1、第九章第九章 化學治療藥化學治療藥Chemotherapeutic AgentsChemotherapeutic Agents化學治療藥分類化學治療藥分類 喹諾酮類抗菌藥喹諾酮類抗菌藥抗結核病藥抗結核病藥磺胺類抗菌藥磺胺類抗菌藥抗真菌藥物抗真菌藥物 抗病毒藥抗病毒藥抗寄生蟲病藥物抗寄生蟲病藥物第一節、喹諾酮類藥物第一節、喹諾酮類藥物Quinolone Antimicrobial Quinolone Antimicrobial AgentsAgents30-4030-40年代磺胺藥物的上市，開創了人工合成抗感染疾病化療藥物的新紀元年代磺胺藥物的上市，開創了人工合成抗感染疾病化療藥物的新紀元. .

2、合成合成55005500個化合物，個化合物，2020余種余種藥物上市藥物上市 40 40年代抗生素的發現，成為一類治療感染疾病的藥物。構成生物發酵獲得天然抗生素藥物年代抗生素的發現，成為一類治療感染疾病的藥物。構成生物發酵獲得天然抗生素藥物1010余種余種在抗虐藥氯喹的構造改造中，于在抗虐藥氯喹的構造改造中，于19621962年找到新型構造的萘啶酸具有抗菌活性，開創了化療藥物的新領域。年找到新型構造的萘啶酸具有抗菌活性，開創了化療藥物的新領域。至至7878年合成十幾萬化合物，上市年合成十幾萬化合物，上市1010余種藥物余種藥物一、開展一、開展 70 70年代吡哌酸臨床用于治療由年代吡哌酸臨床用

3、于治療由G-G-引起的泌尿系、腸道、耳道的感染。引起的泌尿系、腸道、耳道的感染。 1978 1978年諾氟沙星氟哌酸的上市加速了含氟喹諾酮的開展，使一大類如環丙、氧氟、左氧、美年諾氟沙星氟哌酸的上市加速了含氟喹諾酮的開展，使一大類如環丙、氧氟、左氧、美洛等出現，成為近年來治療感染疾病的新型構造藥物洛等出現，成為近年來治療感染疾病的新型構造藥物喹諾酮類藥物，含氟喹諾酮藥物上市喹諾酮類藥物，含氟喹諾酮藥物上市1010余余種。種。 NNC O O HH NFOH3COC H3NNC O OHH NFOC H3 Gatifloxacin Pefloxacin NNC O O HNFOH3CONNCOO

4、HHNFOFNH2H3CCH3 ofloxacinSparfloxacin 加替沙星諾氟沙星司帕沙星氧氟沙星CH3目前臨床運用的藥物目前臨床運用的藥物 NNNC OOHFOH2NNH3C O Gemifloxacin NNC O O HFOO C H3N HHH NC OOHFONH NH3CC H3 MoxifloxacinGrepafloxacin 格帕沙星吉米沙星莫西沙星C2H5BANOCOOH12356874FNNH環丙沙星構造改造得到的藥物環丙沙星構造改造得到的藥物抗菌譜廣：抗菌譜廣：G+,G-,G+,G-,肺炎支原體肺炎支原體, ,肺炎衣原體肺炎衣原體, ,厭氧菌厭氧菌, , 分支

5、桿菌抗結核分支桿菌抗結核, ,軍團菌等軍團菌等作用機制：抑制細菌作用機制：抑制細菌DNADNA的合成的合成, ,和和DNADNA的螺旋酶結合的螺旋酶結合口服生物利用度高：藥動學特性口服生物利用度高：藥動學特性, ,體內代謝穩定體內代謝穩定, , t1/2 t1/2長長, ,方便方便對組織和吞噬細胞浸透強對組織和吞噬細胞浸透強, ,體內分布廣體內分布廣, ,順應癥廣。順應癥廣。 由一代作用于泌尿系由一代作用于泌尿系, ,腸道到三代的全身各腸道到三代的全身各 系統疾病的治療系統疾病的治療, ,對腦膜炎對腦膜炎, ,骨髓炎疾病有作用骨髓炎疾病有作用抗菌譜是由抗菌譜是由 G- G- 到到G+G+二、喹

6、諾酮類藥的用途二、喹諾酮類藥的用途抗菌作用抗菌作用: :和和-內酰胺類比內酰胺類比, ,對對G+G+弱尤其腸球菌弱尤其腸球菌, , 鏈球菌等鏈球菌等; ;耐藥菌出現耐藥菌出現, ,縮短藥物生命周期縮短藥物生命周期胃腸道副作用胃腸道副作用: :惡心惡心, ,嘔吐等嘔吐等, ,加替沙星副作用小加替沙星副作用小中樞神經系統副作用中樞神經系統副作用: :頭痛頭痛, ,眩暈等發生率眩暈等發生率0.5%0.5%皮膚及光敏毒性皮膚及光敏毒性: :引起紅斑引起紅斑, ,瘙癢皮膚病瘙癢皮膚病, ,發生率發生率1%,1%, 暴露在陽光下的皮膚能夠出現紅斑、皰疹暴露在陽光下的皮膚能夠出現紅斑、皰疹軟骨毒性軟骨毒性:

7、 :對未成熟關節軟骨抑制造用對未成熟關節軟骨抑制造用,16,16歲以下禁用歲以下禁用 因與因與MgMg發生螯合，兒童缺發生螯合，兒童缺MgMg，關節軟骨生長受阻，關節軟骨生長受阻缺陷：缺陷：三、喹諾酮類分類三、喹諾酮類分類A A、B B環稠合而成環稠合而成A A環：芳香雜環，環：芳香雜環，4-4-酮酮-3-3-羧酸吡啶衍生物羧酸吡啶衍生物X X：C C原子或雜原子原子或雜原子N1N1：有取代基：有取代基B B環：芳環、雜環含取代基環：芳環、雜環含取代基NXOCOOHBA1、構造通式、構造通式NNNNOCOOHC2H51 1作用作用G-G-：吡咯酸為代表：吡咯酸為代表作用時間短、中樞作用大、耐藥

