1、除菌過濾系統驗證方案1. 概述xxx劑是我公司獲得“國家中藥保護品種”稱號的一種液體制劑。該產品的特點是藥效明確， 藥性穩定、安全、衛牛、外觀澄清。因此在該產品的整體工藝設計上采川了非最終滅菌方式，并用 棕色半透明塑料容器盛裝。我們擬采用的工藝方案如下：原藥液f 粗配液一精配液f 除菌過濾f 無菌灌裝f 成品。為此，我們驗證小組對所用的除菌過濾系統進行了驗證，以確保按木工藝流程生產出來的產品 品質穩定、安全衛生，且外觀澄清度也符合規定。1.1驗證對象液體制劑車間配制崗位所川的除菌過濾系統，1.2驗證方法我們采取前驗證方法進行驗證。1.3驗證目的除菌過濾系統在我們整個工藝流程中的地位是極英重要的

2、，我們通過它來達到藥液中除菌的目 的。這套系統本身的合理性對產品質量保證也有重要影響。因此，我們通過對該系統作前驗證，來 建立有科學依據,且有可靠質量保證的過濾除菌系統,以維持全套工藝流程的穩定性。2. 驗證小組結構2.1參與部門生產部、質量保證部2.2參與人員職責人員職務負責過濾系統的操作生產部、工人負責對過濾系統微生物采樣及培養質量保證部、質檢工程師負責對過濾系統濾出溶液的成份分析質量保證部、質檢工程師負責整個驗證方案實施、協調主產部、工藝工程師負責檢查、確認驗證結果質量保證部、主管工程師3. 驗證需用的硬件、軟件3.1硬件3.1.1過濾系統組件及設備過濾系統組件及設備的構成如下:序號名稱

3、功用數量10.45 u聚丙烯筒式濾芯作為預過濾，截留大的沉淀1支20.22 p聚讎磯筒式濾芯除菌過濾1支3圓筒式濾筒+底朋（帶壓力表）濾芯支持物2支4不銹鋼自吸泵輸送藥液1臺5不銹鋼連接管路、輔助零件輸送藥液若干3.1.2計量儀器一覽表計量儀器型號數量上次校正時間轉子流量表2個秒表2個電子天平fa11041臺比重計3支壓力表p0.64只溫度計d1002支液相色譜儀lc-10at1臺分光光度計751gw1臺3.2工藝驗證內容及可接受標準驗證內容可接受標準1.微生物挑戰性實驗菌量107個/cm 2過濾而積2.無菌過濾后液體帶菌量w10 個/ml3.活性成份含量變化情況過濾后有效成份$97%過濾前有

4、效成份4.澄明度無異物5.衛生安全性指標見過濾器廠方所附資料6.濾芯起泡點壓力（臨界壓力）>0.31mpa4. 驗證過程対本過濾系統工作的驗證，在內容上，主要包括以下四部分內容：a. 對微牛物的截留驗證。b. 對有效成分的截留驗證。c. 濾膜完整性驗證起泡點試驗。d. 可溶岀成分的衛牛安全性驗證。4.1對微生物的截留驗證4.1.1驗證冃的用過濾含有定量指示細菌的培養基，模擬實際過濾工藝的方法來確認除菌過濾器的過濾能力。 4.1.2指示菌a. 缺陷假單抱菌atcc19146c由上海第二醫科人學科技發展有限公司提供），該菌平均直徑（）.3 umo它不能穿透孔徑為0.22pm的濾膜。指示菌最二

5、過濾器膜面積（cm?） % io?個/cm彳我們所用0.22 u聚瞇硯濾芯的有效過濾而積為0. 7 m2故所需指示菌量為：7000 （cm j x1o7=7x1o10個b. |1|±海第二醫科大學科技發展有限公司提供的缺陷假單孑包菌規格為10'°個/菌片，所以我們 投入的指示菌量為七片菌片。4.1.3試驗壓力及流量a. 0.2mpab. 2l/min4.1.4試驗裝置示意圖4.1.5試驗川培養基胰蛋白大豆肉湯培養基一一山上海第二醫科大學科技發展有限公司提供4.1.6試驗環境：10000級havc系統環境4.1.7試驗步驟a. 將過濾系統滅菌；b. 用空口培養基浸潤過

