1、第九章第九章 化學(xué)治療藥化學(xué)治療藥Chemotherapeutic AgentsChemotherapeutic Agents化學(xué)治療藥分類化學(xué)治療藥分類 喹諾酮類抗菌藥喹諾酮類抗菌藥抗結(jié)核病藥抗結(jié)核病藥磺胺類抗菌藥磺胺類抗菌藥抗真菌藥物抗真菌藥物 抗病毒藥抗病毒藥抗寄生蟲(chóng)病藥物抗寄生蟲(chóng)病藥物第一節(jié)、喹諾酮類藥物第一節(jié)、喹諾酮類藥物Quinolone Antimicrobial Quinolone Antimicrobial AgentsAgents30-4030-40年代磺胺藥物的上市，開(kāi)創(chuàng)了人工合成抗感染疾病化療藥物的新紀(jì)元年代磺胺藥物的上市，開(kāi)創(chuàng)了人工合成抗感染疾病化療藥物的新紀(jì)元. .

2、合成合成55005500個(gè)化合物，個(gè)化合物，2020余種余種藥物上市藥物上市 40 40年代抗生素的發(fā)現(xiàn)，成為一類治療感染疾病的藥物。構(gòu)成生物發(fā)酵獲得天然抗生素藥物年代抗生素的發(fā)現(xiàn)，成為一類治療感染疾病的藥物。構(gòu)成生物發(fā)酵獲得天然抗生素藥物1010余種余種在抗虐藥氯喹的構(gòu)造改造中，于在抗虐藥氯喹的構(gòu)造改造中，于19621962年找到新型構(gòu)造的萘啶酸具有抗菌活性，開(kāi)創(chuàng)了化療藥物的新領(lǐng)域。年找到新型構(gòu)造的萘啶酸具有抗菌活性，開(kāi)創(chuàng)了化療藥物的新領(lǐng)域。至至7878年合成十幾萬(wàn)化合物，上市年合成十幾萬(wàn)化合物，上市1010余種藥物余種藥物一、開(kāi)展一、開(kāi)展 70 70年代吡哌酸臨床用于治療由年代吡哌酸臨床用

3、于治療由G-G-引起的泌尿系、腸道、耳道的感染。引起的泌尿系、腸道、耳道的感染。 1978 1978年諾氟沙星氟哌酸的上市加速了含氟喹諾酮的開(kāi)展，使一大類如環(huán)丙、氧氟、左氧、美年諾氟沙星氟哌酸的上市加速了含氟喹諾酮的開(kāi)展，使一大類如環(huán)丙、氧氟、左氧、美洛等出現(xiàn)，成為近年來(lái)治療感染疾病的新型構(gòu)造藥物洛等出現(xiàn)，成為近年來(lái)治療感染疾病的新型構(gòu)造藥物喹諾酮類藥物，含氟喹諾酮藥物上市喹諾酮類藥物，含氟喹諾酮藥物上市1010余余種。種。 NNC O O HH NFOH3COC H3NNC O OHH NFOC H3 Gatifloxacin Pefloxacin NNC O O HNFOH3CONNCOO

4、HHNFOFNH2H3CCH3 ofloxacinSparfloxacin 加替沙星諾氟沙星司帕沙星氧氟沙星CH3目前臨床運(yùn)用的藥物目前臨床運(yùn)用的藥物 NNNC OOHFOH2NNH3C O Gemifloxacin NNC O O HFOO C H3N HHH NC OOHFONH NH3CC H3 MoxifloxacinGrepafloxacin 格帕沙星吉米沙星莫西沙星C2H5BANOCOOH12356874FNNH環(huán)丙沙星構(gòu)造改造得到的藥物環(huán)丙沙星構(gòu)造改造得到的藥物抗菌譜廣：抗菌譜廣：G+,G-,G+,G-,肺炎支原體肺炎支原體, ,肺炎衣原體肺炎衣原體, ,厭氧菌厭氧菌, , 分支

5、桿菌抗結(jié)核分支桿菌抗結(jié)核, ,軍團(tuán)菌等軍團(tuán)菌等作用機(jī)制：抑制細(xì)菌作用機(jī)制：抑制細(xì)菌DNADNA的合成的合成, ,和和DNADNA的螺旋酶結(jié)合的螺旋酶結(jié)合口服生物利用度高：藥動(dòng)學(xué)特性口服生物利用度高：藥動(dòng)學(xué)特性, ,體內(nèi)代謝穩(wěn)定體內(nèi)代謝穩(wěn)定, , t1/2 t1/2長(zhǎng)長(zhǎng), ,方便方便對(duì)組織和吞噬細(xì)胞浸透強(qiáng)對(duì)組織和吞噬細(xì)胞浸透強(qiáng), ,體內(nèi)分布廣體內(nèi)分布廣, ,順應(yīng)癥廣。順應(yīng)癥廣。 由一代作用于泌尿系由一代作用于泌尿系, ,腸道到三代的全身各腸道到三代的全身各 系統(tǒng)疾病的治療系統(tǒng)疾病的治療, ,對(duì)腦膜炎對(duì)腦膜炎, ,骨髓炎疾病有作用骨髓炎疾病有作用抗菌譜是由抗菌譜是由 G- G- 到到G+G+二、喹

6、諾酮類藥的用途二、喹諾酮類藥的用途抗菌作用抗菌作用: :和和-內(nèi)酰胺類比內(nèi)酰胺類比, ,對(duì)對(duì)G+G+弱尤其腸球菌弱尤其腸球菌, , 鏈球菌等鏈球菌等; ;耐藥菌出現(xiàn)耐藥菌出現(xiàn), ,縮短藥物生命周期縮短藥物生命周期胃腸道副作用胃腸道副作用: :惡心惡心, ,嘔吐等嘔吐等, ,加替沙星副作用小加替沙星副作用小中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用: :頭痛頭痛, ,眩暈等發(fā)生率眩暈等發(fā)生率0.5%0.5%皮膚及光敏毒性皮膚及光敏毒性: :引起紅斑引起紅斑, ,瘙癢皮膚病瘙癢皮膚病, ,發(fā)生率發(fā)生率1%,1%, 暴露在陽(yáng)光下的皮膚能夠出現(xiàn)紅斑、皰疹暴露在陽(yáng)光下的皮膚能夠出現(xiàn)紅斑、皰疹軟骨毒性軟骨毒性:

7、 :對(duì)未成熟關(guān)節(jié)軟骨抑制造用對(duì)未成熟關(guān)節(jié)軟骨抑制造用,16,16歲以下禁用歲以下禁用 因與因與MgMg發(fā)生螯合，兒童缺發(fā)生螯合，兒童缺MgMg，關(guān)節(jié)軟骨生長(zhǎng)受阻，關(guān)節(jié)軟骨生長(zhǎng)受阻缺陷：缺陷：三、喹諾酮類分類三、喹諾酮類分類A A、B B環(huán)稠合而成環(huán)稠合而成A A環(huán)：芳香雜環(huán)，環(huán)：芳香雜環(huán)，4-4-酮酮-3-3-羧酸吡啶衍生物羧酸吡啶衍生物X X：C C原子或雜原子原子或雜原子N1N1：有取代基：有取代基B B環(huán)：芳環(huán)、雜環(huán)含取代基環(huán)：芳環(huán)、雜環(huán)含取代基NXOCOOHBA1、構(gòu)造通式、構(gòu)造通式NNNNOCOOHC2H51 1作用作用G-G-：吡咯酸為代表：吡咯酸為代表作用時(shí)間短、中樞作用大、耐藥

