1、.1 兒童哮喘的長期管理兒童哮喘的長期管理Jose A. Castro-Rodriguez, MD, PhDEscuela de MedicinaPontificia Universidad Catlica de Chile.2Con 利益沖突利益沖突:在過去3年內(nèi)，我曾接受過作為阿斯利康、葛蘭素史克、 MerckSharpDhone、諾華和賽諾菲的顧問及講者所資助的酬金 .3 第一個第一個 Areteo de Capadocia, 120-200 dC 最后一個最后一個 工作組工作組“. 如果跑步、鍛煉或其他任何形式的運(yùn)動時出現(xiàn)呼吸困難，則稱為哮喘 .工作組工作組 最佳外部證據(jù)個體臨床技能患

2、者評價和期望EBMThe EBM Triad4 證據(jù)等級證據(jù)等級1+ 高質(zhì)量的薈萃分析高質(zhì)量的薈萃分析, 系統(tǒng)綜述或偏倚風(fēng)險極低的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCTs）1+ 開展良好的薈萃分析、系統(tǒng)綜述或偏倚風(fēng)險低的RCTs1 薈萃分析、系統(tǒng)綜述或偏倚風(fēng)險高的RCTsIntroduction. Thorax 2003; 58 (Suppl I): i1-i92 推薦等級推薦等級 與證據(jù)強(qiáng)度而不是臨床意義有關(guān) 重要臨床領(lǐng)域的低等級推薦意見應(yīng)促進(jìn)研究推薦推薦 證據(jù)證據(jù)A至少至少1個可直接用于目標(biāo)人群的個可直接用于目標(biāo)人群的1+研究研究 或或很多可直接用于目標(biāo)人群且結(jié)果顯示一致性的很多可直接用于目標(biāo)人群且結(jié)果顯示

3、一致性的1+研究研究.5 哮喘的年發(fā)病率哮喘的年發(fā)病率:0500100015002000250030003500400011-45-910-1415-2930-4950女性女性Yunginger,et al. Am Rev Resp Dis 1992歲歲(發(fā)病率 x 100,00 人/年)050010001500200025003000350040004%Castro-Rodrguez JA, et al AJRCCM 2000*Worldwide PrizeMontreal, Canada 2002 20072014.11 預(yù)測年幼兒哮喘的預(yù)測年幼兒哮喘的API及其他指數(shù)及其他指數(shù)表I.AP

4、I和Isle of Wight（懷特島）及PIAMA指數(shù)的特征表II.API和Isle of Wight（懷特島）及PIAMA指數(shù)的價值哮喘的風(fēng)險 靈敏度 特異度 陽性預(yù)測值 陰性預(yù)測值 APIIsle of Wight PLAMA發(fā)表年份200020032009國家美國英國荷蘭出生隊(duì)列中的兒童人數(shù)124614563969預(yù)測哮喘的年齡（歲）6-13107-8使用的參數(shù)數(shù)量548參數(shù) 哮喘家族史 濕疹 鼻部癥狀 無感冒時的喘息 外周性嗜酸性粒細(xì)胞增多癥 過敏（皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)) 呼吸道/胸腔感染 性別 吸入藥物的使用 父母的教育 過期產(chǎn)+LR：陽性似然比（靈敏度/1-特異度）；-LR：陰性似然比（

5、1-靈敏度/特異度）Castro-Rodriguez JA. JACI, August 2010.12 應(yīng)采用哪種參數(shù)進(jìn)行診斷工具的評估應(yīng)采用哪種參數(shù)進(jìn)行診斷工具的評估? 似然比似然比Castro-Rodriguez JA , et al. Eur Respir Monogr 2012API 用于預(yù)測年幼兒哮喘仍是非常有用的工具用于預(yù)測年幼兒哮喘仍是非常有用的工具: 可使正確診斷哮喘的概率提高可使正確診斷哮喘的概率提高2到到4倍倍 !圖1. 哮喘預(yù)測指數(shù)（API）在發(fā)生哮喘的學(xué)齡期低、中、高危人群的各種假設(shè)情境中的應(yīng)用API（似然比：7.3）.13Keklikian E, et al. Ped