8、、臨床意義小作用時間短、中樞作用大、耐藥、臨床意義小為吡啶并嘧啶酸構造，屬第一代，為吡啶并嘧啶酸構造，屬第一代，用于腸道、泌尿系用于腸道、泌尿系2、按抗菌譜分類、按抗菌譜分類2 2作用作用G+G+：吡哌酸：吡哌酸NNNOCOOHC2H5NNH泌尿系、腸道感染，對綠膿桿菌有作用泌尿系、腸道感染，對綠膿桿菌有作用屬二代類代表，為吡啶并嘧啶酸構造屬二代類代表，為吡啶并嘧啶酸構造19741974年上市年上市NOCOOHC2H5NNHF3 3作用作用G+G+、G- G- 、支原、衣原等病菌、支原、衣原等病菌 氟哌酸、環丙沙星為代表，對氟哌酸、環丙沙星為代表，對G-G-作用強作用強用于用于G-G-引起的全

9、身系統感染引起的全身系統感染屬三代類代表，為喹啉羧酸類構造屬三代類代表，為喹啉羧酸類構造8080年代上市年代上市左氧氟沙星左氧氟沙星對對G+,G-,G+,G-,支原支原, ,衣原等衣原等病菌全身各系統感染有效病菌全身各系統感染有效NNC O O HNFOH3COCH3 NNC O O HH NFOH3CO C H3加替沙星加替沙星抗菌譜同三代抗菌譜同三代但光敏毒性小但光敏毒性小,稱四代稱四代萘啶酸類萘啶酸類 (Naphthyridinic acids) (Naphthyridinic acids)噌啉羧酸類噌啉羧酸類 (Cinnolinic acids) (Cinnolinic acids)吡

10、啶并嘧啶羧酸吡啶并嘧啶羧酸 (Pyridopyrimidinic acid) (Pyridopyrimidinic acid)喹啉羧酸類喹啉羧酸類 (Quinolinic acids) (Quinolinic acids)喹諾酮類藥物按化學構造分類喹諾酮類藥物按化學構造分類吡啶并嘧啶羧酸吡啶并嘧啶羧酸: :吡哌酸吡哌酸 NNNCH3COOHON喹啉羧酸類喹啉羧酸類: :諾氟沙星諾氟沙星 NNHNOFCOOHCH3 構造類型構造類型 NNH3CCOOHOCH3萘啶酸類萘啶酸類: :依諾沙星依諾沙星 NNOOOCOOHCH3噌啉羧酸類噌啉羧酸類: :西諾沙星西諾沙星吡啶并嘧啶羧酸吡啶并嘧啶羧酸:

11、:吡哌酸吡哌酸 喹啉羧酸類喹啉羧酸類: :諾氟沙星諾氟沙星 NNNCH3COOHON NNHNOFCOOHCH3 構造分類構造分類 NNH3CCOOHOCH3萘啶酸類萘啶酸類: :依諾沙星依諾沙星 NNOOOCOOHCH3噌啉羧酸類噌啉羧酸類: :西諾沙星西諾沙星1 1、4-4-酮酮-3-3羧酸必需基團羧酸必需基團2 2、A A、B B環必需稠合環必需稠合3 3、C-5C-5被被NH2NH2取代，活性添加取代，活性添加4 4、C-6C-6引入引入F F，活性添加，活性添加5 5、C-7C-7引入側鏈，抗菌譜廣引入側鏈，抗菌譜廣 其中哌嗪活性最強其中哌嗪活性最強6 6、C-8C-8引入不同基團，

12、毒性不引入不同基團，毒性不 同，同，F F大；大；OCH3OCH3小小7 7、C-1C-1為乙基或其電子等排，為乙基或其電子等排， 活性強活性強四、喹諾酮類構效關系四、喹諾酮類構效關系NOCOOHR12356874BA 堅持對革蘭陰性菌的高度活性堅持對革蘭陰性菌的高度活性NOOHOR5FR7R8R1抗革蘭陰性菌NH2NNCH3抗革蘭陰性菌Cl,F,OCH3降低最小抑菌濃度 體積大的基團降低最小抑菌濃度抑制革蘭陰性菌（E.大腸桿菌）的活性Drug MICCiprofloxacin 0.125-0.5Grepafloxacin 0.06-2Gatifloxacin 0.6改善對革蘭陽性菌的活性改善

13、對革蘭陽性菌的活性X8NOOHOR5FR7R1X=C,Cl,F,OCH3降低最小抑菌濃度 體積大的基團降低最小抑菌濃度Drug MICCiprofloxacin 0.5-2Sparfloxacin 0.125-0.5Moxifloxacin 0.01-0.5Temafloxacin 0.5-1Trovafloxacin 0.007-0.25CH3抗革蘭陽性菌NNH2抗革蘭陽性菌N抗革蘭陽性菌FF抑制S肺炎球菌的活性添加抗厭氧菌的活性添加抗厭氧菌的活性 X8NOOHOR5FR7R1Activity against B.fragilisDrug MICCiprofloxacin 2128Gatif

14、loxacin 0.258Moxifloxacin 0.258Gemifloxacin 0.564Trovafloxacin 0.1258FFX=C OCH3X=N1974-901974-90年全球上市喹諾酮藥年全球上市喹諾酮藥7 7個個 氟哌氟哌, ,培氟培氟, ,環丙環丙, ,氧氟氧氟, ,美洛美洛, ,依諾等依諾等1991-20001991-2000年年9 9個個 司帕、左氧、氟羅、曲伐等司帕、左氧、氟羅、曲伐等目前臨床研討中目前臨床研討中5050余種：方向余種：方向 添加對添加對G+G+作用作用 改善藥動學，提高生物利用度改善藥動學，提高生物利用度 降低光敏毒性，如降低光敏毒性，如04

