1、加斯清加斯清的平安性的平安性消化道促動力劑的開展歷史消化道促動力劑的開展歷史第第 代代第第 代代第第 代代胃復安胃復安 (1965)西沙必利西沙必利 (1986)多巴胺多巴胺D2受體受體阻斷作用阻斷作用錐體外系病癥錐體外系病癥催乳素升高催乳素升高非選擇性的非選擇性的5-HT4受體激動劑受體激動劑心律失常心律失常缺血性心臟病缺血性心臟病停頓銷售停頓銷售無錐體外系病癥無錐體外系病癥對心臟無副作用對心臟無副作用可放心服用可放心服用選擇性選擇性5-HT4受受體激動劑體激動劑嗎丁啉嗎丁啉 (1980) 加斯清加斯清1998替加色羅替加色羅 (2002)加斯清加斯清上市前平安性研討上市前平安性研討主要不良

2、反響主要不良反響 腹瀉、軟便腹瀉、軟便1.8%口干口干0.5%疲倦疲倦0.3%臨床檢查值異常變動臨床檢查值異常變動 3.8%(30/792)嗜酸性細胞增多嗜酸性細胞增多1.1%甘油三酯上升甘油三酯上升0.1%AST(GOT), ALT(GPT), ALP以及以及-GTP上升各上升各0.4%來源：加斯清闡明書 主要為胃腸道不良反響，大多數程度主要為胃腸道不良反響，大多數程度細微，大部分發生在給藥一周內，在細微，大部分發生在給藥一周內，在停藥后根本恢復停藥后根本恢復腹瀉腹瀉(0.56%：17/3,014)腹痛腹痛(0.27%：8/3,014)口干癥口干癥(0.20%：6/3,014)腹脹腹脹(0.

3、10%: 3/3,014) 軟便軟便(0.10%: 3/3,014)沒有嚴重藥物不良反響的報告沒有嚴重藥物不良反響的報告 翼 數富等 臨床醫藥22卷12號12月 2006加斯清加斯清上市后平安性研討上市后平安性研討翼 數富等 臨床醫藥22卷12號12月 2006加斯清加斯清對兒童、老年人及肝腎功能異常患者均平安有效對兒童、老年人及肝腎功能異常患者均平安有效加斯清加斯清上市后平安性及上市后平安性及有效性研討有效性研討未發現不良作用，且均有效未發現不良作用，且均有效未滿未滿15歲兒童歲兒童老年人老年人65歲及以上歲及以上與非老年人與非老年人65歲以下的不良反歲以下的不良反響發生率根本一樣，無顯著性

4、差別響發生率根本一樣，無顯著性差別P=N.S.有肝腎功能異常的患者有肝腎功能異常的患者不良反響發生率及有效率與肝腎功不良反響發生率及有效率與肝腎功能正常患者根本一樣，無顯著性差能正常患者根本一樣，無顯著性差別別P=N.S.有報道西沙必利與大環內酯類抗生素及吡咯類抗真菌藥物有報道西沙必利與大環內酯類抗生素及吡咯類抗真菌藥物合用可引起合用可引起Q-T間期延伸及心率失常等嚴重副作用間期延伸及心率失常等嚴重副作用加藤加藤 貴雄等貴雄等 臨床醫藥臨床醫藥15卷卷5號號5月月 1999加斯清加斯清心臟平安性好心臟平安性好不引起不引起Q-T間期延伸間期延伸這類藥物可妨礙西沙必利的代謝，使其血藥濃度上升。西這

