1、統計分析在藥品穩定性研究中的應用 1統計分析的其他應用3統計分析在持續工藝確認中的應用 2影響因素：光照、溫度、濕度等，導致有效成分變化影響因素：光照、溫度、濕度等，導致有效成分變化。目的目的：找到找到影響因素與影響因素與結果之間的結果之間的相關性，相關性，從而能夠給出適合的儲存條件下可以相對穩定貯存從而能夠給出適合的儲存條件下可以相對穩定貯存的期限，考察變化趨勢的期限，考察變化趨勢。做預測就是做回歸。做預測就是做回歸。穩定性穩定性研究一定是以市售包裝包裝進行，研究應盡可能降維處理，僅為與時間的相關性，連續研究一定是以市售包裝包裝進行，研究應盡可能降維處理，僅為與時間的相關性，連續3批之間無其

2、他條件差異性，特別是用于注冊申報考察的批之間無其他條件差異性，特別是用于注冊申報考察的樣品。樣品。試驗樣品：試驗樣品：影響因素試驗通常只需影響因素試驗通常只需1 1個批次的樣品；如試驗結果不明確，則應加試個批次的樣品；如試驗結果不明確，則應加試2 2個批次樣品。個批次樣品。加速試驗和長期試驗通常采用加速試驗和長期試驗通常采用至少連續至少連續3 3個批次個批次的樣品進行的樣品進行。穩定性研究監測點的選擇與法規符合性 穩定性研究穩定性研究監測點的選擇與法規符合性 制劑質量的制劑質量的“顯著變化顯著變化”定義為：定義為： 1.含量與初始值相差含量與初始值相差5%（初始值是（初始值是100%），任意兩

3、點），任意兩點間移動間移動極差不超過極差不超過5%。 2.任何降解產物超出有效期標準規定的限度。任何降解產物超出有效期標準規定的限度。 3.外觀、物理性質、功能性試驗（如：顏色、相分離、外觀、物理性質、功能性試驗（如：顏色、相分離、再分散性再分散性、沉淀或聚集、沉淀或聚集、硬度、每撳劑量）不符合。一些物理性質（如：栓劑變軟、霜劑熔化）的硬度、每撳劑量）不符合。一些物理性質（如：栓劑變軟、霜劑熔化）的 變化可能變化可能會在加速試驗條件下出現；會在加速試驗條件下出現； “顯著變化顯著變化”還包括：還包括： 1.pH值不符合規定；值不符合規定； 2.12個劑量單位的溶出度不符合規定。個劑量單位的溶出

4、度不符合規定。顯著性變化穩定性研究監測點的選擇與法規符合性 穩定性研究統計分析：應對穩定性研究統計分析：應對可能會隨時間變化的定量指標（通常為活性成分的含量、降解產可能會隨時間變化的定量指標（通常為活性成分的含量、降解產 物物的水平及其他相關的質量屬性等）進行統計分析，具體方法是：的水平及其他相關的質量屬性等）進行統計分析，具體方法是： 1. 將平均曲線的將平均曲線的95%單側置信限與認可標準的相交點所對應的時間單側置信限與認可標準的相交點所對應的時間 點作為有效期（復檢期）。點作為有效期（復檢期）。 2.對每批樣品的回歸曲線的斜率和截距進行統計檢驗，對每批樣品的回歸曲線的斜率和截距進行統計檢

5、驗，P值值0.25， 批次間的變異較小，即批次間的變異較小，即（無顯著性差異）；（無顯著性差異）；P值值0.25，批次間的變異較大，不能合并分析，有效期（，批次間的變異較大，不能合并分析，有效期（復檢復檢期）應依據期）應依據其中最短批次的時間確定。其中最短批次的時間確定。回歸曲線：時間和初始值矩陣回歸曲線：時間和初始值矩陣（非規律性、直接引用四（非規律性、直接引用四分位法切比雪夫定理）分位法切比雪夫定理）經常用到的比對性的差異評估，選擇方差分析和卡方檢驗經常用到的比對性的差異評估，選擇方差分析和卡方檢驗方差分析方差分析(ANOVA)(ANOVA)：用于用于兩個及兩個以上樣本均數兩個及兩個以上樣

6、本均數差別的差別的顯著性檢驗，比較振幅差異比較。顯著性檢驗，比較振幅差異比較。 卡方檢驗：百分數如：合格品率，一次到貨率。包括取樣是否有代表性，卡方檢驗：百分數如：合格品率，一次到貨率。包括取樣是否有代表性，偏差整改后是否偏差整改后是否有效。有效。方差分析和卡方檢驗穩定性研究數據的回歸評價穩定性研究數據的回歸評價穩定性研究數據的回歸評價穩定性研究數據的回歸評價8765432100.40.30.20.10.0月結果穩定期 = 6.21974LS = 0.1擬合線95% 下限123批次所有批次的穩定期LS = 規格下限回歸方程回歸方程批次批次 穩定期穩定期1 1結果結果 = 0.32660 - 0