8、、臨床意義小作用時(shí)間短、中樞作用大、耐藥、臨床意義小為吡啶并嘧啶酸構(gòu)造，屬第一代，為吡啶并嘧啶酸構(gòu)造，屬第一代，用于腸道、泌尿系用于腸道、泌尿系2、按抗菌譜分類、按抗菌譜分類2 2作用作用G+G+：吡哌酸：吡哌酸NNNOCOOHC2H5NNH泌尿系、腸道感染，對(duì)綠膿桿菌有作用泌尿系、腸道感染，對(duì)綠膿桿菌有作用屬二代類代表，為吡啶并嘧啶酸構(gòu)造屬二代類代表，為吡啶并嘧啶酸構(gòu)造19741974年上市年上市NOCOOHC2H5NNHF3 3作用作用G+G+、G- G- 、支原、衣原等病菌、支原、衣原等病菌 氟哌酸、環(huán)丙沙星為代表，對(duì)氟哌酸、環(huán)丙沙星為代表，對(duì)G-G-作用強(qiáng)作用強(qiáng)用于用于G-G-引起的全

9、身系統(tǒng)感染引起的全身系統(tǒng)感染屬三代類代表，為喹啉羧酸類構(gòu)造屬三代類代表，為喹啉羧酸類構(gòu)造8080年代上市年代上市左氧氟沙星左氧氟沙星對(duì)對(duì)G+,G-,G+,G-,支原支原, ,衣原等衣原等病菌全身各系統(tǒng)感染有效病菌全身各系統(tǒng)感染有效NNC O O HNFOH3COCH3 NNC O O HH NFOH3CO C H3加替沙星加替沙星抗菌譜同三代抗菌譜同三代但光敏毒性小但光敏毒性小,稱四代稱四代萘啶酸類萘啶酸類 (Naphthyridinic acids) (Naphthyridinic acids)噌啉羧酸類噌啉羧酸類 (Cinnolinic acids) (Cinnolinic acids)吡

10、啶并嘧啶羧酸吡啶并嘧啶羧酸 (Pyridopyrimidinic acid) (Pyridopyrimidinic acid)喹啉羧酸類喹啉羧酸類 (Quinolinic acids) (Quinolinic acids)喹諾酮類藥物按化學(xué)構(gòu)造分類喹諾酮類藥物按化學(xué)構(gòu)造分類吡啶并嘧啶羧酸吡啶并嘧啶羧酸: :吡哌酸吡哌酸 NNNCH3COOHON喹啉羧酸類喹啉羧酸類: :諾氟沙星諾氟沙星 NNHNOFCOOHCH3 構(gòu)造類型構(gòu)造類型 NNH3CCOOHOCH3萘啶酸類萘啶酸類: :依諾沙星依諾沙星 NNOOOCOOHCH3噌啉羧酸類噌啉羧酸類: :西諾沙星西諾沙星吡啶并嘧啶羧酸吡啶并嘧啶羧酸:

11、:吡哌酸吡哌酸 喹啉羧酸類喹啉羧酸類: :諾氟沙星諾氟沙星 NNNCH3COOHON NNHNOFCOOHCH3 構(gòu)造分類構(gòu)造分類 NNH3CCOOHOCH3萘啶酸類萘啶酸類: :依諾沙星依諾沙星 NNOOOCOOHCH3噌啉羧酸類噌啉羧酸類: :西諾沙星西諾沙星1 1、4-4-酮酮-3-3羧酸必需基團(tuán)羧酸必需基團(tuán)2 2、A A、B B環(huán)必需稠合環(huán)必需稠合3 3、C-5C-5被被NH2NH2取代，活性添加取代，活性添加4 4、C-6C-6引入引入F F，活性添加，活性添加5 5、C-7C-7引入側(cè)鏈，抗菌譜廣引入側(cè)鏈，抗菌譜廣 其中哌嗪活性最強(qiáng)其中哌嗪活性最強(qiáng)6 6、C-8C-8引入不同基團(tuán)，

12、毒性不引入不同基團(tuán)，毒性不 同，同，F(xiàn) F大；大；OCH3OCH3小小7 7、C-1C-1為乙基或其電子等排，為乙基或其電子等排， 活性強(qiáng)活性強(qiáng)四、喹諾酮類構(gòu)效關(guān)系四、喹諾酮類構(gòu)效關(guān)系NOCOOHR12356874BA 堅(jiān)持對(duì)革蘭陰性菌的高度活性堅(jiān)持對(duì)革蘭陰性菌的高度活性NOOHOR5FR7R8R1抗革蘭陰性菌NH2NNCH3抗革蘭陰性菌Cl,F,OCH3降低最小抑菌濃度 體積大的基團(tuán)降低最小抑菌濃度抑制革蘭陰性菌（E.大腸桿菌）的活性Drug MICCiprofloxacin 0.125-0.5Grepafloxacin 0.06-2Gatifloxacin 0.6改善對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的活性改善

13、對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的活性X8NOOHOR5FR7R1X=C,Cl,F,OCH3降低最小抑菌濃度 體積大的基團(tuán)降低最小抑菌濃度Drug MICCiprofloxacin 0.5-2Sparfloxacin 0.125-0.5Moxifloxacin 0.01-0.5Temafloxacin 0.5-1Trovafloxacin 0.007-0.25CH3抗革蘭陽(yáng)性菌NNH2抗革蘭陽(yáng)性菌N抗革蘭陽(yáng)性菌FF抑制S肺炎球菌的活性添加抗厭氧菌的活性添加抗厭氧菌的活性 X8NOOHOR5FR7R1Activity against B.fragilisDrug MICCiprofloxacin 2128Gatif

14、loxacin 0.258Moxifloxacin 0.258Gemifloxacin 0.564Trovafloxacin 0.1258FFX=C OCH3X=N1974-901974-90年全球上市喹諾酮藥年全球上市喹諾酮藥7 7個(gè)個(gè) 氟哌氟哌, ,培氟培氟, ,環(huán)丙環(huán)丙, ,氧氟氧氟, ,美洛美洛, ,依諾等依諾等1991-20001991-2000年年9 9個(gè)個(gè) 司帕、左氧、氟羅、曲伐等司帕、左氧、氟羅、曲伐等目前臨床研討中目前臨床研討中5050余種：方向余種：方向 添加對(duì)添加對(duì)G+G+作用作用 改善藥動(dòng)學(xué)，提高生物利用度改善藥動(dòng)學(xué)，提高生物利用度 降低光敏毒性，如降低光敏毒性，如04

