1、已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則第二稿（討論稿）已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則目錄一、概述%1. 已上市中藥變更研究的基本原則及要求4%1. 變更藥品規(guī)格和/或包裝規(guī)格四.變更藥品處方中已有藥用要求的輔料五、改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝11六、變更藥品有效期和/或貯藏條件14%1. 變更藥品的包裝材料和容器15%1. 變更藥品生產(chǎn)場地19參考文獻著者已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則一、概述本指導(dǎo)原則主要用于指導(dǎo)申請人對已上市中藥（指中成藥，下同）有關(guān)變更的研究。已上市中藥變更是指對已獲準(zhǔn)上市中藥提出的涉及 原輔料.工藝.規(guī)格、包裝.生產(chǎn)場地、有效期等的變化。這些變化 是否影響藥品的安全性、有效性及其

2、質(zhì)量可控性，需要針對擬發(fā)生的 變化開展相應(yīng)的研究驗證工作。申請人應(yīng)當(dāng)評估其變更對藥品安全 性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，進行相應(yīng)的技術(shù)研究工作，在完成 相關(guān)工作后，向藥品監(jiān)管部門提出補充申請。由于申請變更的情況非常復(fù)雜，本指導(dǎo)原則目前主要涉及以下變更研究：變更藥品規(guī)格.變更藥品處方中已有藥用要求的輔料、改變 影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝.變更藥品有效期和/或貯藏條件.變更藥 品的包裝材料和容器、變更藥品生產(chǎn)場地等。對于其他情況，宜根據(jù) 變更的具體情況，按照本指導(dǎo)原則的基本原則進行相應(yīng)工作。由于中藥注射劑的特殊性，中藥注射劑的變更研究指導(dǎo)原則另行制定。本指導(dǎo)原則對所述及的變更劃分為三類：i類變更屬于微

3、小變更,其變更不會引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，對藥物的吸收.利用不會產(chǎn)生 明顯影響，不會引起安全性、有效性的明顯改變；ii類變更屬于中度 變更，其變更對藥用物質(zhì)基礎(chǔ)有影響但變化不大，對藥物的吸收、利 用不會產(chǎn)生明顯影響；iii類變更屬于重大變更，其變更會引起藥用 物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變，或?qū)λ幬锏奈铡⒗每赡墚a(chǎn)生明顯影響，需 要進行全面的研究工作證明其變更對藥品的質(zhì)量沒有產(chǎn)生負(fù)面影響。 類別劃分的目的是為了幫助申請人理清研究思路和技術(shù)要求,有效地 開展變更研究，進行評估和申報。但在具體研究中，類別界限可能不 是很明顯，則需根據(jù)具體情況及其研究結(jié)果，必要時應(yīng)該按照較高的 要求確定類別。對于處方中含有毒

4、性藥材藥品的變更，應(yīng)考慮變更對藥品安全性 的影響，并按照相關(guān)規(guī)定進行研究。本指導(dǎo)原則僅從技術(shù)評價角度闡述申請人應(yīng)考慮組織的相關(guān)研 究驗證工作或提供的資料。必要時，申請人尚應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特性開展 進一步研究驗證工作。本指導(dǎo)原則中提及的各項研究工作的具體要求 可參見相應(yīng)的技術(shù)指導(dǎo)原則。二、已上市中藥變更研究的基本原則及要求(-)“必要、科學(xué)、合理”原則已上市中藥變更應(yīng)體現(xiàn)其變更的必要性、科學(xué)性、合理性。變更 的提出與研究是基于對擬變更產(chǎn)品的了解，是以既往藥品注冊階段以 及實際生產(chǎn)過程中的研究和數(shù)據(jù)積累為基礎(chǔ)的。注冊階段及其前期的 研究工作越系統(tǒng)、深入，生產(chǎn)過程中積累的數(shù)據(jù)越充分，對上市后的 變更研究