6、 Pulmonol 2010 采用哮喘預(yù)測指數(shù)預(yù)測嬰兒的肺功能下降采用哮喘預(yù)測指數(shù)預(yù)測嬰兒的肺功能下降n=50 (11.9 m) API+n=41 (12.3 m) API-.14在未使用控制藥物的嬰幼兒中，哮喘預(yù)測指數(shù)與在未使用控制藥物的嬰幼兒中，哮喘預(yù)測指數(shù)與FeNO的相關(guān)性的相關(guān)性 n=52 (5-36 m)31 API+, 21 API-Balinotti JE, et al. Arch Argent Pediatr 2013正常水平.15Asthma Predictive IndexPositiveNegativeFeNO (ppb)403020100在嬰兒中哮喘預(yù)測指數(shù)與呼出氣一氧

7、化氮在嬰兒中哮喘預(yù)測指數(shù)與呼出氣一氧化氮（FeNO）的關(guān)系）的關(guān)系n=27 (11.4 5 m)18 API+, 9 API-Castro-Rodriguez JA, et al. J of Asthma 2013哮喘預(yù)測指數(shù)陰性陽性.16GINA 2014: 哮喘治療步驟哮喘治療步驟*4歲的兒童歲的兒童:中劑量中劑量 ICS口服糖皮質(zhì)激素口服糖皮質(zhì)激素(最低劑量最低劑量)抗抗IgE抗體抗體as needed rapid-acting 2-agonist治療步驟按需使用速效 2-激動劑選擇一種選擇一種增加一種或一種以上增加一種或兩種低劑量吸入 糖皮質(zhì)激素低劑量ICS加長效 2-激動劑中或高劑量

8、ICS白三烯調(diào)節(jié)劑 加長效2-激動劑中劑量ICS 白三烯調(diào)節(jié)劑緩釋型茶堿低劑量ICS 加白三烯調(diào)節(jié)劑低劑量ICS加緩釋型茶堿低劑量ICS加cromones按需使用速效按需使用速效2-激動劑激動劑首選控制藥物選擇其他選擇.17 兒童哮喘的長期管理兒童哮喘的長期管理第2步: ICS與安慰劑比較.18Study or SubgroupBaker 1999Bisgaard 1999Connett 1993de Blic 1996Gleeson 1988Guilbert 2006Kraemer 1997Lodrup Carlsen 2005Murray 2006Nielsen 2000Noble 199

9、2Qaqundah 2006Roorda 2001Shapiro 1998Teper 2005Wasserman 2006Total (95% CI)Total eventsHeterogeneity: Chi = 16.63, df = 15 (P = 0.34); I = 10%Test for overall effect: Z = 8.15 (P 200-400 400二丙酸倍氯米松(HFA)50-100 100-200 200布地奈德 (DPI)100-200 200-400400布地奈德 (霧化)250-500 500-1000 1000環(huán)索奈德80 80-160 160 丙酸氟替

10、卡松(DPI)100-200 200-400 400丙酸氟替卡松(HFA)100-200 200-500 500糠酸莫米松110 220-800-1200 1200*GINA, 2014% Bender, B. Ann Allergy Asthma Immunol, 2000n: 27例輕/中度哮喘患者 ，前瞻性隨訪6個月National Jewish, Denver,CO依從性最差: 較年長兒童、青少年、非白人、狀況較差的家庭 治療依從性評估治療依從性評估: 報告報告 vs. 藥罐重量藥罐重量 vs. 電子定量給藥器電子定量給藥器兒童報告母親報告藥罐重量電子定量給藥器Krishnan et