15、04年上市的加替沙星年上市的加替沙星 研討新構(gòu)造：研討新構(gòu)造：N-1N-1非非N N；C-6C-6非非F F；C-7C-7連連C C五、新藥研討概略五、新藥研討概略5050年代年代: :四環(huán)素大量運(yùn)用四環(huán)素大量運(yùn)用, ,出現(xiàn)四環(huán)素牙出現(xiàn)四環(huán)素牙, ,兒童孕婦禁用兒童孕婦禁用56-6056-60年年: :反響停在日本反響停在日本, ,歐美用于妊娠反響歐美用于妊娠反響, , 產(chǎn)生大量海豹胎兒。產(chǎn)生大量海豹胎兒。70-8070-80年代年代: :慶大霉素大量運(yùn)用慶大霉素大量運(yùn)用, ,呵斥耳聾患者呵斥耳聾患者0101年年: :感冒藥中含感冒藥中含PPAPPA苯丙醇胺苯丙醇胺),),引起心血管疾病引起心

16、血管疾病曲伐沙星的退市曲伐沙星的退市: :0707年魚(yú)腥草等中藥制劑年魚(yú)腥草等中藥制劑, ,因過(guò)敏性停產(chǎn)因過(guò)敏性停產(chǎn)醫(yī)藥界藥品不良反響事件醫(yī)藥界藥品不良反響事件所以新藥上市后的再評(píng)價(jià)，所以新藥上市后的再評(píng)價(jià)， 不良反響檢測(cè)的重要性不良反響檢測(cè)的重要性六、典型藥物：吡哌酸六、典型藥物：吡哌酸性質(zhì)：酸堿兩性性質(zhì)：酸堿兩性作用：泌尿、腸道、耳道感染作用：泌尿、腸道、耳道感染構(gòu)造改造：氯喹構(gòu)造構(gòu)造改造：氯喹構(gòu)造P299 P299 7- 7-氯氯-1-1-乙基乙基-4-4-氧代氧代- -喹啉喹啉-3-3-羧酸有羧酸有抗菌作用抗菌作用 萘啶酸構(gòu)造萘啶酸構(gòu)造P299P299 構(gòu)造修飾找到吡哌酸，哌嗪的引入，

17、堿構(gòu)造修飾找到吡哌酸，哌嗪的引入，堿 性及極性添加，抗菌作用也添加性及極性添加，抗菌作用也添加NNNNCOOHCH3HNO構(gòu)造及稱號(hào)構(gòu)造及稱號(hào)構(gòu)造改造：由抗虐藥氟甲喹構(gòu)造改造：由抗虐藥氟甲喹P301P301，含，含F(xiàn) F有弱的抗有弱的抗G-G-菌作菌作用，其為先導(dǎo)物，引入哌嗪，得到含用，其為先導(dǎo)物，引入哌嗪，得到含F(xiàn) F的喹諾酮類藥的喹諾酮類藥構(gòu)造構(gòu)造C2H5BANOCOOH12356874FNNH環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星合成環(huán)丙沙星合成付克反響親核加成、氧化、酰氯化付克反響親核加成、氧化、酰氯化縮合反響縮合反響OH-OH-酯水解、脫羧酯水解、脫羧 為脫水劑為脫水劑SO3H與原甲酸三乙酯縮合與

18、原甲酸三乙酯縮合醚與胺基物作用成胺類醚與胺基物作用成胺類成環(huán)成環(huán) OH- OH- 下脫下脫HClHCl鹵代烴成胺反響鹵代烴成胺反響ClClFAlCl3CH3COClClClFCOCH3NaOClClClFCOOHCH2(COOCH2CH3)2(CH3CH2O)2MgClClFOCH3OOCOOCH2CH3NH2ClClFOCH3OONHNaHNaOHNClFOCOOHNHHNNNCOOHHNFOH3CSO3HClClFOCH3OOCH(OCH2CH3)3ClClFOCH3OOOCH2CH3環(huán)丙沙星的合成環(huán)丙沙星的合成 左氧氟沙星左氧氟沙星 levofloxacin levofloxacin化學(xué)

19、名：化學(xué)名：(S)-(-)-9-氟氟-2，3-二氫二氫-3-甲基甲基-10-(4-甲基甲基 -l- 哌嗪哌嗪基基)-7-氧代氧代-7H-吡啶并吡啶并1,2,3-de1,4苯并噁嗪苯并噁嗪-6-羧酸羧酸(S)9-Fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido1,2,3-de-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid)。NNCOOHNFOOCH3HH3C左氧氟沙星抗菌作用大于其右旋體左氧氟沙星抗菌作用大于其右旋體8 8128128倍倍這歸因它們對(duì)這歸因它們對(duì)DNADNA螺旋酶的

20、活性不同螺旋酶的活性不同左氧氟沙星較氧氟沙星具有左氧氟沙星較氧氟沙星具有: : 活性是后者的活性是后者的2 2倍倍 水溶性是后者的水溶性是后者的8 8倍，更易制成注射劑倍，更易制成注射劑 毒副作用小，為喹諾酮類己上市藥中最小者毒副作用小，為喹諾酮類己上市藥中最小者 左氧氟沙星特點(diǎn)左氧氟沙星特點(diǎn)第二節(jié)、抗結(jié)核藥物第二節(jié)、抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)(Tuberculostatics)一、抗結(jié)核藥分類一、抗結(jié)核藥分類抗生素類抗生素類合合 成成 類類 異煙肼、乙胺丁醇、對(duì)氨基水楊酸異煙肼、乙胺丁醇、對(duì)氨基水楊酸 鏈霉素、利福平、利福噴丁鏈霉素、利福平、利福噴丁代表藥代表藥1.1.構(gòu)

21、造及稱號(hào)：構(gòu)造及稱號(hào)：NCONHNH2NCONH2NCON(CH3)22.2.構(gòu)造區(qū)別構(gòu)造區(qū)別 煙酰胺煙酰胺 尼可剎米尼可剎米寫(xiě)出構(gòu)造及作用寫(xiě)出構(gòu)造及作用二、異煙肼二、異煙肼4-4-吡啶甲酰肼吡啶甲酰肼( 4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide) ( 4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide) NCNHNH2ONCNH2ONHNCNH2ONH2+CuCu+3.性質(zhì)性質(zhì)NCONHNH21)-NH-NH21)-NH-NH2復(fù)原性復(fù)原性 在在AgNO3AgNO3；Br2Br2的條件下成的條件下成 COOH COOH2)+2)+醛酮醛酮腙腙

22、3)3)與與Mn+Mn+絡(luò)合絡(luò)合對(duì)氨基水楊酸、對(duì)氨基水楊酸、5-5-氨基水楊酸、水楊酰胺氨基水楊酸、水楊酰胺COOHOCOCH3COOHOHNH2COOHOHH2N抗結(jié)核構(gòu)造的專屬性強(qiáng)抗結(jié)核構(gòu)造的專屬性強(qiáng)三、對(duì)氨基水楊酸三、對(duì)氨基水楊酸藥理作用有何不同藥理作用有何不同COOHOHH2NNCONHNH2四、帕司煙肼四、帕司煙肼(Pasiniazid) 對(duì)氨基水楊酸與異煙肼共服對(duì)氨基水楊酸與異煙肼共服, ,可減少異煙可減少異煙 肼乙酰化肼乙酰化, ,添加異煙肼在血漿中程度添加異煙肼在血漿中程度, ,對(duì)對(duì) 于乙酰化速度快的病人于乙酰化速度快的病人, ,具有適用價(jià)值具有適用價(jià)值 將兩者制成復(fù)合物用于臨