15、04年上市的加替沙星年上市的加替沙星 研討新構造：研討新構造：N-1N-1非非N N；C-6C-6非非F F；C-7C-7連連C C五、新藥研討概略五、新藥研討概略5050年代年代: :四環素大量運用四環素大量運用, ,出現四環素牙出現四環素牙, ,兒童孕婦禁用兒童孕婦禁用56-6056-60年年: :反響停在日本反響停在日本, ,歐美用于妊娠反響歐美用于妊娠反響, , 產生大量海豹胎兒。產生大量海豹胎兒。70-8070-80年代年代: :慶大霉素大量運用慶大霉素大量運用, ,呵斥耳聾患者呵斥耳聾患者0101年年: :感冒藥中含感冒藥中含PPAPPA苯丙醇胺苯丙醇胺),),引起心血管疾病引起心

16、血管疾病曲伐沙星的退市曲伐沙星的退市: :0707年魚腥草等中藥制劑年魚腥草等中藥制劑, ,因過敏性停產因過敏性停產醫藥界藥品不良反響事件醫藥界藥品不良反響事件所以新藥上市后的再評價，所以新藥上市后的再評價， 不良反響檢測的重要性不良反響檢測的重要性六、典型藥物：吡哌酸六、典型藥物：吡哌酸性質：酸堿兩性性質：酸堿兩性作用：泌尿、腸道、耳道感染作用：泌尿、腸道、耳道感染構造改造：氯喹構造構造改造：氯喹構造P299 P299 7- 7-氯氯-1-1-乙基乙基-4-4-氧代氧代- -喹啉喹啉-3-3-羧酸有羧酸有抗菌作用抗菌作用 萘啶酸構造萘啶酸構造P299P299 構造修飾找到吡哌酸，哌嗪的引入，

17、堿構造修飾找到吡哌酸，哌嗪的引入，堿 性及極性添加，抗菌作用也添加性及極性添加，抗菌作用也添加NNNNCOOHCH3HNO構造及稱號構造及稱號構造改造：由抗虐藥氟甲喹構造改造：由抗虐藥氟甲喹P301P301，含，含F F有弱的抗有弱的抗G-G-菌作菌作用，其為先導物，引入哌嗪，得到含用，其為先導物，引入哌嗪，得到含F F的喹諾酮類藥的喹諾酮類藥構造構造C2H5BANOCOOH12356874FNNH環丙沙星環丙沙星環丙沙星合成環丙沙星合成付克反響親核加成、氧化、酰氯化付克反響親核加成、氧化、酰氯化縮合反響縮合反響OH-OH-酯水解、脫羧酯水解、脫羧 為脫水劑為脫水劑SO3H與原甲酸三乙酯縮合與

18、原甲酸三乙酯縮合醚與胺基物作用成胺類醚與胺基物作用成胺類成環成環 OH- OH- 下脫下脫HClHCl鹵代烴成胺反響鹵代烴成胺反響ClClFAlCl3CH3COClClClFCOCH3NaOClClClFCOOHCH2(COOCH2CH3)2(CH3CH2O)2MgClClFOCH3OOCOOCH2CH3NH2ClClFOCH3OONHNaHNaOHNClFOCOOHNHHNNNCOOHHNFOH3CSO3HClClFOCH3OOCH(OCH2CH3)3ClClFOCH3OOOCH2CH3環丙沙星的合成環丙沙星的合成 左氧氟沙星左氧氟沙星 levofloxacin levofloxacin化學

19、名：化學名：(S)-(-)-9-氟氟-2，3-二氫二氫-3-甲基甲基-10-(4-甲基甲基 -l- 哌嗪哌嗪基基)-7-氧代氧代-7H-吡啶并吡啶并1,2,3-de1,4苯并噁嗪苯并噁嗪-6-羧酸羧酸(S)9-Fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido1,2,3-de-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid)。NNCOOHNFOOCH3HH3C左氧氟沙星抗菌作用大于其右旋體左氧氟沙星抗菌作用大于其右旋體8 8128128倍倍這歸因它們對這歸因它們對DNADNA螺旋酶的

20、活性不同螺旋酶的活性不同左氧氟沙星較氧氟沙星具有左氧氟沙星較氧氟沙星具有: : 活性是后者的活性是后者的2 2倍倍 水溶性是后者的水溶性是后者的8 8倍，更易制成注射劑倍，更易制成注射劑 毒副作用小，為喹諾酮類己上市藥中最小者毒副作用小，為喹諾酮類己上市藥中最小者 左氧氟沙星特點左氧氟沙星特點第二節、抗結核藥物第二節、抗結核藥物(Tuberculostatics)(Tuberculostatics)一、抗結核藥分類一、抗結核藥分類抗生素類抗生素類合合 成成 類類 異煙肼、乙胺丁醇、對氨基水楊酸異煙肼、乙胺丁醇、對氨基水楊酸 鏈霉素、利福平、利福噴丁鏈霉素、利福平、利福噴丁代表藥代表藥1.1.構

21、造及稱號：構造及稱號：NCONHNH2NCONH2NCON(CH3)22.2.構造區別構造區別 煙酰胺煙酰胺 尼可剎米尼可剎米寫出構造及作用寫出構造及作用二、異煙肼二、異煙肼4-4-吡啶甲酰肼吡啶甲酰肼( 4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide) ( 4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide) NCNHNH2ONCNH2ONHNCNH2ONH2+CuCu+3.性質性質NCONHNH21)-NH-NH21)-NH-NH2復原性復原性 在在AgNO3AgNO3；Br2Br2的條件下成的條件下成 COOH COOH2)+2)+醛酮醛酮腙腙