5、越有幫助。因此，變更申請的研究結(jié)果應(yīng)是基于對擬變更產(chǎn) 品的了解，并與變更內(nèi)容相比較而作出的科學(xué)合理判斷。由于變更研究工作的主體是申請人，申請人對其產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)、產(chǎn)品的性質(zhì)等有著全面和準(zhǔn)確的了解，對變更的原因.變更的程 度、變更的必要性應(yīng)當(dāng)清楚，并對變更前后產(chǎn)品質(zhì)量、穩(wěn)定性、生物 學(xué)性質(zhì)等方面進行全面的研究，對研究結(jié)果進行全面的分析，對變更 對藥品質(zhì)量的影響進行全面評估。申請人應(yīng)當(dāng)充分說明變更的理由，對變更前后藥品的質(zhì)量.有效性.安全性進行充分評估，通過提供的研究資料說明變更的必要性、 科學(xué)性和合理性。(-)“安全、有效及質(zhì)量可控”原則已上市中藥變更應(yīng)保證其安全、有效及質(zhì)量可控。申請人需要通

6、 過一定的研究工作考察和評估變更對藥品安全性、有效性及質(zhì)量可控 性的影響，包括對藥品化學(xué)、物理學(xué)、微生物學(xué)、生物學(xué)、生物等效 性及穩(wěn)定性等方面的評估。研究工作宜根據(jù)變更的具體情況和變更的 類別、藥物的性質(zhì)，及變更對藥品影響程度等綜合考慮確定。對已上市中藥的變更要充分考慮可能帶來的風(fēng)險，加強研究、評 估和系統(tǒng)管理。某個環(huán)節(jié)的管理疏漏或缺失，可能對藥品的安全、有 效及質(zhì)量控制產(chǎn)生負(fù)面影響。如果變更對藥品的影響僅通過體外研究 尚無法準(zhǔn)確判定，需要進行生物學(xué)方面研究，以保證藥品的安全、有 效及質(zhì)量可控。(三)研究用樣品已上市中藥變更發(fā)生在藥品獲準(zhǔn)上市后，其研究驗證應(yīng)采用中試以上規(guī)模樣品。變更前后藥品質(zhì)

7、量比較研究一般采用變更前3批生產(chǎn) 規(guī)模樣品和變更后3批樣品進行。變更后樣品穩(wěn)定性試驗一般采用3 批樣品進行6個月加速實驗和長期留樣考察，并與變更前3批生產(chǎn)規(guī) 模樣品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進行比較。（四）關(guān)聯(lián)變更變更申請可能只涉及某一種情況的變更，也可能涉及多種情況的 變更。如，藥品規(guī)格的變更可能伴隨輔料的變更，或同時伴隨藥品包 裝材料的變更等。為了敘述的方便，本指導(dǎo)原則將一項變更伴隨或引 發(fā)的其他變更稱之為關(guān)聯(lián)變更。對于關(guān)聯(lián)變更，研究工作應(yīng)按照本指導(dǎo)原則中各項變更研究工作的基本思路分別進行。由于這些變更對藥品質(zhì)量.安全性.有效性影 響程度可能不同，故總體上需按照技術(shù)要求較高的變更類別進行。三、變更藥品規(guī)格

8、和/或包裝規(guī)格規(guī)格是指單位制劑中或單一包裝容器中藥物的重量、體積或濃度 等。一般地，對片劑、膠囊劑、栓劑、丸劑等的規(guī)格以每片、每粒、 每丸的重量表示；而對顆粒劑、軟膏劑、糖漿劑等的規(guī)格以單一包裝 容器中藥物重量或體積表示。糖衣片與薄膜衣片之間、顆粒與泡騰顆 粒之間的改變等均屬于變更藥品規(guī)格范疇。除上述情況外，還可能涉 及藥品包裝中多劑量包裝.單劑量包裝等包裝規(guī)格的變更。變更規(guī)格應(yīng)有科學(xué).合理.必要的依據(jù)，應(yīng)遵循方便臨床用藥的原則，其規(guī)格需根據(jù)藥品用法用量合理確定，一般應(yīng)在其臨床使用的 用法用量范圍內(nèi)，不得小于單次最小用量，或大于單次最大用量。研 究工作需關(guān)注變更藥品規(guī)格與原規(guī)格藥品處方、制備工

