1、病毒性心肌炎診斷治療進展病毒性心肌炎診斷治療進展解放軍總醫院小兒內科壬航雁主任醫師教授病 毒性心肌炎(viral moycarditis. vmc )是感染性心肌疾病的一個亞類。是指 病毒感染心肌后，病毒對心肌產生直接損傷，或通過自身免疫反應引起心肌細胞 壞死、變性或間質性炎癥細胞浸潤以及纖維滲出的過程。也可引起心內膜、心包 的炎性病變。在19世紀初，心肌炎是指不伴有心瓣膜異常的心肌疾病。20世 紀初，由丁認識到冠狀動脈梗塞是引起心肌病的主耍原因，心肌炎這一診斷漸被 人淡忘。20世紀后半葉，首先在死亡病人尸解中有了驚奇的發現：vmc占有很 高的比例！ 1956年，javett等，首先在南非約翰

2、內斯堡某產院證實了柯薩奇b 3病毒引起10名嬰兒心肌炎流行。vmc首次被證實。與此同時不斷有從死亡病 人心肌中分離岀病毒的報道。vmc再度受到重視。上世紀80年代初，小鼠vmc 動物模型的建立、分子生物學、免疫等學科飛速進展，新的實驗室診斷技術不斷 出現，尤其是心內置入輔助治療設備的完善，使得對vmc發病機制、診斷和治 療均取得了氏足的進展。1977年，我國兒科開始系統研究vmc ,并成立省市v mc協作組。1978年九省市i辦作組制定了診斷依據，后經4年試用，1983年定 稿。1994年于山東威海、1999年于云南昆明分別二次修訂，成為我國現代兒科 臨床vmc的診斷標準。【流行病學】vmc發

3、病隱匿，流行病學難以估計，大多 數來源于死后尸解?，F己證實vmc是猝死的原因之一，40歲前成人猝死病例中， 20%是由心肌炎所致。在回顧或前瞻性研究中發現，死后常規尸解vmc的患病 率為1-7%。心內膜活檢變異數差異很大，可從0-80%不等。1993年8月至19 99年6月,歐洲一個多中心流行病學3055例心內膜活檢資料顯示:經組織學 或免疫組化法能證實為急性或慢性心肌炎為526例。射血分數小于45%為182 例，大于45%為344例。并用pcr檢測心肌中病毒相關rna。腸道病毒7例， 腺病毒13例，巨細胞病毒17例。作者分析腸道病毒陽性率較低的可能原因是: 一是每一個病人僅取一處標本，二是腸

4、道病毒雖然是引起心肌炎的始發原因，但 在活檢時，這些病毒已被病人免疫系統所清除。這是首次流行病學的研究資料。【病原】現有資料表明，20余種病毒均可引起vmc o其屮腸道病毒最常見，cv b1-6型病毒更多見。近年來由于細胞毒性藥物的應用，致命性巨細胞病毒(cm v )漸增多，丙肝病毒(hcv )不但可引起急性vmc ,亦可引起慢性vmc。除 以上病毒外，還有豬的細小病毒等等某些無致病作用病毒基因突變均引起vmc o 近十幾年來國外由于獲得性免疫缺陷綜合征(ad1s)病人不斷的增加，已從這些 病人心肌中發現免疫缺陷病毒一1 (hiv-1 ) rna o (但在小兒卻無此發現)， 進一步研究指出，

5、h1v-1并不感染胎兒的心肌。美國心臟病學會發表的一項公報 稱：近10年來發現數種腺病毒均可引起兒童左心室功能障礙。因此建議：兒科 醫生遇冇流感樣癥狀后的患兒，冇明顯乏力或氣短，應注意腺病毒引起vmc的 可能。國內資料亦有腺病毒引起兒童vmc的報道。能引起兒童vmc的病毒分類 病毒rma 1腸道病毒柯莎奇病毒a b ,艾柯病毒，脊髓灰質炎病毒i 112鼻病 毒鼻病毒31:粘病毒流感病毒a b 4副粘病毒腮腺病毒，麻疹病毒，副流感病 毒，合胞病毒5披膜病毒基孔肯亞病毒，登革熱病毒，出血.熱病毒，風疹病毒6彈狀病毒壯犬病毒7沙粒病毒淋巴細胞脈絡叢腦膜炎病毒dna 1腺病毒腺病 毒2庖疹病毒單純庖疹