22、3)3)與與Mn+Mn+絡合絡合對氨基水楊酸、對氨基水楊酸、5-5-氨基水楊酸、水楊酰胺氨基水楊酸、水楊酰胺COOHOCOCH3COOHOHNH2COOHOHH2N抗結核構造的專屬性強抗結核構造的專屬性強三、對氨基水楊酸三、對氨基水楊酸藥理作用有何不同藥理作用有何不同COOHOHH2NNCONHNH2四、帕司煙肼四、帕司煙肼(Pasiniazid) 對氨基水楊酸與異煙肼共服對氨基水楊酸與異煙肼共服, ,可減少異煙可減少異煙 肼乙酰化肼乙酰化, ,添加異煙肼在血漿中程度添加異煙肼在血漿中程度, ,對對 于乙酰化速度快的病人于乙酰化速度快的病人, ,具有適用價值具有適用價值 將兩者制成復合物用于臨

23、床將兩者制成復合物用于臨床 C-1C-1位環丙基取代位環丙基取代, ,再添加親脂性活性降低再添加親脂性活性降低 C-6 C-6、C-8C-8位位-F-F取代取代,C-8,C-8位也可為位也可為-OCH3-OCH3取取代代 C-7 C-7位雜環取代位雜環取代, ,多為哌嗪或吡咯衍生物多為哌嗪或吡咯衍生物 代表藥代表藥: :莫西沙星、司氟沙星、環丙、氧氟莫西沙星、司氟沙星、環丙、氧氟抗結核活性抗結核活性喹諾酮藥有以下構造特征喹諾酮藥有以下構造特征NOCOOHR12356874BA五、喹諾酮抗結核藥物五、喹諾酮抗結核藥物氨基糖苷類氨基糖苷類: :鏈霉素鏈霉素(Streptomycin)(Strept

24、omycin) 卡那霉素卡那霉素(Kanamycin)(Kanamycin)大環內酰胺類大環內酰胺類: :利福平利福平(Rifamycin)(Rifamycin) 利福噴丁利福噴丁(Rifapentine)(Rifapentine)其他類抗生素其他類抗生素: :環絲氨酸環絲氨酸(Cycloserin)(Cycloserin) 紫霉素紫霉素(Viomycin)(Viomycin) 卷曲卷曲( (卷須卷須) )霉霉(Capreomycin)(Capreomycin)抗結核抗生素抗結核抗生素六、大環內酰胺類抗生素六、大環內酰胺類抗生素Rifapentine R=-OH R1=CH=N-NN R=-O

25、H R1=NNCH2CH(CH3)2RifamdinRifamide R=-OCH2CON(C2H5)2 R1=HRifampin R=-OH R1=-CH=N-NNCH3RifamycinsB R=-OCH2COOH R1=HRifamycinsSV R=-OH R1=H NHOCH3OHCH3OOOCH3RR1OHOHHOH3COCH3OH3CH3COCH3CH314252321由鏈絲菌發酵產生由鏈絲菌發酵產生,有有Rifamycin B、O、S、SV和和X構造為構造為27個原子的大環內酰胺環個原子的大環內酰胺環,環含一個萘核構成環含一個萘核構成 平面芳香核部分與立體脂肪鏈相連構成橋環平面

26、芳香核部分與立體脂肪鏈相連構成橋環(P312)呈堿性、性質不穩定呈堿性、性質不穩定天然物抗菌作用弱天然物抗菌作用弱構造改造進展半合成得到利福平構造改造進展半合成得到利福平利福平利福平Rifampin Rifampin 甲哌利福霉素甲哌利福霉素含含27個原子內酰胺環構造的半合成抗生素個原子內酰胺環構造的半合成抗生素紅色結晶粉末紅色結晶粉末, ,遇光易蛻變遇光易蛻變, ,水溶液易氧化水溶液易氧化, ,活性降低活性降低不同溶劑重結晶得兩種晶型不同溶劑重結晶得兩種晶型,1-,1-型結晶穩定型結晶穩定, ,活性高活性高含含1 1，4-4-萘二酚構造，顯酸性，遇萘二酚構造，顯酸性，遇OH-OH-易氧化成對

27、醌物易氧化成對醌物含哌嗪顯堿性含哌嗪顯堿性故本品酸度應在故本品酸度應在pH46.5pH46.5范圍內范圍內對其構造改造對其構造改造合成利福噴丁合成利福噴丁利福平利福平Rifampin Rifampin 甲哌利福霉素構造甲哌利福霉素構造第三節第三節 磺胺類藥物及抗菌增效劑磺胺類藥物及抗菌增效劑Sulfonamides and Antibacterial Synergists開創了用化學藥物開創了用化學藥物治療感染疾病的新紀元治療感染疾病的新紀元建立了建立了抗代謝學說抗代謝學說磺胺藥物及其增效劑磺胺藥物及其增效劑對醫藥的兩大奉獻對醫藥的兩大奉獻一、開展SNH2OH2NOSNH2OONNH2NNH2

28、SNH2OONNHNOH3CNaO3SSO3NaOHSulfanilamideSulfamidochrysoidineProntosil Soluble根本構造根本構造SO2NH2H2N5500化合物成為藥物的有化合物成為藥物的有20余種：余種：SMZ等等SNH2OONNHNOH3CNaO3SSO3NaOH1932年發現染料百浪多息有抗葡萄球菌作用年發現染料百浪多息有抗葡萄球菌作用以為是以為是-N=N-作用作用CH3CONHSO2NH2其代謝物：其代謝物：體內外均有活性體內外均有活性作用機制作用機制微生物生長過程微生物生長過程二氫喋啶焦磷酸酯二氫喋啶焦磷酸酯二氫葉酸二氫葉酸 四氫葉酸四氫葉酸嘌