6、濾器，z后進行過濾器的完好性試驗；c. 將此溶液用一陰性對照用無菌過濾器過濾，培養并檢查無菌；d. 將事先標定濃度的微生物懸浮液裝入適當容器，并対待試驗的過濾器。進行挑戰試驗，操作 同上；e .進行過濾器完好性檢查，確認試驗過程中濾膜沒有損壞；f. 培養觀察結果；g. 結果評價。如陰性對照過濾器獲得陽性結果，則試驗無效；如挑戰試驗的濾液屮長菌，則過濾系統不合格。4.1.8試驗記錄及表格實驗次數1期所用微 牛物菌種微生物挑 戰性菌量所用濾芯過濾后液體 帶菌量（個/ml）陽性對照 生長情況規格類型123454.2濾膜完整性驗證421驗證冃的用于確定使用的過濾系統濾膜孔徑與驗證規定使用的孔徑相符，完

7、整性達到要求。4.2.2試驗方法4.2.1.1濾芯的“預濕潤”為增加流通屋，過濾芯子要用表成張力較低的液體“預濕潤”。盡管濕潤可能過增大壓力強制 進行，但為了安全，不使濾膜破損及保證充分濕潤，濾芯還是應該預先浸濕。4.2.2.2試驗裝宜示意圖4.2.2.3起泡點試驗步驟a. 裝上濾筒后關閉閥i;b. 旋轉取下壓力表，將純水慢慢倒入過濾器；c. 當液體溢岀時，將壓力表裝好，保證密封；d. 開啟壓縮空氣或氮氣，開啟閥1,閥2；e. 緩慢加壓到0.31kg/cm 2,控制30s,觀察濾器的氣泡處。例如，筒體連結處及o型密封圈安裝 不嚴密或者濾膜沒有被完全弄濕，則將有連續氣泡出現，這時應檢查所有所有連

8、接處或調換o型圈 或重新弄濕濾芯；f. 若無氣泡產牛，則連續加壓，直到在燒杯屮觀察有連續或穩定氣泡來出現，此時所顯示的壓 力即為最小起泡點壓力。422.4壓力保持實驗將微孔濾膜過濾器用純水充分浸濕后，逐步加大氣體的壓力至發泡點臨界壓力的80%,將系 統密閉，在10分鐘內觀察并記錄壓力的f降情況/。繼續升壓，直至在過濾器下側浸入水中的管中 有穩定的氣流發生。記錄氣泡第一次出現時壓力的讀數。423壓力保持試驗及起泡點試驗均以溶液表面的毛細管現彖為基礎。在壓力保持試驗中，一旦過濾 系統進入正常測試狀態，過濾膜充分濕潤，加壓并將系統封閉后，當系統施加一定的壓力時，氣體 會從高壓一側缶低壓一側擴散，造成

9、高壓力的下降，這一現象與不同壓力下氣體在液體的溶解度不 同有關。因此在壓力保持試驗中，規定了壓力下降的范圍，氣體擴散問題將在下節作進一步的討論。 如在規定時間內壓力下降值超過標準，則說明濾膜孔徑超標或在使用過程中損壞，或系統出現其它 漏點需耍采取適當措施。在壓力保持試驗結束后，繼續升直至在過濾器卜側浸入水中的管道中有穩 定的氣流發主，以確認臨界壓力值。此外，還應用產品進行試驗以確定待過濾產品的起泡點，不應 把廠方的參考數據作為唯一的判別標準。424試驗記錄及表格實驗次數所用濾芯起泡點壓力值（mpa）壓力保持時間壓力下降值規格類型123456789104.3對有效成份的截留驗證4.3.1實驗対象

10、以藥物中的xx威為驗證對象，考察其在過濾前后成份含量的變化。4.3.2可接受標準見上面“工藝驗證內容及可接受標準表”4.3.3實驗方法見質量部xx成站檢驗方法。4.3.4實驗表格及記錄實驗次數實驗日期實驗批量過濾前有效成份含量過濾后有效成份含量123454.4可溶出成分的衛牛安全性驗證4.4.1實驗目的驗證藥液經過濾系統后，過濾系統是否會対藥液的衛生安全性產生影響。用該驗證來保證經該 過濾系統過濾藥液，是安全可靠的。4.4.2實驗方法及結果見過濾系統廠家所提供的，符合gmp規范要求的驗證文件。4.5對過濾液體澄明度的影響451過濾系統雖然對藥液有效成份及微生物的影響各不相同，但過濾系統對液體澄明度的影響不可 忽略，故本驗證還包括了對過