6、病毒1、2型，巨細胞病毒3痘類病毒天花病毒，牛痘病 毒未分類肝炎病毒【病理生理】vmc病理生理多源自于動物模型，即用親心肌病 毒感染，如柯薩奇病毒感染小鼠研究等。這些rna病毒在心肌細胞表面受體介 導下，經泡飲及吞噬作用進入細胞內或直接進入細胞內，產生病毒蛋口，并在細 胞漿內復制。經過一段時間，病毒也可進入細胞間質。在細胞間質屮，病毒可被 巨噬細胞所吞噬。在易感小鼠病毒感染后，可在4天內死亡，但并不發生心肌炎 性組織學改變。而某些小鼠感染病毒后，由病毒介導的細胞毒t淋巴細胞可引起 心肌纖維壞死，但不一定馬上產生致死作用。病毒感染后的第一期在4-14天， 可發生明顯的心肌炎癥。病毒感染的第二期是

7、炎性細胞的浸潤，包括白然殺傷細 胞及巨噬細胞。繼而出現前期炎性細胞因了的表達。早期炎性細胞因了對于發生 慢性炎性疾病起到重要作用。腫瘤壞死因子可激活內皮細胞，加重炎性過程，增 加炎性細胞因了的產生，可明顯減弱心肌的收縮力。這些細胞因了即可加重病情, 同時對于淸除病毒亦起到很重要的作用。干擾素具有很強的抗病毒作用，無論是 給予內源性或外源性干擾素都可防止病毒的復制。一氧化氮對于某些病毒性小鼠 心肌炎具有保護作用。而在心肌，細胞因子同時具有誘導一氧化氮合酶的形成， 一氧化氮合酶會增加對病毒性心肌炎的損傷。t細胞介導的免疫反應在清除病毒 屮起重要作用。在感染后的幾天內，抗原特異性t細胞侵入心肌細胞內

8、。t細胞 包括t輔助淋巴細胞和細胞毒t淋巴細胞。細胞毒t淋巴細胞可識別病毒已降解 的蛋白片段，這些病毒蛋白片段通過心肌細胞膜上主耍組織相容性抗原復合物i 抗原而存在。細胞因了，特別是y干擾素可誘導心肌細胞表面主要組織相容復 合抗原上調。為達到充分激活作用，t細胞必須接受來自抗原表達細胞上的協同 刺激因了，即協同刺激第二信使。在這些復合因了及抗原存在的情況f,細胞毒 t淋巴細胞才被激活，并且能夠溶解病毒感染的心肌細胞。為了達到有效的溶解 作用，細胞與細胞必須充分接觸，這種接觸是通過感染心肌細胞表面上的粘附因 子上調介導而產生的。以上作用的產生是由腫瘤壞死因子u , y干擾素或者是 二者共同作用的

9、結杲。中和抗病毒抗體的增加，加快病毒的淸除。有證據表明， 當使用強的松治療后，中和抗體的產生受到抑制，使病毒不能及時清除。雖然免 疫反應止常時，可清除病毒，并且在多數情況卜使感染的心肌治愈。但是在病毒 清除與損傷心肌細胞以及在病毒淸除與持續性免疫檢測間相互作用及制約下產 生二種效果：一是不能有效的清除病毒，二是產生免疫增強。例如：在某些小鼠 心肌炎小，如果正常的防衛機制低下，心肌細胞內就會產生病毒復制。相反，當 病毒持續存在，長時間的t細胞浸潤，就會產生組織破壞，導致擴張性心肌病的 產生。由于成功用小鼠心肌肌球蛋白誘導小鼠產生心肌炎，認識到體液免疫在感 染后發生的心肌炎起到重要的作用。而后的一