7、.03358= 0.32660 - 0.03358 月月 6.2197 6.2197 2 2結果結果 = 0.41642 - 0.04434= 0.41642 - 0.04434 月月 6.6974 6.6974 3 3結果結果 = 0.42019 - 0.04425= 0.42019 - 0.04425 月月 6.21976.2197模型匯總模型匯總 S R-sq R-sq S R-sq R-sq（調整）（調整） R-sq(R-sq(預測預測) )0.0102536 99.23% 98.80% 95.130.0102536 99.23% 98.80% 95.13% %P=0.000P=0.0

8、00因素因素“月份月份”、“批次批次”、“月份和批次的月份和批次的交互作用交互作用”三個三個P值（值（P=0.000P=0.000）均）均小于小于0.25，“月份月份”、“批次批次”及及“月和月和批次批次的交互作用的交互作用”均非常顯著，表明產品均非常顯著，表明產品A每個每個批次的批次的回歸方程具有不同的截距和斜回歸方程具有不同的截距和斜率。率。第一百零一條應當按照操作規程對純化水、注射用水管道進行清洗消毒，第一百零一條應當按照操作規程對純化水、注射用水管道進行清洗消毒， 并有相關并有相關記錄。發現制藥用水微生物污染達到警戒限度、糾偏限度時應當按照操作規程處理。記錄。發現制藥用水微生物污染達到

9、警戒限度、糾偏限度時應當按照操作規程處理。 無菌附錄（第十條無菌附錄（第十條- -八八）應當按照質量風險管理的原則對）應當按照質量風險管理的原則對C C 級潔凈區和級潔凈區和D D 級潔凈區級潔凈區（必要時）進行動態監測。監控要求以及警戒限度和糾偏限度可根據操作的性質確定，（必要時）進行動態監測。監控要求以及警戒限度和糾偏限度可根據操作的性質確定，但自凈時間應當達到規定要求。但自凈時間應當達到規定要求。GMP條文持續工藝確認的設計與實施持續工藝確認的設計與實施都依據數據統計分布持續工藝確認的設計與實施都依據數據統計分布 數據采集應當基于驗證（首次驗證、重大變更驗證）數據分類數據采集應當基于驗證

10、（首次驗證、重大變更驗證）數據分類 數據分析數據分析結果警戒結果警戒限、行動限設定（與變更）基于切比雪夫定理（箱線圖、散點圖、連線圖）限、行動限設定（與變更）基于切比雪夫定理（箱線圖、散點圖、連線圖） 數據統計基礎的年度驗證計劃（主計劃）的起草則是根據單值移動極差圖來確定數據統計基礎的年度驗證計劃（主計劃）的起草則是根據單值移動極差圖來確定持續工藝確認與統計警戒限和糾偏限警戒限度（警戒限度（UCLUCL）、糾偏糾偏限度限度(LCL(LCL) ) ：首選公差四分位法（基于切比雪夫定理）；備選以正態首選公差四分位法（基于切比雪夫定理）；備選以正態分布為前提的分布為前提的2 2倍標準差（警戒限）、倍

11、標準差（警戒限）、3 3倍標準差（行動限）；部分情況采倍標準差（行動限）；部分情況采用閾值法用閾值法，將數據由，將數據由大到小排列，分布選取對應個數的大到小排列，分布選取對應個數的1%1%或或5%5%作行動限和警戒限。作行動限和警戒限。持續工藝確認的設計與實施1.估計頻數分布 一個服從正態分布的變量只要知道其均數與標準差就可根據公式即可估計任意取值范圍內頻數比例。2. 為許多統計方法的理論基礎。檢驗、方差分析、相關和回歸分析等多種統計方法均要求分析的指標服從正態分布。正態分布持續工藝確認的設計與實施置信區間1.“可靠程度”，是用概率來度量的。每100次有多少次是可信的。2. 置信水平記作1-

12、，這里 是一個很小的正數，稱為顯著水平。控制圖-均值-移動極差 I-MRI-MR可以忽略正態性，適用范圍非常廣，可用于水系統、雜質、年度質量回顧等。備注：統計過程控制主要備注：統計過程控制主要解決：過程解決：過程運行狀態是否穩定（運行狀態是否穩定（I-MRI-MR），過程），過程能力是否充分能力是否充分(CPK)(CPK)。正態圖、箱體圖、均值中位數比較圖制作第一四分位數0.96100中位數0.96500第三四分位數0.97400最大值0.980000.955740.975400.957270.975600.006850.02340A 平方0.20P 值0.813均值0.96557標準差0.0

13、1063方差0.00011偏度-0.555341峰度0.756973N7最小值0.94700Anderson-Darling 正態性檢驗95% 均值置信區間95% 中位數置信區間95% 標準差置信區間98.00%97.00%96.00%95.00%中位數均值97.50%97.00%96.50%96.00%95.50%95% 置信區間C1 的匯總報告常見正態圖高原型雙峰型離島型21191715131197531252015105觀測值單獨值_X =15.78UCL=24.10LCL=7.452119171513119753110.07.55.02.50.0觀測值移動極差_MR=3.13UCL=1