9、藝.日服/用 藥量等方面的一致性。(-)i類變更此類變更不會引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，對藥物的吸收、利用不 會產(chǎn)生明顯影響，主要包括以下兩種情形：第一種情形是指藥品包裝 規(guī)格的變更，即只涉及藥品包裝中最小包裝藥品裝量的改變，如顆粒 劑.煎膏劑、糖漿劑、丸劑等包裝規(guī)格的變更；第二種情形一般包括 片劑的片重大小，膠囊劑的裝量規(guī)格等。研究工作主要依據(jù)變更后規(guī)格與原規(guī)格藥品處方.工藝.日服/ 用藥量等的一致性情況進行。宜重點根據(jù)劑型特性和藥物性質(zhì)，選擇 適當(dāng)?shù)捻椖繉ψ兏?guī)格后藥品與原規(guī)格藥品進行比較性研究。第一種情形一般需要提供以下資料:1變更的原因、變更前后的比較研究資料，說明變更的必要性、合理性。2

10、、如有必要，提供變更前后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其研究資料。3、變更后連續(xù)3個批號樣品的檢驗報告書。4、如涉及包裝容器空間大小等影響藥品穩(wěn)定性的因素，應(yīng)提供穩(wěn)定 性研究資料。第二種情形一般還需進行以下研究驗證工作或提供相關(guān)資料：1、處方篩選研究工作，說明新規(guī)格制劑處方的合理性。2、穩(wěn)定性研究資料，包括與原規(guī)格藥品穩(wěn)定性情況的比較。(-)ii類變更此類藥品規(guī)格變更對藥用物質(zhì)基礎(chǔ)有影響但變化不大，對藥物 的吸收、利用不會產(chǎn)生明顯影響。如口服溶液制劑濃度的改變等。此類藥品規(guī)格變更需要進行以下工作或提供相關(guān)資料：1、變更的原因.變更前后的比較研究資料，說明變更的必要性、合理性。2、必要時，提供處方篩選研究工作，說明

11、新規(guī)格制劑處方的合理性。3、變更前后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其相關(guān)研究資料。4、變更后連續(xù)3個批號樣品的檢驗報告書。5、穩(wěn)定性研究資料，包括與原規(guī)格藥品穩(wěn)定性情況的比較。6、必要時，需提供制劑臨床前安全性研究資料。7、臨床試驗比較研究資料。（三）iii類變更此類藥品規(guī)格變更會引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變，或?qū)λ幬锏?吸收、利用可能產(chǎn)生明顯影響，包括緩釋、控釋制劑的規(guī)格變更，脂 質(zhì)體、氣霧劑.透皮貼劑等特殊制劑的規(guī)格變更，也包括普通制劑規(guī)格中處方的輔料用量或輔料種類的變化可能引起藥物溶出或釋放行 為，或藥物在體內(nèi)的吸收發(fā)生顯著變化的情形。此類藥品規(guī)格變更需 要進行全面的研究工作，除上述ii類變更相關(guān)工作外，尚需

12、進行相關(guān) 的藥理毒理試驗研究。四、變更藥品處方中已有藥用要求的輔料變更藥品處方中已有藥用要求的輔料一般包括變更輔料種類.用量.來源、型號或級別等。此類變更應(yīng)結(jié)合變更的具體情況，變更對藥品的影響程度，制劑 的特性等進行相應(yīng)的研究工作，重點考察以下方面：第一，輔料的性 質(zhì)。變更涉及的輔料是否會影響制劑藥物溶出行為、釋放行為，或影 響制劑體內(nèi)藥物吸收速度和程度的關(guān)鍵性輔料。如果變更涉及“關(guān)鍵 性，輔料，需考慮進行全面的研究工作，全面考察變更前后藥品質(zhì)量、 安全性及有效性方面的一致性。第二，制劑的特性。對于不同特性制 劑，輔料變更可能對藥品質(zhì)量、療效和安全性造成的影響是不同的。對于使用新輔料的，應(yīng)按新

13、輔料相關(guān)要求進行申報批準(zhǔn)后方可使 用。（一）i類變更如變更輔料來源.型號或級別；普通口服制劑增加或減少輔料的 用量；固體制劑增加水溶性薄膜包衣材料或增加制劑外觀拋光材料或 糖衣改為薄膜衣；增加或變更著色劑.芳香劑.矯味劑的種類；或使 用同樣功能特性的輔料替代另一種輔料，包括植物源性.合成輔料.動物源性輔料等的相互替代，如用玉米淀粉替代小麥淀粉，也包括用 一種型號輔料替代另一種型號的相同輔料，如用微晶纖維素ph200替 代微晶纖維素ph10l但對于特性及功能顯著不同的輔料替代，不屬 于此類范疇。如果輔料變更涉及防腐劑改變，研究工作需注意防腐作用的考 察，穩(wěn)定性試驗一般需對有效期內(nèi)藥品進行微生物檢