5、類藥物可妨礙西沙必利的代謝，使其血藥濃度上升。西沙必利可阻滯心肌細胞的沙必利可阻滯心肌細胞的K+通道，使通道，使Q-T間期延伸間期延伸緣由緣由這類藥物也可妨礙莫沙必利的代謝，使其血藥濃度上升。但莫這類藥物也可妨礙莫沙必利的代謝，使其血藥濃度上升。但莫沙必利不會阻滯心肌細胞的沙必利不會阻滯心肌細胞的K+通道，因此不會使通道，因此不會使 Q-T間期延伸間期延伸間隔：間隔：0.45Sec以上以上何謂何謂QT間期延伸間期延伸西沙必利的構造中，胺與苯環經過西沙必利的構造中，胺與苯環經過4 4個碳原子相連個碳原子相連莫沙必利構造中，胺與苯環的間隔非常短莫沙必利構造中，胺與苯環的間隔非常短( (只需一個只需

6、一個 碳原子碳原子) )，未發現對心臟的毒副作用。，未發現對心臟的毒副作用。11 23 41加斯清加斯清與西沙必利的與西沙必利的化學構造不同化學構造不同西沙必利的構造中，胺與苯環經過西沙必利的構造中，胺與苯環經過3 3個碳原子和個碳原子和1 1個氧原子相連個氧原子相連莫沙必利構造中，胺與苯環的間隔非常短莫沙必利構造中，胺與苯環的間隔非常短( (只需一個碳原子只需一個碳原子) )西沙必利西沙必利莫沙必利莫沙必利加斯清加斯清與西沙必利的與西沙必利的化學構造不同化學構造不同西沙必利和加斯清西沙必利和加斯清之間的重疊和差之間的重疊和差別別加斯清加斯清不引起不引起QT間期延伸間期延伸的構造根底的構造根底

7、N HClH2NOH+ NOOFCH3OCH3Cisapride引起引起QT間期延伸間期延伸不引起不引起QT間期延伸間期延伸西沙必利西沙必利加斯清加斯清可引起可引起QT間期延伸的藥物至少要有間期延伸的藥物至少要有4個以上特性基團個以上特性基團, 其中其中12個疏水個疏水基團、基團、12個受氫基團和個受氫基團和1個供氫基團個供氫基團在西沙必利的三維構造中在西沙必利的三維構造中, 具有引起具有引起QT間期延伸的五個特性基團間期延伸的五個特性基團, 而加而加斯清斯清只需兩個特性基團只需兩個特性基團, 故不會引起故不會引起QT間期延伸間期延伸加斯清加斯清不引起不引起QT間期延伸的間期延伸的藥理機制藥理

8、機制西沙必利西沙必利加斯清加斯清CYP3A4西沙必利、加斯清西沙必利、加斯清代謝代謝血中濃度血中濃度西沙必利西沙必利加斯清加斯清K+通道阻滯作通道阻滯作用用西沙必利西沙必利加斯清加斯清延伸延伸大環內酯類抗大環內酯類抗生素并用生素并用加斯清加斯清單獨運用及與紅霉素合用時單獨運用及與紅霉素合用時對心電圖、藥代動力學的影響對心電圖、藥代動力學的影響加藤加藤 貴雄等貴雄等 臨床醫藥臨床醫藥15卷卷5號號5月月 1999研討方法：研討方法：口服加斯清口服加斯清 15mg/天天分三次，給藥分三次，給藥14天，天，期間在第期間在第8天開場加用紅霉天開場加用紅霉素素1200mg，分，分4次次研討結果：研討結果

9、：加斯清加斯清合用紅霉素比單用時血藥濃度合用紅霉素比單用時血藥濃度添加，但心電圖的添加，但心電圖的P-R間期及間期及Q-T間期的間期的變化未見差別，且均正常。其變化未見差別，且均正常。其Q-T間期間期的長短與血藥濃度無相關性的長短與血藥濃度無相關性不論是莫沙必利單獨給藥或與紅霉素結不論是莫沙必利單獨給藥或與紅霉素結合給藥，其引發心血管系統副作用的能合給藥，其引發心血管系統副作用的能夠性較低夠性較低 研討對象：研討對象：安康成年男性安康成年男性10人人加斯清加斯清、西沙必利對、西沙必利對QTU間期間期的作用不同的作用不同西沙必利西沙必利0.3 mol /kg/min，n=6 最長輸注最長輸注10