23、床將兩者制成復(fù)合物用于臨床 C-1C-1位環(huán)丙基取代位環(huán)丙基取代, ,再添加親脂性活性降低再添加親脂性活性降低 C-6 C-6、C-8C-8位位-F-F取代取代,C-8,C-8位也可為位也可為-OCH3-OCH3取取代代 C-7 C-7位雜環(huán)取代位雜環(huán)取代, ,多為哌嗪或吡咯衍生物多為哌嗪或吡咯衍生物 代表藥代表藥: :莫西沙星、司氟沙星、環(huán)丙、氧氟莫西沙星、司氟沙星、環(huán)丙、氧氟抗結(jié)核活性抗結(jié)核活性喹諾酮藥有以下構(gòu)造特征喹諾酮藥有以下構(gòu)造特征NOCOOHR12356874BA五、喹諾酮抗結(jié)核藥物五、喹諾酮抗結(jié)核藥物氨基糖苷類氨基糖苷類: :鏈霉素鏈霉素(Streptomycin)(Strept

24、omycin) 卡那霉素卡那霉素(Kanamycin)(Kanamycin)大環(huán)內(nèi)酰胺類大環(huán)內(nèi)酰胺類: :利福平利福平(Rifamycin)(Rifamycin) 利福噴丁利福噴丁(Rifapentine)(Rifapentine)其他類抗生素其他類抗生素: :環(huán)絲氨酸環(huán)絲氨酸(Cycloserin)(Cycloserin) 紫霉素紫霉素(Viomycin)(Viomycin) 卷曲卷曲( (卷須卷須) )霉霉(Capreomycin)(Capreomycin)抗結(jié)核抗生素抗結(jié)核抗生素六、大環(huán)內(nèi)酰胺類抗生素六、大環(huán)內(nèi)酰胺類抗生素Rifapentine R=-OH R1=CH=N-NN R=-O

25、H R1=NNCH2CH(CH3)2RifamdinRifamide R=-OCH2CON(C2H5)2 R1=HRifampin R=-OH R1=-CH=N-NNCH3RifamycinsB R=-OCH2COOH R1=HRifamycinsSV R=-OH R1=H NHOCH3OHCH3OOOCH3RR1OHOHHOH3COCH3OH3CH3COCH3CH314252321由鏈絲菌發(fā)酵產(chǎn)生由鏈絲菌發(fā)酵產(chǎn)生,有有Rifamycin B、O、S、SV和和X構(gòu)造為構(gòu)造為27個(gè)原子的大環(huán)內(nèi)酰胺環(huán)個(gè)原子的大環(huán)內(nèi)酰胺環(huán),環(huán)含一個(gè)萘核構(gòu)成環(huán)含一個(gè)萘核構(gòu)成 平面芳香核部分與立體脂肪鏈相連構(gòu)成橋環(huán)平面

26、芳香核部分與立體脂肪鏈相連構(gòu)成橋環(huán)(P312)呈堿性、性質(zhì)不穩(wěn)定呈堿性、性質(zhì)不穩(wěn)定天然物抗菌作用弱天然物抗菌作用弱構(gòu)造改造進(jìn)展半合成得到利福平構(gòu)造改造進(jìn)展半合成得到利福平利福平利福平Rifampin Rifampin 甲哌利福霉素甲哌利福霉素含含27個(gè)原子內(nèi)酰胺環(huán)構(gòu)造的半合成抗生素個(gè)原子內(nèi)酰胺環(huán)構(gòu)造的半合成抗生素紅色結(jié)晶粉末紅色結(jié)晶粉末, ,遇光易蛻變遇光易蛻變, ,水溶液易氧化水溶液易氧化, ,活性降低活性降低不同溶劑重結(jié)晶得兩種晶型不同溶劑重結(jié)晶得兩種晶型,1-,1-型結(jié)晶穩(wěn)定型結(jié)晶穩(wěn)定, ,活性高活性高含含1 1，4-4-萘二酚構(gòu)造，顯酸性，遇萘二酚構(gòu)造，顯酸性，遇OH-OH-易氧化成對(duì)

27、醌物易氧化成對(duì)醌物含哌嗪顯堿性含哌嗪顯堿性故本品酸度應(yīng)在故本品酸度應(yīng)在pH46.5pH46.5范圍內(nèi)范圍內(nèi)對(duì)其構(gòu)造改造對(duì)其構(gòu)造改造合成利福噴丁合成利福噴丁利福平利福平Rifampin Rifampin 甲哌利福霉素構(gòu)造甲哌利福霉素構(gòu)造第三節(jié)第三節(jié) 磺胺類藥物及抗菌增效劑磺胺類藥物及抗菌增效劑Sulfonamides and Antibacterial Synergists開(kāi)創(chuàng)了用化學(xué)藥物開(kāi)創(chuàng)了用化學(xué)藥物治療感染疾病的新紀(jì)元治療感染疾病的新紀(jì)元建立了建立了抗代謝學(xué)說(shuō)抗代謝學(xué)說(shuō)磺胺藥物及其增效劑磺胺藥物及其增效劑對(duì)醫(yī)藥的兩大奉獻(xiàn)對(duì)醫(yī)藥的兩大奉獻(xiàn)一、開(kāi)展SNH2OH2NOSNH2OONNH2NNH2

28、SNH2OONNHNOH3CNaO3SSO3NaOHSulfanilamideSulfamidochrysoidineProntosil Soluble根本構(gòu)造根本構(gòu)造SO2NH2H2N5500化合物成為藥物的有化合物成為藥物的有20余種：余種：SMZ等等SNH2OONNHNOH3CNaO3SSO3NaOH1932年發(fā)現(xiàn)染料百浪多息有抗葡萄球菌作用年發(fā)現(xiàn)染料百浪多息有抗葡萄球菌作用以為是以為是-N=N-作用作用CH3CONHSO2NH2其代謝物：其代謝物：體內(nèi)外均有活性體內(nèi)外均有活性作用機(jī)制作用機(jī)制微生物生長(zhǎng)過(guò)程微生物生長(zhǎng)過(guò)程二氫喋啶焦磷酸酯二氫喋啶焦磷酸酯二氫葉酸二氫葉酸 四氫葉酸四氫葉酸嘌

29、呤、嘧啶嘌呤、嘧啶 蛋白質(zhì)蛋白質(zhì) 細(xì)菌細(xì)菌磺胺磺胺TMPTMPPABAPABA二氫葉酸合成酶二氫葉酸合成酶二氫葉酸復(fù)原酶二氫葉酸復(fù)原酶磺胺藥抑制了二氫葉酸合成酶磺胺藥抑制了二氫葉酸合成酶二氫葉酸二氫葉酸TMPTMP抑制了二氫葉酸復(fù)原酶抑制了二氫葉酸復(fù)原酶四氫葉酸四氫葉酸磺胺與磺胺與PABAPABA對(duì)氨基苯甲酸競(jìng)爭(zhēng)二氫葉酸合對(duì)氨基苯甲酸競(jìng)爭(zhēng)二氫葉酸合成酶，為什么成酶，為什么分子大小、電荷分布類似性分子大小、電荷分布類似性1 1、根本構(gòu)造：、根本構(gòu)造：SO2NH2H2N2 2、磺酰氨基、磺酰氨基N N上上H H不可同時(shí)被取代不可同時(shí)被取代3 3、芳胺、芳胺N N上上H H被取代，進(jìn)入體內(nèi)可代謝游離