14、查，對防腐劑用 量的合理性進行考察。此類變更一般應(yīng)符合以下要求：不屬于緩控釋等特殊制劑。變更的輔料為常用輔料，具有法定標(biāo)準(zhǔn)，符合輔料管理要求，且輔料變更 幅度應(yīng)符合各輔料允許使用范圍，應(yīng)盡量減少輔料用量，篩選最佳輔 料用量。如變更輔料來源.型號或級別，其質(zhì)量控制要求不應(yīng)低于原 質(zhì)量控制要求。此類變更應(yīng)對變更前后藥品進行比較研究。輔料變更可能引起流 動性、含量均勻度或重量差異、藥物溶出等方面發(fā)生變化，需進行相 應(yīng)的研究驗證工作。不論何種變更，如果對藥物的吸收.利用可能產(chǎn) 生明顯影響，應(yīng)按照iii類變更進行。一般應(yīng)進行以下研究驗證工作或提供相關(guān)資料：1、變更的原因、變更前后的比較研究資料，說明變更

15、的必要性、合 理性。2變更前后輔料相關(guān)情況及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。3、變更所涉及的生產(chǎn)工藝的研究資料.工藝驗證資料。4. 變更前后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其相關(guān)研究資料，包括質(zhì)量比較研究、驗證 研究及相關(guān)圖譜等。5. 變更后連續(xù)3個批號樣品的檢驗報告書。6、穩(wěn)定性研究資料，包括與原規(guī)格藥品穩(wěn)定性情況的比較。(-)iii類變更此類變更對藥物的吸收.利用可能產(chǎn)生明顯影響，如特性及功能 顯著不同的輔料替代；緩釋/控釋制劑中緩釋材料種類或用量變更； 經(jīng)皮給藥制劑中滲透促進劑種類或用量改變；使用新輔料，等。這些 變更需要進行全面的研究和驗證工作，包括通過藥學(xué).生物學(xué)等系列 研究工作證明變更對藥品質(zhì)量不會產(chǎn)生負(fù)面影響。除上述i類

16、變更相 關(guān)工作外，一般還應(yīng)進行以下研究驗證工作或提供相關(guān)資料：1、相關(guān)的藥理毒理試驗研究資料。2. 生物等效性研究或臨床試驗比較研究資料。%1. 改變生產(chǎn)工藝改變生產(chǎn)工藝包括生產(chǎn)設(shè)備的變更和工藝路線、方法或參數(shù)等的變更。生產(chǎn)工藝的變更可能涉及中藥生產(chǎn)中前處理.提取、分離純化.濃縮.干燥或制劑工藝的變更。其變更可能只涉及上述某一環(huán)節(jié)，也 可能涉及上述多個環(huán)節(jié)。涉及多個環(huán)節(jié)的變更，應(yīng)分別進行相應(yīng)的研 究，并按較高的變更類別要求。總體上，變更生產(chǎn)工藝不應(yīng)對藥品的 安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生負(fù)面影響。在生產(chǎn)工藝中增加或刪除工序或環(huán)節(jié)的，也屬于生產(chǎn)工藝的變更。生產(chǎn)工藝發(fā)生變更后，需要全面分析變更對藥

17、物物質(zhì)基礎(chǔ)、質(zhì)量 及穩(wěn)定性等方面的變化，以及此種變化對藥物有效性、安全性方面的 影響。理想的狀況是工藝變更前后，藥物的物質(zhì)基礎(chǔ)能夠得到充分的 分析闡明，并據(jù)此做出評估。然而，由于中藥成分的復(fù)雜性，多數(shù)的 物質(zhì)基礎(chǔ)難以通過分析闡明，因此工藝改變對藥物物質(zhì)基礎(chǔ)的變化是 難以預(yù)計的，也難以評估其改變對藥品有效性、安全性的影響，宜通 過分析產(chǎn)品特性，如處方組成、適應(yīng)癥.臨床使用等情況，既往藥品 注冊階段以及實際生產(chǎn)過程中的研究和積累的數(shù)據(jù)，全面、慎重分析 和評估，并按照要求較高的類別進行相關(guān)工作。對于一般口服制劑，研究工作宜重點考察變更前后藥物物質(zhì)基礎(chǔ) 是否一致（必要時需考慮對其吸收利用的影響），對于