29、呤、嘧啶嘌呤、嘧啶 蛋白質蛋白質 細菌細菌磺胺磺胺TMPTMPPABAPABA二氫葉酸合成酶二氫葉酸合成酶二氫葉酸復原酶二氫葉酸復原酶磺胺藥抑制了二氫葉酸合成酶磺胺藥抑制了二氫葉酸合成酶二氫葉酸二氫葉酸TMPTMP抑制了二氫葉酸復原酶抑制了二氫葉酸復原酶四氫葉酸四氫葉酸磺胺與磺胺與PABAPABA對氨基苯甲酸競爭二氫葉酸合對氨基苯甲酸競爭二氫葉酸合成酶，為什么成酶，為什么分子大小、電荷分布類似性分子大小、電荷分布類似性1 1、根本構造：、根本構造：SO2NH2H2N2 2、磺酰氨基、磺酰氨基N N上上H H不可同時被取代不可同時被取代3 3、芳胺、芳胺N N上上H H被取代，進入體內可代謝游離

30、出被取代，進入體內可代謝游離出 NH2NH2才有作用才有作用4 4、苯環上無其他取代基、苯環上無其他取代基構效關系構效關系作用：作用：t1/2t1/2長，長，2 2次次/1/1天服藥天服藥 SMZ+TMP=5:1 SMZ+TMP=5:1比例比例 抗菌譜廣抗菌譜廣典型藥物：典型藥物：SMZ磺胺甲基異噁唑磺胺甲基異噁唑H2NSO2NHNOCH3構造構造: :化學名化學名: : 4- 4-氨基氨基-N-(5-N-(5-甲基甲基-3-3-異噁唑基異噁唑基- -苯磺酰胺苯磺酰胺(4-Amino-N-(5-methyl-3-(4-Amino-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)benZene

31、sulfonamide)isoxazolyl)benZenesulfonamide) 抗菌增效劑抗菌增效劑 TMPTMP甲氧芐啶甲氧芐啶):):磺胺增效劑，使細菌生長受磺胺增效劑，使細菌生長受 雙重阻止作用雙重阻止作用丙磺舒丙磺舒: :抑制有機酸排泄，添加藥物在血中濃度抑制有機酸排泄，添加藥物在血中濃度 與與-內酰胺類抗生素合用有增效作用內酰胺類抗生素合用有增效作用克拉維酸克拉維酸:-:-內酰胺類抗生素增效劑內酰胺類抗生素增效劑NNOCH3OCH3OCH3NH2H2N甲氧芐啶甲氧芐啶(trimethoprim)(trimethoprim)第四節第四節 抗真菌藥物抗真菌藥物(Antifugal

32、Drugs)(Antifugal Drugs)抗真菌藥抗真菌藥真菌感染多見皮膚、指甲等淺表部成癬真菌感染多見皮膚、指甲等淺表部成癬免役功能低下、重感染、重創等大量用免役功能低下、重感染、重創等大量用抗生素，易產生二重感染，多見真菌感抗生素，易產生二重感染，多見真菌感染，是深部感染。染，是深部感染。抗真菌抗生素抗真菌抗生素合成抗真菌藥合成抗真菌藥 氮唑類氮唑類 咪唑類咪唑類 三氮唑類三氮唑類 非氮唑類非氮唑類代表藥代表藥分類分類兩性霉素兩性霉素B BAmphotericin B Amphotericin B 為多烯構造的抗生素為多烯構造的抗生素含含-NH2和和-COOH，有酸堿兩性，有酸堿兩性用

33、于深部感染用于深部感染腎毒性大腎毒性大為麥角甾醇生物合成抑制劑為麥角甾醇生物合成抑制劑構造特點：構造特點： 含含1或或2個咪唑或三氮唑構造個咪唑或三氮唑構造 唑環構造中的唑環構造中的N與芳烴相連與芳烴相連 芳烴上多連有芳烴上多連有1個或個或2個個X原子原子氮唑類抗真菌藥氮唑類抗真菌藥ONNClClCl益康唑益康唑 econazole econazole ONNH3CONOONClClH酮康唑ketoconazole咪唑類藥物OHNNClClClCl 咪康唑咪康唑 miconazolemiconazoleNNNOOHONNNNNH3CCH3OClCl伊曲康唑 itraconazoleOHNNNN

34、NNFF氟康唑 fluconazole三氮唑類藥物三氮唑類藥物合成：合成：P324P324 付克反響付克反響 LiAlH4 LiAlH4選擇性復原選擇性復原 C=O C-OH C=O C-OH掌握常用藥的構造特點掌握常用藥的構造特點P302P302硝酸益康唑硝酸益康唑econazole ONNClClCl化學稱號化學稱號 P323第五節抗病毒藥物第五節抗病毒藥物 Antiviral AgentsAntiviral Agents三環胺類：金剛烷胺三環胺類：金剛烷胺 感冒藥中感冒藥中核苷類：病毒唑、阿昔洛韋核苷類：病毒唑、阿昔洛韋 拉米夫定賀普丁拉米夫定賀普丁其他類膦甲酸鈉其他類膦甲酸鈉分類分類金

35、剛烷胺類金剛烷胺類 AmantadineAmantadine為對稱的三環狀胺，可抑制病毒顆為對稱的三環狀胺，可抑制病毒顆粒穿入宿主細胞，也可以抑制病毒早期復制粒穿入宿主細胞，也可以抑制病毒早期復制和阻斷病毒的脫殼及核酸宿主細胞的侵入和阻斷病毒的脫殼及核酸宿主細胞的侵入. .感冒藥感冒藥利巴韋林利巴韋林 Ribavirin Ribavirin NNNH2NOOHOOHOH化學名：化學名：1-b-D-呋喃核糖基呋喃核糖基-1H- 1,2,4-三氮唑三氮唑-3-羧酰胺羧酰胺 1-b-D-ribofuranosyl-1H- 1,2,4-triazole-3-carboxamide又稱為三氮唑核苷又稱為