30、出被取代，進(jìn)入體內(nèi)可代謝游離出 NH2NH2才有作用才有作用4 4、苯環(huán)上無(wú)其他取代基、苯環(huán)上無(wú)其他取代基構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系作用：作用：t1/2t1/2長(zhǎng)，長(zhǎng)，2 2次次/1/1天服藥天服藥 SMZ+TMP=5:1 SMZ+TMP=5:1比例比例 抗菌譜廣抗菌譜廣典型藥物：典型藥物：SMZ磺胺甲基異噁唑磺胺甲基異噁唑H2NSO2NHNOCH3構(gòu)造構(gòu)造: :化學(xué)名化學(xué)名: : 4- 4-氨基氨基-N-(5-N-(5-甲基甲基-3-3-異噁唑基異噁唑基- -苯磺酰胺苯磺酰胺(4-Amino-N-(5-methyl-3-(4-Amino-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)benZene

31、sulfonamide)isoxazolyl)benZenesulfonamide) 抗菌增效劑抗菌增效劑 TMPTMP甲氧芐啶甲氧芐啶):):磺胺增效劑，使細(xì)菌生長(zhǎng)受磺胺增效劑，使細(xì)菌生長(zhǎng)受 雙重阻止作用雙重阻止作用丙磺舒丙磺舒: :抑制有機(jī)酸排泄，添加藥物在血中濃度抑制有機(jī)酸排泄，添加藥物在血中濃度 與與-內(nèi)酰胺類抗生素合用有增效作用內(nèi)酰胺類抗生素合用有增效作用克拉維酸克拉維酸:-:-內(nèi)酰胺類抗生素增效劑內(nèi)酰胺類抗生素增效劑NNOCH3OCH3OCH3NH2H2N甲氧芐啶甲氧芐啶(trimethoprim)(trimethoprim)第四節(jié)第四節(jié) 抗真菌藥物抗真菌藥物(Antifugal

32、Drugs)(Antifugal Drugs)抗真菌藥抗真菌藥真菌感染多見(jiàn)皮膚、指甲等淺表部成癬真菌感染多見(jiàn)皮膚、指甲等淺表部成癬免役功能低下、重感染、重創(chuàng)等大量用免役功能低下、重感染、重創(chuàng)等大量用抗生素，易產(chǎn)生二重感染，多見(jiàn)真菌感抗生素，易產(chǎn)生二重感染，多見(jiàn)真菌感染，是深部感染。染，是深部感染。抗真菌抗生素抗真菌抗生素合成抗真菌藥合成抗真菌藥 氮唑類氮唑類 咪唑類咪唑類 三氮唑類三氮唑類 非氮唑類非氮唑類代表藥代表藥分類分類兩性霉素兩性霉素B BAmphotericin B Amphotericin B 為多烯構(gòu)造的抗生素為多烯構(gòu)造的抗生素含含-NH2和和-COOH，有酸堿兩性，有酸堿兩性用

33、于深部感染用于深部感染腎毒性大腎毒性大為麥角甾醇生物合成抑制劑為麥角甾醇生物合成抑制劑構(gòu)造特點(diǎn)：構(gòu)造特點(diǎn)： 含含1或或2個(gè)咪唑或三氮唑構(gòu)造個(gè)咪唑或三氮唑構(gòu)造 唑環(huán)構(gòu)造中的唑環(huán)構(gòu)造中的N與芳烴相連與芳烴相連 芳烴上多連有芳烴上多連有1個(gè)或個(gè)或2個(gè)個(gè)X原子原子氮唑類抗真菌藥氮唑類抗真菌藥ONNClClCl益康唑益康唑 econazole econazole ONNH3CONOONClClH酮康唑ketoconazole咪唑類藥物OHNNClClClCl 咪康唑咪康唑 miconazolemiconazoleNNNOOHONNNNNH3CCH3OClCl伊曲康唑 itraconazoleOHNNNN

34、NNFF氟康唑 fluconazole三氮唑類藥物三氮唑類藥物合成：合成：P324P324 付克反響付克反響 LiAlH4 LiAlH4選擇性復(fù)原選擇性復(fù)原 C=O C-OH C=O C-OH掌握常用藥的構(gòu)造特點(diǎn)掌握常用藥的構(gòu)造特點(diǎn)P302P302硝酸益康唑硝酸益康唑econazole ONNClClCl化學(xué)稱號(hào)化學(xué)稱號(hào) P323第五節(jié)抗病毒藥物第五節(jié)抗病毒藥物 Antiviral AgentsAntiviral Agents三環(huán)胺類：金剛烷胺三環(huán)胺類：金剛烷胺 感冒藥中感冒藥中核苷類：病毒唑、阿昔洛韋核苷類：病毒唑、阿昔洛韋 拉米夫定賀普丁拉米夫定賀普丁其他類膦甲酸鈉其他類膦甲酸鈉分類分類金

35、剛烷胺類金剛烷胺類 AmantadineAmantadine為對(duì)稱的三環(huán)狀胺，可抑制病毒顆為對(duì)稱的三環(huán)狀胺，可抑制病毒顆粒穿入宿主細(xì)胞，也可以抑制病毒早期復(fù)制粒穿入宿主細(xì)胞，也可以抑制病毒早期復(fù)制和阻斷病毒的脫殼及核酸宿主細(xì)胞的侵入和阻斷病毒的脫殼及核酸宿主細(xì)胞的侵入. .感冒藥感冒藥利巴韋林利巴韋林 Ribavirin Ribavirin NNNH2NOOHOOHOH化學(xué)名：化學(xué)名：1-b-D-呋喃核糖基呋喃核糖基-1H- 1,2,4-三氮唑三氮唑-3-羧酰胺羧酰胺 1-b-D-ribofuranosyl-1H- 1,2,4-triazole-3-carboxamide又稱為三氮唑核苷又稱為

36、三氮唑核苷病毒唑病毒唑Virazole1972年發(fā)現(xiàn)其有抗菌活性外年發(fā)現(xiàn)其有抗菌活性外,在體外有一定抗病毒活性在體外有一定抗病毒活性但抗病毒活性小但抗病毒活性小,抗病毒譜很窄抗病毒譜很窄構(gòu)造改造合成一系列構(gòu)造改造合成一系列b-D-呋喃核糖的咪唑和呋喃核糖的咪唑和1,2,4-三氮唑核苷三氮唑核苷的衍生物的衍生物體外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)闡明體外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)闡明:Ribavirin對(duì)呼吸道合皰病毒、流感病毒、對(duì)呼吸道合皰病毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多種甲肝病毒、腺病毒等多種RNA和和DNA病毒均有明顯抑制造病毒均有明顯抑制造用，是一種效果良好的廣譜抗病毒藥物用，是一種效果良好的廣譜抗病毒藥物 Ribaviri