18、特殊制劑尚需 考慮是否影響其制劑特性，是否影響藥物的吸收利用等。屬于生產(chǎn)設(shè)備的變更，主要通過設(shè)備變更前后的比較，評估設(shè)備變更是否導(dǎo)致生產(chǎn)工藝路線、方法或參數(shù)等的變更，是否會導(dǎo)致藥物 物質(zhì)基礎(chǔ)的變化或影響藥物的吸收.利用。（一）i類變更如變更無揮發(fā)性成分、非熱敏性成分等的粉碎工藝（其粉碎粒度基本相同）；在片劑、膠囊.栓劑或陰道栓表面增加.刪除或修改印 字.標(biāo)記等；制劑處方（輔料組成及用量）和制備工藝沒有改變的普 通或腸溶片劑.膠囊、栓劑或陰道栓的形狀.大小變更，等。此類變更一般需進行以下研究驗證工作（或提供相關(guān)資料）：h變更的原因.變更前后的比較研究資料，說明變更的必要性、合理性。2、涉及質(zhì)量標(biāo)

19、準(zhǔn)改變的，需提供變更前后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其相關(guān)研究資 料，包括質(zhì)量比較研究、驗證研究及相關(guān)圖譜等。3、變更后連續(xù)3個批號樣品的檢驗報告書。4、穩(wěn)定性研究資料，包括與原規(guī)格藥品穩(wěn)定性情況的比較。（-）ii類變更此類變更對其藥用物質(zhì)基礎(chǔ)有影響但變化不大，對藥物的吸收、 利用不會產(chǎn)生明顯影響。如工藝過程中的一些工藝參數(shù)的改變，如濃 縮液制粒前的濃縮程度的變化；揮發(fā)油直接加入改為包合工藝；濕法 制粒改為一步制粒，等。此類變更可根據(jù)變更的具體情況，按照如上 所述的基本思路和方法，對變更前后產(chǎn)品進行比較研究，一般應(yīng)進行 以下研究驗證工作（或提供相關(guān)資料）：1、變更的原因、變更前后的比較研究資料，說明變更的必要性

20、、合理性。2、變更所涉及的生產(chǎn)工藝研究資料、工藝驗證資料，必要時，需包 括變更前后的物質(zhì)基礎(chǔ)的研究資料及相關(guān)圖譜等。3、變更前后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其相關(guān)研究資料，包括質(zhì)量比較研究、驗證 研究及相關(guān)圖譜等。4、變更后連續(xù)3個批號樣品的檢驗報告書。5、穩(wěn)定性研究資料，包括與原規(guī)格藥品穩(wěn)定性情況的比較。6、臨床試驗比較研究資料。（三）in類變更此類變更會引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變，或?qū)λ幬锏奈铡⒗每赡墚a(chǎn)生明顯影響，如工藝方法的改變，如醇沉工藝中乙醇濃度的 變化；純化工藝中澄清劑的變化；揮發(fā)油提取等工藝的改變；藥材合 并提取與分開提取的改變；乙醇沉淀前濃縮程度的改變；緩/控釋制 劑等特殊制劑成型工藝的變化

21、，等。此類變更一般需進行全面的研究和驗證工作，研究工作可按照本要求總體考慮中闡述的基本思路和方法進行，除上述ii類變更相關(guān)工作外，尚需進行相關(guān)的藥理毒理試驗研究。%1. 變更藥品有效期和/或貯藏條件變更藥品有效期和/或貯藏條件可能包含以下幾種情況：（1）延長有效期；（2）縮短有效期；（3）嚴(yán)格貯藏條件；（4）放寬貯藏條件。變更可能只涉及上述某一種情況的變更,也可能涉及上述多種情況的 變更。此種情況下，需注意進行各自相應(yīng)的研究工作。申報的藥品有效期一般應(yīng)短于所進行的長期穩(wěn)定性試驗考察時間，一般為18個月.24個月.36個月。變更藥品有效期和/或貯藏條件一般屬于i類變更。如果穩(wěn)定性試驗方案與原產(chǎn)品