11、al. JACI 2011ICS的治療依從性：的治療依從性：兒童哮喘管理項(xiàng)目臨床試驗(yàn)的輔助研究兒童哮喘管理項(xiàng)目臨床試驗(yàn)的輔助研究年自我報告變化值p0.001客觀檢測變化值p0.001處方的%，均值（SE）.23 每日一次的布地奈德吸入混懸液用于每日一次的布地奈德吸入混懸液用于嬰幼兒持續(xù)性哮喘的治療嬰幼兒持續(xù)性哮喘的治療Kemp JP et al. Ann Allergy Asthma Immunol 1999n=359 (6月齡到8歲)普米克令舒 vs. 安慰劑 via Pari LC-Jet Plus x 12 周布地奈德吸入混懸液治療組夜間哮喘癥狀評分與基線相比的改變?nèi)臻g哮喘癥狀評分與基線

12、相比的改變FEV1相比基線的平均變化（L）.24 布地奈德吸入混懸液用于吸入激素依賴型持續(xù)性布地奈德吸入混懸液用于吸入激素依賴型持續(xù)性哮喘幼兒的有效性和安全性哮喘幼兒的有效性和安全性Shapiro G et al. J Allergy Clin Immunol 1998n=178 (4 到8歲)普米克令舒 vs. 安慰劑 via Pari LC-Jet Plus x 12 周夜間哮喘癥狀與基線的平均差異（每2周）日間哮喘癥狀與基線的平均差異（每2周）.25 用于用于11 歲以下兒童近期發(fā)作的輕度持續(xù)性哮喘的歲以下兒童近期發(fā)作的輕度持續(xù)性哮喘的早期干預(yù)早期干預(yù): START 試驗(yàn)試驗(yàn)n=1974

13、 (5 到 10 歲)在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上布地奈德200ug OD vs. 安慰劑 x 3 年 通過都保給藥 Chen Y-Z, et al. Pediatr Allergy Immunol 2006主要終點(diǎn)主要終點(diǎn): 首次發(fā)生重度哮喘相關(guān)事件 (SARE)的時間首次SARE的風(fēng)險 風(fēng)險比0.60 (0.40-0.90), p=0.012圖1.3年的START試驗(yàn)中，11歲以下兒童使用支氣管擴(kuò)張劑后的1秒鐘用力呼氣容積（FEV1）FEV1（%預(yù)計(jì)值）布地奈德常規(guī)治療.26第2步: ICS與安慰劑比較 孟魯斯特與安慰劑比較 兒童哮喘的長期管理兒童哮喘的長期管理.27 LTRA維持治療 vs. 安慰

14、劑 白三烯受體拮抗劑用于兒童（白三烯受體拮抗劑用于兒童（1-6歲）病毒性喘息發(fā)作的歲）病毒性喘息發(fā)作的維持治療和間歇性治療維持治療和間歇性治療Brodlie MCastro-Rodriguez JA, Cochrane Collaboration 2014, unpublished第2步有一次或一次以上需要住院的發(fā)作的受試者人數(shù)發(fā)生一次或一次以上HRU的受試者人數(shù).28間歇性間歇性 LTRA vs. 安慰劑安慰劑Brodlie MCastro-Rodriguez JA, Cochrane Collaboration 2014, unpublished第2步白三烯受體拮抗劑用于兒童（白三烯受體拮

15、抗劑用于兒童（1-6歲）病毒性喘息發(fā)作的歲）病毒性喘息發(fā)作的維持治療和間歇性治療維持治療和間歇性治療發(fā)生一次或一次以上需口服激素的發(fā)作的受試者人數(shù)有一次或一次以上需要住院的發(fā)作的受試者人數(shù)有一次或一次以上ED就診的患者人數(shù).29第2步: ICS與安慰劑比較 孟魯斯特與安慰劑比較 ICS與孟魯斯特比較 兒童哮喘的長期管理兒童哮喘的長期管理.30ICS和孟魯斯特用于學(xué)齡兒童和青少年的療效比較和孟魯斯特用于學(xué)齡兒童和青少年的療效比較N=18項(xiàng) RCT 研究 (n=3757 例患者)NNT: 24Castro-Rodriguez JA & Rodrigo G. 2010 Arch Dis Ch