37、n進(jìn)入被病毒感染的細(xì)胞后迅速被磷酸化，進(jìn)入被病毒感染的細(xì)胞后迅速被磷酸化，其產(chǎn)物作為病毒合成酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，抑制肌苷其產(chǎn)物作為病毒合成酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，抑制肌苷單磷酸脫氫酶、單磷酸脫氫酶、DNA多聚酶、流感病毒多聚酶、流感病毒RNA聚合酶聚合酶和和m RNA 鳥(niǎo)苷轉(zhuǎn)移酶，從而引起細(xì)胞內(nèi)鳥(niǎo)苷三磷酸鳥(niǎo)苷轉(zhuǎn)移酶，從而引起細(xì)胞內(nèi)鳥(niǎo)苷三磷酸的減少，損害病毒的減少，損害病毒RNA 和蛋白合成，使病毒復(fù)制與和蛋白合成，使病毒復(fù)制與傳播受抑制。傳播受抑制。X-射線晶體衍射也闡明，射線晶體衍射也闡明，Ribavirin的的晶體構(gòu)象與鳥(niǎo)嘌呤核苷非常類似。晶體構(gòu)象與鳥(niǎo)嘌呤核苷非常類似。齊多夫定齊多夫定Zidovu

38、dine Zidovudine H NNOOON3H O19641964年合成年合成, ,曾做抗癌劑曾做抗癌劑后研討有抗鼠逆轉(zhuǎn)錄酶活性后研討有抗鼠逆轉(zhuǎn)錄酶活性19721972年進(jìn)展抑制單純皰疹病毒復(fù)制研討年進(jìn)展抑制單純皰疹病毒復(fù)制研討19841984年發(fā)現(xiàn)對(duì)人免疫缺陷病毒年發(fā)現(xiàn)對(duì)人免疫缺陷病毒HIVHIV有抑制造用有抑制造用19871987年被同意作為第一抗艾滋病毒藥物上市年被同意作為第一抗艾滋病毒藥物上市 苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 稱號(hào)：稱號(hào)：9-9-2-2-羥乙氧甲基鳥(niǎo)嘌呤羥乙氧甲基鳥(niǎo)嘌呤2-Amino-1,9-dihydro-9-(2-hydroxyethoxy) 2-Amino-1,9-di

39、hydro-9-(2-hydroxyethoxy) methyl-6H-purin-6-onemethyl-6H-purin-6-one構(gòu)造改造構(gòu)造改造( (因生物利用度低因生物利用度低):C-9):C-9位側(cè)鏈位側(cè)鏈,P334,P334；更昔洛韋、噴昔洛韋、法昔洛韋為衍生物更昔洛韋、噴昔洛韋、法昔洛韋為衍生物伐昔洛韋為前藥伐昔洛韋為前藥構(gòu)造：構(gòu)造： 為開(kāi)環(huán)的核苷類為開(kāi)環(huán)的核苷類NNNNHOOHH2NO123456789阿昔洛韋阿昔洛韋開(kāi)環(huán)的核苷類抗病毒藥物開(kāi)環(huán)的核苷類抗病毒藥物 藥物名稱 化學(xué)結(jié)構(gòu) 說(shuō) 明 更昔洛韋 Ganciclovir HNNNNH2NOHOHHOO 用丙三醇替代 Acy

40、clovir 中乙二醇作為醚性側(cè)鏈。1988 年在英國(guó)首次上市， 是第一個(gè)治療人體巨細(xì)胞病毒感染的抗病毒藥物。 噴昔洛韋 Penciclovir HNNNNH2NHOHHOO 與 Ganciclovir 相比是側(cè)鏈的醚鍵中氧以碳原子替代成為脂烴鏈。 口服難以吸收，多外用。 法昔洛韋 Famciclovir NNNNH2NHOOOO 是 Penciclovir 鳥(niǎo)嘌呤環(huán)的脫氧化合物，且側(cè)鏈羥基成為雙乙酯，可以看成一種前藥。口服后迅速吸收，其活性代謝物為 Penciclovir。 第六節(jié)抗寄生蟲(chóng)藥第六節(jié)抗寄生蟲(chóng)藥 Antiparasitic DrugsAntiparasitic Drugs概述概述

41、寄生蟲(chóng)病是動(dòng)物性寄生物侵入宿主體內(nèi)引起的常見(jiàn)病寄生蟲(chóng)病是動(dòng)物性寄生物侵入宿主體內(nèi)引起的常見(jiàn)病抗寄生蟲(chóng)藥可殺滅或驅(qū)除寄生蟲(chóng)抗寄生蟲(chóng)藥可殺滅或驅(qū)除寄生蟲(chóng),在防治疾病的綜合在防治疾病的綜合 治理措置中必不可少治理措置中必不可少常見(jiàn)寄生蟲(chóng)常見(jiàn)寄生蟲(chóng):腸蟲(chóng)、血吸蟲(chóng)、瘧原蟲(chóng)、阿米巴、滴蟲(chóng)腸蟲(chóng)、血吸蟲(chóng)、瘧原蟲(chóng)、阿米巴、滴蟲(chóng) 等等,其中血吸蟲(chóng)病、瘧疾、鉤蟲(chóng)病最常見(jiàn)其中血吸蟲(chóng)病、瘧疾、鉤蟲(chóng)病最常見(jiàn)理想的藥物是既能選擇性地抑制或殺滅病原體或寄生理想的藥物是既能選擇性地抑制或殺滅病原體或寄生 蟲(chóng)蟲(chóng),又對(duì)宿主體作用小又對(duì)宿主體作用小,平安平安 抗血吸藥抗血吸藥驅(qū)腸蟲(chóng)藥驅(qū)腸蟲(chóng)藥抗瘧原蟲(chóng)藥抗瘧原蟲(chóng)藥分類分類常見(jiàn)腸道寄生蟲(chóng)

42、：蛔蟲(chóng)、鉤蟲(chóng)、蟯蟲(chóng)、滌常見(jiàn)腸道寄生蟲(chóng)：蛔蟲(chóng)、鉤蟲(chóng)、蟯蟲(chóng)、滌 蟲(chóng)及鞭蟲(chóng)蟲(chóng)及鞭蟲(chóng)作用機(jī)理：麻木腸道寄生蟲(chóng)的神經(jīng)肌肉作用機(jī)理：麻木腸道寄生蟲(chóng)的神經(jīng)肌肉, ,使使 蟲(chóng)體失去附著于宿主腸壁的才干而排出體外蟲(chóng)體失去附著于宿主腸壁的才干而排出體外理想的驅(qū)腸蟲(chóng)藥：選擇性作用于腸壁、人體理想的驅(qū)腸蟲(chóng)藥：選擇性作用于腸壁、人體 吸收少、毒性小、對(duì)腸道黏膜刺激小吸收少、毒性小、對(duì)腸道黏膜刺激小一、驅(qū)腸蟲(chóng)藥一、驅(qū)腸蟲(chóng)藥 咪唑類咪唑類左旋咪唑、阿苯達(dá)唑左旋咪唑、阿苯達(dá)唑 哌嗪類哌嗪類枸櫞酸哌嗪枸櫞酸哌嗪 萜類萜類川柬素川柬素 嘧啶類嘧啶類噻嘧啶噻嘧啶 按構(gòu)造分類按構(gòu)造分類單環(huán)編號(hào)單環(huán)編號(hào)( (含含2 2個(gè)雜原子個(gè)雜原子