22、上市注冊時不一致，質(zhì)量控制項目和實驗方法發(fā)生 改變，或者生產(chǎn)工藝或制劑處方發(fā)生變更等，需根據(jù)變更情況進行相 應(yīng)的研究工作。（一）延長藥品有效期這種變更是指產(chǎn)品生產(chǎn)工藝及生產(chǎn)質(zhì)控方法.處方.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn).直接接觸藥品的包裝材料和容器.貯藏條件等藥學(xué)方面情況沒有發(fā)生 任何變化，且穩(wěn)定性試驗是按照產(chǎn)品上市注冊時批準(zhǔn)的穩(wěn)定性試驗方案進行的。對于因產(chǎn)品生產(chǎn)工藝或處方發(fā)生變更而延長產(chǎn)品有效期不 屬于此類變更的范圍；對于因質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中質(zhì)量控制項目或方法發(fā)生變 更，使產(chǎn)品上市注冊時批準(zhǔn)的穩(wěn)定性試驗方案發(fā)生變化的有效期改變 也不屬于此類變更的范圍。（-）縮短產(chǎn)品有效期和/或嚴(yán)格產(chǎn)品貯藏條件這種變更不包括因生產(chǎn)中的意外

23、事件或穩(wěn)定性試驗中出現(xiàn)問題 而要求縮短產(chǎn)品有效期和/或嚴(yán)格產(chǎn)品貯藏條件。一般而言，通過縮 短產(chǎn)品有效期和嚴(yán)格產(chǎn)品貯藏條件，可以更好地保證產(chǎn)品質(zhì)量。此類有效期變更主要依據(jù)穩(wěn)定性考察結(jié)果，一般需進行以下研究驗證工作（或提供相關(guān)資料）：k變更的原因.變更前后的比較研究資料，說明變更的必要性、合理性。2、穩(wěn)定性研究資料，包括與變更前條件的穩(wěn)定性情況的比較。%1. 變更藥品的包裝材料和容器藥品的包裝材料和容器是藥品的組成部分，分為直接接觸藥品的 包裝材料和容器，外包裝及附屬物（如給藥器具，藥棉.干燥劑等）。變更藥品的包裝材料和容器一般有以下情況，即變更包裝材料和容器 的生產(chǎn)廠或供貨商，變更直接接觸藥品的

24、包裝材料和容器（旬括包材 的類型、容器的大小和形狀），變更包裝系統(tǒng)中的附屬物，變更外包 裝。此類變更一般屬于i類變更。變更藥品的包裝材料和容器應(yīng)能對保證產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性起到 有益的作用，或至少不降低其保護作用，藥物和包裝材料與容器之間 不得發(fā)生不良相互作用。變更藥品的包裝材料和容器需注意使用符合 藥用要求，并已獲得藥品包裝材料和容器注冊證的材料。變更藥品的包裝材料和容器對藥品的質(zhì)量、安全性及有效性的影 響一般與下述因素有關(guān)，即藥品的給藥途徑，藥品包裝容器系統(tǒng)的特 性，以及包裝材料與藥品發(fā)生相互作用的可能性等。某些情況下，變 更藥品的包裝材料和容器后，藥品可能仍符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項要求, 但實際上

25、對藥品內(nèi)在質(zhì)量可能產(chǎn)生了一定的影響，因此，變更藥品的 包裝材料和容器與變更藥品處方、生產(chǎn)工藝等所進行的研究驗證工作 的側(cè)重點不完全一致。研究工作需根據(jù)藥品包裝材料的適用范圍、包裝容器系統(tǒng)的特 性、劑型的特點、藥品的給藥途徑等綜合進行。研究工作中重點關(guān)注 變更前后產(chǎn)品的穩(wěn)定性是否受到影響，藥物和包裝材料、容器之間是 否發(fā)生相互作用。對于以下（一）-（四）類情形，如果符合其前提 條件的限制（如半固體和液體制劑中不得含有有機溶劑等），一般藥 物和包裝材料、容器之間發(fā)生相互作用的可能性不大，穩(wěn)定性研究中 可以不再考察藥物和包裝材料、容器之間的相容性問題。而（五）類 情形一般可能對藥品產(chǎn)生較顯著的影響，