14、0.23LCL=0沉香浸出物 的 I-MR 控制圖I-MR控制圖制作方法持續工藝確認-案例1要對某片劑產品的制片工序進行工藝驗證，要求該產品片重為100mg.質量標準為93.5-106.5mg之間，否則為不合格。隨機抽取25樣本，見表。判斷該產品制片工序是否符合工藝驗證的驗收標準。100.2199.36101.01100.1098.3299.03100.11100.2599.23100.8699.3698.3298.33100.0899.68100.5498.66100.08100.2099.0499.2199.98100.78100.46100.21數據：樣本均數=99.74mg，樣本標準-

15、0.81mg，樣本量n=25,置信度95%，覆蓋率95%。判斷結果：容忍區間97.61mg-101.87mg在控制限93.5-106.5mg之間。說明該工序具有95%置信度和95%測試值都在質量標準內。持續工藝確認-案例2某藥品成品收率某藥品成品收率持續工藝確認-案例3成品收率正態分布：正態分布：P0.05,P0.05, 期望期望0.40.4平直型：計算值，數據分布不平直型：計算值，數據分布不夠寬，靈敏度不夠夠寬，靈敏度不夠箱線箱線圖：查報警圖：查報警均值和中位數均值和中位數95%95%置信區間是置信區間是否重疊區域否重疊區域50%50%，應該在，應該在75%75%以上以上持續工藝確認-案例4

16、-含量含量均在內控限62.5%-65.5%之間，含量控制比較穩定？離島型持續工藝確認-案例5-水分水分在1.0%以下，均符合內控限，內控比較穩定？鋸齒型持續工藝確認-案例5雜質單一雜質總雜質持續工藝確認-案例6中藥提取浸出物值：不得少于10%持續工藝確認-案例6中藥提取持續工藝確認-案例6中藥提取 1、統計學是一門綜合科學，不僅僅是數學。、統計學是一門綜合科學，不僅僅是數學。 2、統計學應用需要思維活躍，格局事件來選擇適當的計算方法。、統計學應用需要思維活躍，格局事件來選擇適當的計算方法。 3、對事件的判斷需多部門、多崗位共同參與。、對事件的判斷需多部門、多崗位共同參與。統計分析的其他應用過過

17、程程能力：能力：制程能力是指制造過程中生產產品的品質能制程能力是指制造過程中生產產品的品質能力，包括品質水平及品質的穩定性。力，包括品質水平及品質的穩定性。統計分析的其他應用過程能力控制統計分析的其他應用過程能力控制統計分析的其他應用過程能力控制統計分析的其他應用過程能力控制統計分析的其他應用過程能力控制統計分析的其他應用過程能力控制FDAFDA的的OOSOOS調查指南表明調查指南表明“首次檢驗時若沒有實驗室錯誤或統計錯誤發生，就沒有科學基礎使原來的首次檢驗時若沒有實驗室錯誤或統計錯誤發生，就沒有科學基礎使原來的OOSOOS結果無效，使復驗結果通過。所有的檢驗結果，通過的和刻意的，都應報告，在

18、批放行中考慮結果無效，使復驗結果通過。所有的檢驗結果，通過的和刻意的，都應報告，在批放行中考慮”例：某個藥品含量標準是例：某個藥品含量標準是95.0-105.0%95.0-105.0%，并獲得，并獲得94.7%94.7%的的OOSOOS結果。調查未能發現根本原因。質量部授權結果。調查未能發現根本原因。質量部授權復驗。復驗獲得結果分別是復驗。復驗獲得結果分別是98.0%98.0%，97.0%97.0%，96.1%96.1%，96.5%96.5%，97.4%97.4%和和96.2%96.2%。考慮檢驗報告的平均值的計算是否應該包括或隔離考慮檢驗報告的平均值的計算是否應該包括或隔離OOSOOS值。值

19、。評估：質量部使用置信區間的計算方法。如果評估：質量部使用置信區間的計算方法。如果7 7個檢驗的平均值在于上下含量限之間的個檢驗的平均值在于上下含量限之間的95%95%置信區間，排置信區間，排除除OOSOOS值是有統計依據的。值是有統計依據的。因因OOS 值值(94.7%)；故此，我們建議按照復測六次中最小值直接開具報告書。而不是將六次數據平；故此，我們建議按照復測六次中最小值直接開具報告書。而不是將六次數據平均。假如均。假如 OOS值值 是是105.7%，則以六次中最大值直接開具報告書。，則以六次中最大值直接開具報告書。統計分析的其他應用案例第一四分位數0.96100中位數0.96500第三四分位數0.97400最大值0.980000.955740.975400.957270.975600.006850.02340A 平方0.20P 值0.813均值0.96557標準差0.01063方差0.00011偏度-0.55534