43、):O-S-NH-N):O-S-NH-N順序順序稠雜環(huán)稠雜環(huán): : 母環(huán)確定母環(huán)確定: :雜環(huán)雜環(huán)/ /芳環(huán)芳環(huán)-雜環(huán)雜環(huán) 雜環(huán)雜環(huán)/ /雜環(huán)雜環(huán)-N-O-S-N-O-S順序順序 含多雜原子含多雜原子-雜原子種類多雜原子種類多 稠邊編號(hào)稠邊編號(hào): :母環(huán)各邊以母環(huán)各邊以a a、b b、c c標(biāo)志標(biāo)志 取代環(huán)各邊以取代環(huán)各邊以1 1、2 2、3 3、4 4標(biāo)志標(biāo)志命名：取代環(huán)稱號(hào)并命名：取代環(huán)稱號(hào)并 數(shù)字?jǐn)?shù)字- -字母字母 母環(huán)稱號(hào)母環(huán)稱號(hào) 雜環(huán)命名規(guī)那么雜環(huán)命名規(guī)那么取代環(huán)稠邊的表示：順序一樣，數(shù)字由小到大取代環(huán)稠邊的表示：順序一樣，數(shù)字由小到大 順序相返，數(shù)字由大到小順序相返，數(shù)字由大到小舉

44、例舉例鹽酸左旋咪唑鹽酸左旋咪唑命名：命名：S S- -2-2、3 3、5 5、6-6-四氫四氫-6-6-苯基苯基 咪唑并咪唑并2,1-b2,1-b噻唑鹽酸鹽噻唑鹽酸鹽構(gòu)造構(gòu)造NNSC6H5HCl.1234567阿苯達(dá)唑阿苯達(dá)唑稱號(hào)稱號(hào) N- N-5-5-丙硫基丙硫基-1H-1H-苯并咪唑苯并咪唑-2-2-基基 氨基甲酸甲酯氨基甲酸甲酯5-(Propylthio)-1H- benzimidazol-2-5-(Propylthio)-1H- benzimidazol-2-ylcarbamic acid ylcarbamic acid methyl ester methyl esterNNHSNOH

45、1234567構(gòu)造構(gòu)造二、抗血吸蟲(chóng)病藥物二、抗血吸蟲(chóng)病藥物( (一一) )概述概述其在世界流行，影響人類安康的重要疾病其在世界流行，影響人類安康的重要疾病血吸蟲(chóng)分為曼氏、埃及、日本血吸蟲(chóng)，中國(guó)血吸蟲(chóng)分為曼氏、埃及、日本血吸蟲(chóng)，中國(guó)多見(jiàn)后者。多見(jiàn)后者。血吸蟲(chóng)的成蟲(chóng)寄生在人體門靜脈系統(tǒng)血吸蟲(chóng)的成蟲(chóng)寄生在人體門靜脈系統(tǒng)產(chǎn)卵后隨糞便排出，遇水孵出毛蚴產(chǎn)卵后隨糞便排出，遇水孵出毛蚴毛蚴鉆入中間宿主體釘螺體內(nèi)并繼續(xù)發(fā)育成尾毛蚴鉆入中間宿主體釘螺體內(nèi)并繼續(xù)發(fā)育成尾蚴進(jìn)入水中蚴進(jìn)入水中人下水時(shí)，尾蚴從皮膚或黏膜鉆入人體內(nèi)，發(fā)人下水時(shí)，尾蚴從皮膚或黏膜鉆入人體內(nèi)，發(fā)育成蟲(chóng)育成蟲(chóng)疾病防治：滅釘螺切斷轉(zhuǎn)播途徑疾病防

46、治：滅釘螺切斷轉(zhuǎn)播途徑銻劑：酒石酸銻鉀，銻劑：酒石酸銻鉀，19181918年發(fā)現(xiàn)，療效確切；年發(fā)現(xiàn)，療效確切； 后開(kāi)發(fā)三價(jià)葡萄糖酸銻鉀、沒(méi)石子酸銻后開(kāi)發(fā)三價(jià)葡萄糖酸銻鉀、沒(méi)石子酸銻 鉀等均因毒性大，被淘汰鉀等均因毒性大，被淘汰非銻劑：非銻劑：19621962年我國(guó)合成的呋喃丙胺用于治療年我國(guó)合成的呋喃丙胺用于治療 日本血吸蟲(chóng)病日本血吸蟲(chóng)病德國(guó)研發(fā)的吡喹酮為廣譜的驅(qū)蟲(chóng)藥，對(duì)日本血德國(guó)研發(fā)的吡喹酮為廣譜的驅(qū)蟲(chóng)藥，對(duì)日本血 吸蟲(chóng)作用最強(qiáng)吸蟲(chóng)作用最強(qiáng)二分類：二分類：OCH=CHCONHCH(CH3)2O2N呋喃丙胺呋喃丙胺三吡喹酮三吡喹酮NNOO1.構(gòu)造構(gòu)造NNNNNHH12345612345611b

47、Nab3456789101111a1212N4H-4H-吡嗪并吡嗪并2,1-a2,1-a異喹啉異喹啉NNHab3456789101111a121211b2H-2H-吡嗪并吡嗪并2,1-a2,1-a異喹啉異喹啉哌嗪哌嗪 吡嗪吡嗪 異喹啉異喹啉2.2.雜環(huán)命名雜環(huán)命名3.3.稱號(hào)稱號(hào)NNOO123456789101111a11b2-2-環(huán)己烷甲酰基環(huán)己烷甲酰基-1.2.3.6.7.11b-1.2.3.6.7.11b-六氫六氫-4H-4H-吡嗪并吡嗪并2.1-a2.1-a異喹啉異喹啉-4-4-酮酮4.4.合成合成1 1、Reissert Reissert 反響反響NC6H5COClKCNNCNOC6

48、H5反響歷程反響歷程 親電親電1,21,2加成加成N+ C6H5CClO+-+KCN+ -NCNCOC6H5NCOOHH+H2O復(fù)原、重排反響復(fù)原、重排反響NCOC6H5NHNCNOC6H5H+/Ni一步三反響：一個(gè)雙鍵復(fù)原成單鍵一步三反響：一個(gè)雙鍵復(fù)原成單鍵使使-CN-CN復(fù)原成復(fù)原成-CH2-NH2-CH2-NH2NH2OC6H5NCH2H+/Ni發(fā)生分子內(nèi)重排反響發(fā)生分子內(nèi)重排反響,R-C+=O,R-C+=O轉(zhuǎn)入轉(zhuǎn)入C1C1位位+OC6H5NC H2+NHH-NC H2NHC O G6H5H-1,41,4重排重排第三步第三步: :異喹啉環(huán)上的異喹啉環(huán)上的N N成酰胺成酰胺,ClCH2CO