36、三氮唑核苷病毒唑病毒唑Virazole1972年發現其有抗菌活性外年發現其有抗菌活性外,在體外有一定抗病毒活性在體外有一定抗病毒活性但抗病毒活性小但抗病毒活性小,抗病毒譜很窄抗病毒譜很窄構造改造合成一系列構造改造合成一系列b-D-呋喃核糖的咪唑和呋喃核糖的咪唑和1,2,4-三氮唑核苷三氮唑核苷的衍生物的衍生物體外動物實驗闡明體外動物實驗闡明:Ribavirin對呼吸道合皰病毒、流感病毒、對呼吸道合皰病毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多種甲肝病毒、腺病毒等多種RNA和和DNA病毒均有明顯抑制造病毒均有明顯抑制造用，是一種效果良好的廣譜抗病毒藥物用，是一種效果良好的廣譜抗病毒藥物 Ribaviri

37、n進入被病毒感染的細胞后迅速被磷酸化，進入被病毒感染的細胞后迅速被磷酸化，其產物作為病毒合成酶的競爭性抑制劑，抑制肌苷其產物作為病毒合成酶的競爭性抑制劑，抑制肌苷單磷酸脫氫酶、單磷酸脫氫酶、DNA多聚酶、流感病毒多聚酶、流感病毒RNA聚合酶聚合酶和和m RNA 鳥苷轉移酶，從而引起細胞內鳥苷三磷酸鳥苷轉移酶，從而引起細胞內鳥苷三磷酸的減少，損害病毒的減少，損害病毒RNA 和蛋白合成，使病毒復制與和蛋白合成，使病毒復制與傳播受抑制。傳播受抑制。X-射線晶體衍射也闡明，射線晶體衍射也闡明，Ribavirin的的晶體構象與鳥嘌呤核苷非常類似。晶體構象與鳥嘌呤核苷非常類似。齊多夫定齊多夫定Zidovu

38、dine Zidovudine H NNOOON3H O19641964年合成年合成, ,曾做抗癌劑曾做抗癌劑后研討有抗鼠逆轉錄酶活性后研討有抗鼠逆轉錄酶活性19721972年進展抑制單純皰疹病毒復制研討年進展抑制單純皰疹病毒復制研討19841984年發現對人免疫缺陷病毒年發現對人免疫缺陷病毒HIVHIV有抑制造用有抑制造用19871987年被同意作為第一抗艾滋病毒藥物上市年被同意作為第一抗艾滋病毒藥物上市 苷類逆轉錄酶抑制劑 稱號：稱號：9-9-2-2-羥乙氧甲基鳥嘌呤羥乙氧甲基鳥嘌呤2-Amino-1,9-dihydro-9-(2-hydroxyethoxy) 2-Amino-1,9-di

39、hydro-9-(2-hydroxyethoxy) methyl-6H-purin-6-onemethyl-6H-purin-6-one構造改造構造改造( (因生物利用度低因生物利用度低):C-9):C-9位側鏈位側鏈,P334,P334；更昔洛韋、噴昔洛韋、法昔洛韋為衍生物更昔洛韋、噴昔洛韋、法昔洛韋為衍生物伐昔洛韋為前藥伐昔洛韋為前藥構造：構造： 為開環的核苷類為開環的核苷類NNNNHOOHH2NO123456789阿昔洛韋阿昔洛韋開環的核苷類抗病毒藥物開環的核苷類抗病毒藥物 藥物名稱 化學結構 說 明 更昔洛韋 Ganciclovir HNNNNH2NOHOHHOO 用丙三醇替代 Acy

40、clovir 中乙二醇作為醚性側鏈。1988 年在英國首次上市， 是第一個治療人體巨細胞病毒感染的抗病毒藥物。 噴昔洛韋 Penciclovir HNNNNH2NHOHHOO 與 Ganciclovir 相比是側鏈的醚鍵中氧以碳原子替代成為脂烴鏈。 口服難以吸收，多外用。 法昔洛韋 Famciclovir NNNNH2NHOOOO 是 Penciclovir 鳥嘌呤環的脫氧化合物，且側鏈羥基成為雙乙酯，可以看成一種前藥。口服后迅速吸收，其活性代謝物為 Penciclovir。 第六節抗寄生蟲藥第六節抗寄生蟲藥 Antiparasitic DrugsAntiparasitic Drugs概述概述

41、寄生蟲病是動物性寄生物侵入宿主體內引起的常見病寄生蟲病是動物性寄生物侵入宿主體內引起的常見病抗寄生蟲藥可殺滅或驅除寄生蟲抗寄生蟲藥可殺滅或驅除寄生蟲,在防治疾病的綜合在防治疾病的綜合 治理措置中必不可少治理措置中必不可少常見寄生蟲常見寄生蟲:腸蟲、血吸蟲、瘧原蟲、阿米巴、滴蟲腸蟲、血吸蟲、瘧原蟲、阿米巴、滴蟲 等等,其中血吸蟲病、瘧疾、鉤蟲病最常見其中血吸蟲病、瘧疾、鉤蟲病最常見理想的藥物是既能選擇性地抑制或殺滅病原體或寄生理想的藥物是既能選擇性地抑制或殺滅病原體或寄生 蟲蟲,又對宿主體作用小又對宿主體作用小,平安平安 抗血吸藥抗血吸藥驅腸蟲藥驅腸蟲藥抗瘧原蟲藥抗瘧原蟲藥分類分類常見腸道寄生蟲

42、：蛔蟲、鉤蟲、蟯蟲、滌常見腸道寄生蟲：蛔蟲、鉤蟲、蟯蟲、滌 蟲及鞭蟲蟲及鞭蟲作用機理：麻木腸道寄生蟲的神經肌肉作用機理：麻木腸道寄生蟲的神經肌肉, ,使使 蟲體失去附著于宿主腸壁的才干而排出體外蟲體失去附著于宿主腸壁的才干而排出體外理想的驅腸蟲藥：選擇性作用于腸壁、人體理想的驅腸蟲藥：選擇性作用于腸壁、人體 吸收少、毒性小、對腸道黏膜刺激小吸收少、毒性小、對腸道黏膜刺激小一、驅腸蟲藥一、驅腸蟲藥 咪唑類咪唑類左旋咪唑、阿苯達唑左旋咪唑、阿苯達唑 哌嗪類哌嗪類枸櫞酸哌嗪枸櫞酸哌嗪 萜類萜類川柬素川柬素 嘧啶類嘧啶類噻嘧啶噻嘧啶 按構造分類按構造分類單環編號單環編號( (含含2 2個雜原子個雜原子