26、穩(wěn)定性研究中尚需關(guān)注藥物 和包裝材料、容器之間的相互作用。（一）變更非無菌包裝容器或包裝材料的生產(chǎn)廠或供應(yīng)商、變更 非無菌固體制劑/原料藥包裝容器的大小和/或形狀，其前提條件是包 裝材料的類型和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未發(fā)生改變或更嚴(yán)格。此類變更需要說明變更原因、變更前后的比較研究資料，說明變更的必要性、合理性。（-）變更直接接觸藥品的包裝材料和容器這類變更只涉及非無菌固體制劑（如片劑、膠囊、栓劑等），非無菌半固體制劑及液體制劑（如軟膏、乳膏、洗劑、口服溶液等）。 其他制劑變更不屬于此類變更的范疇。此類變更應(yīng)不降低產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性，不改變原包裝系統(tǒng)的特 性（例如原包裝系統(tǒng)具有防止兒童誤打開的作用）。此類變更

27、需要根據(jù)變更的具體情況，進行相應(yīng)的研究驗證工作, 需重點關(guān)注變更前后包裝材料對水蒸氣的滲透情況，某些情況下尚需 考慮氧氣的滲透情況或者透光情況。（三）變更非無菌液體或半固體制劑包裝容器的大小和/或形狀由于此項變更可能引起包裝容器上部空間或表面積/體積比例的變化，可能影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性，研究驗證工作需注意對變更前后產(chǎn)品 穩(wěn)定性進行比較。以上兩類情形，一般應(yīng)進行以下研究驗證工作（或提供相關(guān)資料）：k變更的原因.變更前后的比較研究資料，說明變更的必要性.合理性。2、變更前后包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以及在已上市的同給藥途徑、同 劑型產(chǎn)品中已有使用的依據(jù)。變更前后包裝材料相關(guān)特性的對比數(shù) 據(jù)，如對水蒸氣的滲透

28、能力、包裝容器情況等。3、變更后連續(xù)3個批號樣品的檢驗報告書。4、穩(wěn)定性研究資料，包括與原包裝藥品穩(wěn)定性情況的比較。（四）變更固體制劑包裝系統(tǒng)中的干燥劑和惰性填充物此類變更包括在包裝瓶中增加干燥劑，但不是由于原藥品包裝系統(tǒng)中產(chǎn)品穩(wěn)定性存在問題所致。需注意所用的干燥劑應(yīng)和產(chǎn)品可以明顯區(qū)分，以避免誤服用，并在包裝標(biāo)簽中明確注明使用了干燥劑。此類變更還包括在包裝容器中增加或去除藥棉等惰性填充物，但 需注意變更后產(chǎn)品在運輸和貯藏期間，其脆碎度以及其他相關(guān)物理性 質(zhì)不受影響。此類變更需說明變更的原因.變更前后的比較研究資料，說明變 更的必要性、合理性。說明所用干燥劑的組成及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。說明產(chǎn)品 在貯藏和運

29、輸期間，脆碎度及相關(guān)物理性質(zhì)是否發(fā)生變化。在包裝標(biāo) 簽中明確注明產(chǎn)品使用了干燥劑。（五）此類變更一般對藥品可能產(chǎn)生較顯著的影響。具體情況如:1、除（二）中提及的直接接觸藥品的包裝材料改變，如口服制劑由瓶裝改為泡罩包裝等。2、對于無菌制劑，任何可能影響到產(chǎn)品無菌性能的改變及其他質(zhì)控指標(biāo)的改變，例如：將玻璃安甑變更為帶有橡膠塞的玻璃瓶；從其 他包裝系統(tǒng)變更為預(yù)填充系統(tǒng)；從單劑量包裝變更為多劑量包裝；包 裝容器的大小和形狀發(fā)生改變。3、去除具有遮光、防潮等作用的功能性外包裝。4. 包裝系統(tǒng)中附帶的給藥裝置或者給藥系統(tǒng)中可能影響到產(chǎn)品給藥劑量準(zhǔn)確性的裝置部分發(fā)生變化，例如吸入劑.氣霧劑中的閥門 系統(tǒng)。5、變更后包裝材料在已上市的同劑型、同給藥途徑產(chǎn)品中未曾 使用過，如新批準(zhǔn)的包裝材料，以及外用軟膏制劑已批準(zhǔn)的聚合物材料，在眼用軟膏制劑中未曾使用過等。此類變更一般對藥品可能產(chǎn)生較顯著的影響，需進行較系統(tǒng)的研 究