10、分鐘，分鐘，QTU間期顯間期顯著延伸著延伸43 3.8ms，P0.01而莫沙必利而莫沙必利0.3 mol /kg/min對對QTU間期沒有顯著影響間期沒有顯著影響西沙必利西沙必利載體載體莫沙必利莫沙必利Leif Carlsson et al J. pharym. & Exper. Therap. Vol 282 No.1 1997加斯清加斯清和西沙必利和西沙必利對動作電位繼續時間的作用不同對動作電位繼續時間的作用不同莫沙必利對動作電位時莫沙必利對動作電位時程無顯著影響程無顯著影響西沙必利外表灌流動作西沙必利外表灌流動作電位繼續時間顯著延伸電位繼續時間顯著延伸* P值值0.01，與，與1

11、.0mol /L莫沙必利相比莫沙必利相比 絕對值絕對值相對變化量相對變化量Leif Carlsson et al J. pharym. & Exper. Therap. Vol 282 No.1 1997方法：兔浦肯野纖維開場用濃度不斷添加的莫沙必利外表灌流方法：兔浦肯野纖維開場用濃度不斷添加的莫沙必利外表灌流0.01-1.0 mol /L ，洗脫，洗脫30分鐘后，運用西沙必利分鐘后，運用西沙必利0.1mol /L 外表灌流外表灌流加斯清加斯清和西沙必利和西沙必利對動作電位繼續時間的作用不同對動作電位繼續時間的作用不同莫沙必利莫沙必利1.0 mol /L ，西沙必利，西沙必利0.1mo

12、l /L 時和撫慰劑膜電位進展比時和撫慰劑膜電位進展比較，西沙必利明顯延伸了動作電位繼續時間，而莫沙必利與撫慰劑類似較，西沙必利明顯延伸了動作電位繼續時間，而莫沙必利與撫慰劑類似Leif Carlsson et al J. pharym. & Exper. Therap. Vol 282 No.1 1997加斯清加斯清對對I Kr的阻滯作用的阻滯作用比西沙必利小比西沙必利小1000倍倍西沙必利濃度依賴性西沙必利濃度依賴性IC50=8.5nmol/l阻滯快速延遲整流鉀電流阻滯快速延遲整流鉀電流 I Kr，而莫沙必利，而莫沙必利IC50=3.5mol /l對對I Kr的阻滯才干比西沙必利小

13、的阻滯才干比西沙必利小1000倍左右倍左右IC50=半數最大阻斷濃度半數最大阻斷濃度Leif Carlsson et al J. pharym. & Exper. Therap. Vol 282 No.1 1997加斯清加斯清和西沙必利對和西沙必利對HERG鉀通道具有不同親和性鉀通道具有不同親和性 西沙必利對人西沙必利對人Ether go-goHERG鉀通道具有強阻斷作鉀通道具有強阻斷作用，并可以逆向運用用，并可以逆向運用依賴性地延伸心臟動依賴性地延伸心臟動作電位作電位 莫沙必利對莫沙必利對HERG電電流無不良影響流無不良影響Franck Potet er al, J. Pharm & Exper. Therap. Vol 299 NO.3 2001西沙必利西沙必利莫沙必利莫沙必利注：有作用、：無作用注：有作用、：無作用項目項目標本標本 動物動物加斯清加斯清西沙必利西沙必利延遲整流鉀延遲整流鉀電流抑制作用電流抑制作用家兔心室肌家兔心室肌延長動作電位延長動作電位持續時間作用持續時間作用豚鼠乳頭肌豚鼠乳頭肌家兔浦肯野氏纖維家兔浦肯野氏纖維麻醉豚鼠麻醉豚鼠QT間期延長間期延長作用作用麻醉大鼠麻醉大鼠麻醉白兔麻醉白兔清醒貓清醒貓導致室性導致室性心律不齊心律不齊作用作用麻醉家兔麻醉家兔加斯清加斯清和西沙必利和西沙必