43、):O-S-NH-N):O-S-NH-N順序順序稠雜環稠雜環: : 母環確定母環確定: :雜環雜環/ /芳環芳環-雜環雜環 雜環雜環/ /雜環雜環-N-O-S-N-O-S順序順序 含多雜原子含多雜原子-雜原子種類多雜原子種類多 稠邊編號稠邊編號: :母環各邊以母環各邊以a a、b b、c c標志標志 取代環各邊以取代環各邊以1 1、2 2、3 3、4 4標志標志命名：取代環稱號并命名：取代環稱號并 數字數字- -字母字母 母環稱號母環稱號 雜環命名規那么雜環命名規那么取代環稠邊的表示：順序一樣，數字由小到大取代環稠邊的表示：順序一樣，數字由小到大 順序相返，數字由大到小順序相返，數字由大到小舉

44、例舉例鹽酸左旋咪唑鹽酸左旋咪唑命名：命名：S S- -2-2、3 3、5 5、6-6-四氫四氫-6-6-苯基苯基 咪唑并咪唑并2,1-b2,1-b噻唑鹽酸鹽噻唑鹽酸鹽構造構造NNSC6H5HCl.1234567阿苯達唑阿苯達唑稱號稱號 N- N-5-5-丙硫基丙硫基-1H-1H-苯并咪唑苯并咪唑-2-2-基基 氨基甲酸甲酯氨基甲酸甲酯5-(Propylthio)-1H- benzimidazol-2-5-(Propylthio)-1H- benzimidazol-2-ylcarbamic acid ylcarbamic acid methyl ester methyl esterNNHSNOH

45、1234567構造構造二、抗血吸蟲病藥物二、抗血吸蟲病藥物( (一一) )概述概述其在世界流行，影響人類安康的重要疾病其在世界流行，影響人類安康的重要疾病血吸蟲分為曼氏、埃及、日本血吸蟲，中國血吸蟲分為曼氏、埃及、日本血吸蟲，中國多見后者。多見后者。血吸蟲的成蟲寄生在人體門靜脈系統血吸蟲的成蟲寄生在人體門靜脈系統產卵后隨糞便排出，遇水孵出毛蚴產卵后隨糞便排出，遇水孵出毛蚴毛蚴鉆入中間宿主體釘螺體內并繼續發育成尾毛蚴鉆入中間宿主體釘螺體內并繼續發育成尾蚴進入水中蚴進入水中人下水時，尾蚴從皮膚或黏膜鉆入人體內，發人下水時，尾蚴從皮膚或黏膜鉆入人體內，發育成蟲育成蟲疾病防治：滅釘螺切斷轉播途徑疾病防

46、治：滅釘螺切斷轉播途徑銻劑：酒石酸銻鉀，銻劑：酒石酸銻鉀，19181918年發現，療效確切；年發現，療效確切； 后開發三價葡萄糖酸銻鉀、沒石子酸銻后開發三價葡萄糖酸銻鉀、沒石子酸銻 鉀等均因毒性大，被淘汰鉀等均因毒性大，被淘汰非銻劑：非銻劑：19621962年我國合成的呋喃丙胺用于治療年我國合成的呋喃丙胺用于治療 日本血吸蟲病日本血吸蟲病德國研發的吡喹酮為廣譜的驅蟲藥，對日本血德國研發的吡喹酮為廣譜的驅蟲藥，對日本血 吸蟲作用最強吸蟲作用最強二分類：二分類：OCH=CHCONHCH(CH3)2O2N呋喃丙胺呋喃丙胺三吡喹酮三吡喹酮NNOO1.構造構造NNNNNHH12345612345611b

47、Nab3456789101111a1212N4H-4H-吡嗪并吡嗪并2,1-a2,1-a異喹啉異喹啉NNHab3456789101111a121211b2H-2H-吡嗪并吡嗪并2,1-a2,1-a異喹啉異喹啉哌嗪哌嗪 吡嗪吡嗪 異喹啉異喹啉2.2.雜環命名雜環命名3.3.稱號稱號NNOO123456789101111a11b2-2-環己烷甲酰基環己烷甲酰基-1.2.3.6.7.11b-1.2.3.6.7.11b-六氫六氫-4H-4H-吡嗪并吡嗪并2.1-a2.1-a異喹啉異喹啉-4-4-酮酮4.4.合成合成1 1、Reissert Reissert 反響反響NC6H5COClKCNNCNOC6

48、H5反響歷程反響歷程 親電親電1,21,2加成加成N+ C6H5CClO+-+KCN+ -NCNCOC6H5NCOOHH+H2O復原、重排反響復原、重排反響NCOC6H5NHNCNOC6H5H+/Ni一步三反響：一個雙鍵復原成單鍵一步三反響：一個雙鍵復原成單鍵使使-CN-CN復原成復原成-CH2-NH2-CH2-NH2NH2OC6H5NCH2H+/Ni發生分子內重排反響發生分子內重排反響,R-C+=O,R-C+=O轉入轉入C1C1位位+OC6H5NC H2+NHH-NC H2NHC O G6H5H-1,41,4重排重排第三步第三步: :異喹啉環上的異喹啉環上的N N成酰胺成酰胺,ClCH2CO