49、Cl P339,ClCH2COCl P339第四步第四步: :環(huán)合環(huán)合. .脫脫 HCl HCl第五步第五步:H+:H+側(cè)鏈酰胺水解側(cè)鏈酰胺水解為什么為什么ReissertReissert反響用苯甲酰氯反響用苯甲酰氯, ,而不用環(huán)己而不用環(huán)己烷甲酰氯烷甲酰氯, ,因是親電反響因是親電反響, ,后者的親電性差后者的親電性差NNOHNNOCOCOCl第六步第六步: :酰化反響酰化反響三、抗瘧藥三、抗瘧藥瘧疾的傳播是由蚊子帶著瘧原蟲(chóng)傳播開(kāi)的瘧疾的傳播是由蚊子帶著瘧原蟲(chóng)傳播開(kāi)的最早的抗瘧藥是從植物金雞納樹(shù)皮中提取最早的抗瘧藥是從植物金雞納樹(shù)皮中提取的奎寧的奎寧, ,其產(chǎn)于美洲其產(chǎn)于美洲, ,其的發(fā)現(xiàn)開(kāi)

50、辟了抗瘧其的發(fā)現(xiàn)開(kāi)辟了抗瘧藥的化學(xué)研討藥的化學(xué)研討. .喹喹 啉啉 類：奎寧類：奎寧(Quinine) (Quinine) 氯喹氯喹ChloroquineChloroquine青蒿素類：蒿甲醚青蒿素類：蒿甲醚ArtemetherArtemether嘧嘧 啶啶 類：乙胺嘧啶類：乙胺嘧啶(Pyrimethamine)(Pyrimethamine)一按構(gòu)造分類一按構(gòu)造分類按構(gòu)造分類按構(gòu)造分類二喹啉類抗瘧藥物二喹啉類抗瘧藥物 4-4-喹啉甲醇類：奎寧喹啉甲醇類：奎寧(Quinine)(Quinine)4-4-氨基喹啉類：氯喹氨基喹啉類：氯喹ChloroquineChloroquine8-8-氨基喹啉類

51、：伯氨喹氨基喹啉類：伯氨喹(Primaquine)(Primaquine)喹啉類抗瘧藥物歷史悠久喹啉類抗瘧藥物歷史悠久, ,種類較多種類較多在抗瘧藥物中舉足輕重在抗瘧藥物中舉足輕重按構(gòu)造進(jìn)一步分為按構(gòu)造進(jìn)一步分為新藥研討新藥研討合成合成4 4位或位或8 8位含堿性脂肪鏈的喹啉衍生物位含堿性脂肪鏈的喹啉衍生物, ,得到得到 4- 4-氨基喹啉衍生物氯喹氨基喹啉衍生物氯喹NCH3ONHCHC3H6NH2CH38-氨基喹啉衍生物伯胺喹氨基喹啉衍生物伯胺喹NNCHCH2HOCH3OHH( (三三) )奎寧構(gòu)造改造奎寧構(gòu)造改造奎寧奎寧 以氯喹為先導(dǎo)物以氯喹為先導(dǎo)物, ,保管保管7-7-氯喹啉部分氯喹啉部

52、分, ,改造發(fā)現(xiàn)改造發(fā)現(xiàn) 咯萘啶和哌喹咯萘啶和哌喹, ,臨床用臨床用H3PO4H3PO4鹽鹽,P343,P343 具有高效、速效、低毒特點(diǎn)，是我國(guó)自創(chuàng)藥具有高效、速效、低毒特點(diǎn)，是我國(guó)自創(chuàng)藥NNNH2H2NH5C2Cl.HCl因瘧原蟲(chóng)生長(zhǎng)所需葉酸靠本身合成因瘧原蟲(chóng)生長(zhǎng)所需葉酸靠本身合成 據(jù)據(jù)2,4-二氨基嘧啶可抑制瘧原蟲(chóng)的二氫葉酸復(fù)原酶二氨基嘧啶可抑制瘧原蟲(chóng)的二氫葉酸復(fù)原酶 設(shè)計(jì)合成的一類阻斷瘧原蟲(chóng)合成葉酸的嘧啶衍生物設(shè)計(jì)合成的一類阻斷瘧原蟲(chóng)合成葉酸的嘧啶衍生物 其中乙胺嘧啶作用強(qiáng)其中乙胺嘧啶作用強(qiáng)以芴環(huán)取代喹啉環(huán)以芴環(huán)取代喹啉環(huán), ,研制出苯芴醇研制出苯芴醇(Benflumetol)(Ben

53、flumetol)為我國(guó)自創(chuàng)藥為我國(guó)自創(chuàng)藥 P342 P34219711971年我國(guó)從植物黃花蒿中得到青蒿素。年我國(guó)從植物黃花蒿中得到青蒿素。19831983年年全合成，開(kāi)辟了不含氮的新型抗瘧藥構(gòu)造全合成，開(kāi)辟了不含氮的新型抗瘧藥構(gòu)造NHOCF3CF3HNH研討奎寧體內(nèi)代謝研討奎寧體內(nèi)代謝, ,喹啉環(huán)喹啉環(huán)2 2位易被氧化，活性降低位易被氧化，活性降低引入性質(zhì)穩(wěn)定的引入性質(zhì)穩(wěn)定的-CF3,-CF3,并簡(jiǎn)化并簡(jiǎn)化C-4C-4位喹核堿環(huán)位喹核堿環(huán)開(kāi)發(fā)了甲氟喹開(kāi)發(fā)了甲氟喹(Mefloquine),WTO(Mefloquine),WTO以為是平安以為是平安, ,低毒低毒, ,活性高的新抗瘧藥活性高的新

54、抗瘧藥 P342P342(四四)奎寧奎寧2.2.性質(zhì)：性質(zhì)：1)1)遇光變色遇光變色 2) 2)含含* *C C，3 3、4 4、8 8、9 9；有光學(xué)；有光學(xué)活性，活性， 左旋體活性強(qiáng)左旋體活性強(qiáng) 3) 3)堿性：二元堿堿性：二元堿, ,喹核堿的堿喹核堿的堿性喹啉的性喹啉的 臨床用硫酸鹽臨床用硫酸鹽 SP3 SP3雜雜化化 SP2 SP2雜化雜化NNCHCH2H OCH3OHH1234567812345678喹啉環(huán)喹啉環(huán)喹核堿喹核堿1.構(gòu)造構(gòu)造3.C9-OH3.C9-OH與氯甲酸乙酯與氯甲酸乙酯ClCOOC2H5ClCOOC2H5成奎寧碳酸乙成奎寧碳酸乙酯酯 消除奎寧苦味消除奎寧苦味, ,是前藥是前藥, ,稱無(wú)味奎寧稱無(wú)味奎寧, ,適宜兒童適宜兒童4.4.奎寧與四環(huán)素成復(fù)合制劑奎寧與四環(huán)素成復(fù)合制劑, ,治療瘧疾，效果好治療瘧疾，效果好5. 5. 從金雞納樹(shù)皮得到四種光學(xué)異構(gòu)體從金雞納樹(shù)皮得到四種光學(xué)異構(gòu)體: P341: P341NHHH2CNHOH3CONHOH3CONHHH2CNHHH2CNHONHONHHH2C 奎寧奎寧 奎尼丁奎尼丁 辛可尼丁辛可尼丁 辛可寧辛