16、ilhood 需用全身激素的哮喘急性發(fā)作 第2步.31N=18項(xiàng) RCT 研究 (n=3757 例患者)Castro-Rodriguez JA & Rodrigo G. 2010 Arch Dis Chilhood安全保障數(shù)量: 133 （逆轉(zhuǎn)使用ICS時所見的哮喘急性發(fā)作風(fēng)險顯著下降所需的研究數(shù)量) 第2步ICS和孟魯斯特用于學(xué)齡兒童和青少年的療效比較和孟魯斯特用于學(xué)齡兒童和青少年的療效比較表2.哮喘急性發(fā)作的敏感性分析（ICS與孟魯斯特比較）交互作用檢驗(yàn)RR（95%CI）亞組比較研究持續(xù)時間（ 24周18,22,25-26vs. 24周14,19,21）研究質(zhì)量（418-19,22

17、,25vs. 414,21,26）資助者（制藥公司14,18-19,22 vs. 獨(dú)立完成21,25）.32Szefler S et al. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice 2013 N=202 (2 到 8歲)BIS 0.5 mg 或 孟魯斯特 4 to 5 mg OD無需其他藥物的估測概率無需口服激素治療的估測概率隨機(jī)分組后時間（月）.33第2步: ICS與安慰劑比較 孟魯斯特與安慰劑比較 ICS與孟魯斯特比較 ICS每日用藥與間歇用藥的比較 兒童哮喘的長期管理兒童哮喘的長期管理.34N= 7 項(xiàng)RCT

18、 研究 (n=1367 例患者)Rodrigo GJ & Castro-Rodriguez JA . Respiratory Med 2013 第2步 ICS每日用藥和間歇用藥用于復(fù)發(fā)性喘息和輕度持續(xù)性哮喘的比較每日用藥和間歇用藥用于復(fù)發(fā)性喘息和輕度持續(xù)性哮喘的比較 哮喘急性發(fā)作.35Castro-Rodriguez JA & Rodrigo G. 2010 Arch Dis Chilhood 次要終點(diǎn)次要終點(diǎn)n估算值 效應(yīng)效應(yīng) (95%CI)I2 % p 使用支氣管擴(kuò)張劑前 FEV1 相比基線的平均變化 (%)857MD0.77 (-1.61, 3.16)90 0.53 最終

19、的使用支氣管擴(kuò)張劑前FEV1 (L)714MD0.06 (-0.06, 018)00.31晨間 PEF相比基線的平均變化 (%) 856MD0.52 (-1.19, 2.22)710.55 最終晨間 PEF (L/min)856MD 9.11 (-8.93, 27.14)210.32 無哮喘天數(shù)無哮喘天數(shù) (%)881MD1.16 (1.05, 1.28)00.004 急救藥物急救藥物 相比基線的平均變化相比基線的平均變化(puffs/天天)940MD-0.07 (-0.00, -0.14)00.04 倍氯米松或等效藥物的倍氯米松或等效藥物的累積劑量累積劑量(mg/每月每月)959MD8.67 (1.98, 15.35)96 0.01 呼出氣一氧化氮濃度的平均變化呼出氣一氧化氮濃度的平均變化(%)499MD-20.53 (-40.67, -0.39)00.04 線性生長速度 (cm/年)537MD0.35 (-0.08, 0.78)00.11 退出人數(shù)總計(jì)1367RR0.93 (0.68, 1.27)200.65 治療失敗導(dǎo)致的退出920RR0.72 (0.40, 1.32)260.07 嚴(yán)重不良反應(yīng)1248RR0.90 (0.60, 1.35)70.60Rodrigo GJ