49、Cl P339,ClCH2COCl P339第四步第四步: :環合環合. .脫脫 HCl HCl第五步第五步:H+:H+側鏈酰胺水解側鏈酰胺水解為什么為什么ReissertReissert反響用苯甲酰氯反響用苯甲酰氯, ,而不用環己而不用環己烷甲酰氯烷甲酰氯, ,因是親電反響因是親電反響, ,后者的親電性差后者的親電性差NNOHNNOCOCOCl第六步第六步: :酰化反響酰化反響三、抗瘧藥三、抗瘧藥瘧疾的傳播是由蚊子帶著瘧原蟲傳播開的瘧疾的傳播是由蚊子帶著瘧原蟲傳播開的最早的抗瘧藥是從植物金雞納樹皮中提取最早的抗瘧藥是從植物金雞納樹皮中提取的奎寧的奎寧, ,其產于美洲其產于美洲, ,其的發現開

50、辟了抗瘧其的發現開辟了抗瘧藥的化學研討藥的化學研討. .喹喹 啉啉 類：奎寧類：奎寧(Quinine) (Quinine) 氯喹氯喹ChloroquineChloroquine青蒿素類：蒿甲醚青蒿素類：蒿甲醚ArtemetherArtemether嘧嘧 啶啶 類：乙胺嘧啶類：乙胺嘧啶(Pyrimethamine)(Pyrimethamine)一按構造分類一按構造分類按構造分類按構造分類二喹啉類抗瘧藥物二喹啉類抗瘧藥物 4-4-喹啉甲醇類：奎寧喹啉甲醇類：奎寧(Quinine)(Quinine)4-4-氨基喹啉類：氯喹氨基喹啉類：氯喹ChloroquineChloroquine8-8-氨基喹啉類

51、：伯氨喹氨基喹啉類：伯氨喹(Primaquine)(Primaquine)喹啉類抗瘧藥物歷史悠久喹啉類抗瘧藥物歷史悠久, ,種類較多種類較多在抗瘧藥物中舉足輕重在抗瘧藥物中舉足輕重按構造進一步分為按構造進一步分為新藥研討新藥研討合成合成4 4位或位或8 8位含堿性脂肪鏈的喹啉衍生物位含堿性脂肪鏈的喹啉衍生物, ,得到得到 4- 4-氨基喹啉衍生物氯喹氨基喹啉衍生物氯喹NCH3ONHCHC3H6NH2CH38-氨基喹啉衍生物伯胺喹氨基喹啉衍生物伯胺喹NNCHCH2HOCH3OHH( (三三) )奎寧構造改造奎寧構造改造奎寧奎寧 以氯喹為先導物以氯喹為先導物, ,保管保管7-7-氯喹啉部分氯喹啉部

52、分, ,改造發現改造發現 咯萘啶和哌喹咯萘啶和哌喹, ,臨床用臨床用H3PO4H3PO4鹽鹽,P343,P343 具有高效、速效、低毒特點，是我國自創藥具有高效、速效、低毒特點，是我國自創藥NNNH2H2NH5C2Cl.HCl因瘧原蟲生長所需葉酸靠本身合成因瘧原蟲生長所需葉酸靠本身合成 據據2,4-二氨基嘧啶可抑制瘧原蟲的二氫葉酸復原酶二氨基嘧啶可抑制瘧原蟲的二氫葉酸復原酶 設計合成的一類阻斷瘧原蟲合成葉酸的嘧啶衍生物設計合成的一類阻斷瘧原蟲合成葉酸的嘧啶衍生物 其中乙胺嘧啶作用強其中乙胺嘧啶作用強以芴環取代喹啉環以芴環取代喹啉環, ,研制出苯芴醇研制出苯芴醇(Benflumetol)(Ben

53、flumetol)為我國自創藥為我國自創藥 P342 P34219711971年我國從植物黃花蒿中得到青蒿素。年我國從植物黃花蒿中得到青蒿素。19831983年年全合成，開辟了不含氮的新型抗瘧藥構造全合成，開辟了不含氮的新型抗瘧藥構造NHOCF3CF3HNH研討奎寧體內代謝研討奎寧體內代謝, ,喹啉環喹啉環2 2位易被氧化，活性降低位易被氧化，活性降低引入性質穩定的引入性質穩定的-CF3,-CF3,并簡化并簡化C-4C-4位喹核堿環位喹核堿環開發了甲氟喹開發了甲氟喹(Mefloquine),WTO(Mefloquine),WTO以為是平安以為是平安, ,低毒低毒, ,活性高的新抗瘧藥活性高的新

54、抗瘧藥 P342P342(四四)奎寧奎寧2.2.性質：性質：1)1)遇光變色遇光變色 2) 2)含含* *C C，3 3、4 4、8 8、9 9；有光學；有光學活性，活性， 左旋體活性強左旋體活性強 3) 3)堿性：二元堿堿性：二元堿, ,喹核堿的堿喹核堿的堿性喹啉的性喹啉的 臨床用硫酸鹽臨床用硫酸鹽 SP3 SP3雜雜化化 SP2 SP2雜化雜化NNCHCH2H OCH3OHH1234567812345678喹啉環喹啉環喹核堿喹核堿1.構造構造3.C9-OH3.C9-OH與氯甲酸乙酯與氯甲酸乙酯ClCOOC2H5ClCOOC2H5成奎寧碳酸乙成奎寧碳酸乙酯酯 消除奎寧苦味消除奎寧苦味, ,是前藥是前藥, ,稱無味奎寧稱無味奎寧, ,適宜兒童適宜兒童4.4.奎寧與四環素成復合制劑奎寧與四環素成復合制劑, ,治療瘧疾，效果好治療瘧疾，效果好5. 5. 從金雞納樹皮得到四種光學異構體從金雞納樹皮得到四種光學異構體: P341: P341NHHH2CNHOH3CONHOH3CONHHH2CNHHH2CNHONHONHHH2C 奎寧奎寧 奎尼丁奎尼丁 辛可尼丁辛可尼丁 辛可寧辛