10、些研究進一步證實了這種推論，例 如用心肌的c蛋口，鏈球菌的m蛋口肽，心肌梗死后脾細胞免疫小鼠，均可發生 自身免疫性心肌炎。1、臨床表現：1vmc是一個多發病，常見病，輕重懸殊 較大是其臨床特點。輕者無癥狀，暴發型可在數日或數小時內猝死。我們的自己 的體會是：暴發型心肌炎多發生在學齡前或學齡兒。均發生在上呼吸道感染過程 屮或有明確上感史，6例暴發型心肌炎5例發生在上呼吸道感染過程屮，以精神 萎靡，明顯乏力，極度的面色蒼口，多汗為主耍癥狀并在極短時間內發生阿一斯 綜合征為主要表現，同時出現不同的心源性休克及心功能不全的癥狀及體征。1 例2周前冇明確上呼吸道感染史，臨床癥狀不明顯，以反復驚厥為首要表

11、現，臨 床誤為癲癇。少數患兒可有腹痛及肌痛，可能系病毒性心肌炎所致。有人證實在 暴發性心肌炎骨骼肌與心肌中存在同一種病毒rna ,提示除心肌中長期存在病 毒外，骨骼肌內亦可長期有病毒存在，并可作為導致慢性心肌炎的一個原因。文 獻資料提到病人近期有流感樣綜合癥的歷史，表現為發熱、關節痛、全身不適等 癥狀的病人，應想到心肌炎存在的可能。無癥狀病人心電圖可異常。有嚴重突發 性的左心功能不全臨床癥狀和體征者，可有或無心臟擴大。近來國內或國外文獻 不斷有報導，vmc臨床和急性心肌梗死極為相似。近年我們也發現，兒童屮暴發 性vmc早期心電圖類似心肌梗死，而且變化快?？沙霈F其他心律失常，如房室 傳導阻滯及在

12、此基礎上發生的室性心動過速等致命的心律失常。2、實驗室可有 白細胞及嗜酸細胞增加，血沉增快，也可有ck-mb增加。組織相容抗體，心肌 細胞上的粘附因子，抗心肌線粒體抗體（acma ）,抗心磷脂抗體（aca ）,抗 adp/atp載體抗體等陽性，對病毒性心肌炎診斷均有一定的意義，可協助確定病 人有否自身免疫性心肌炎。最近研究表明，測定血清肌鈣蛋口 t、i或兩者同時 測定，對丁疑似心肌炎病人的診斷可提供心肌細胞損傷明顯證據。其敏感性超過 了心肌酶的測定。并且和免疫組織學的檢查具有明顯的相關性。但是在慢性心力 衰竭的病人中，ck-mb、肌鈣蛋口 t、i檢測的時間窗口尚不能確定。在所有疑 似心肌炎的病

13、人均應進行以上檢查。以上臨床表現及實驗室的發現和心肌炎的關 系尚不清楚。3、心內膜活檢：盡管心內膜檢杳的皺感性及特異性受到限制，心 內膜活檢組織學檢查dallas標準仍然認為是心肌炎診斷的金標準。這個標準包 括：炎性細胞浸潤，心肌細胞溶解，間質水腫。在疑似心肌炎的病人大樣本的研 究屮，已證實心內膜活檢陽性率太低心肌炎臨床特征及組織學檢查z間不相符。 這就提示了，心肌炎的診斷不應僅靠組織學的發現。相反，應該重視臨床其他實 驗指標，例如多種自身抗體的檢查。免疫組化：進一步擴展了組織檢查指標，其 陽性標準是在每nun3有13個陽性淋巴細胞。最進g michael等報道：超聲心 動對暴發性心肌炎和急心

14、肌炎的診斷及預后頗具診斷及鑒別診斷意義。11例暴 發性心肌炎和43例急性心肌炎在就診時均有左室功能損害，短軸縮短率分別為 19土4%, 17±7% ；左室舒張期末內徑分別是5 .3±0.9cm及以6. l±0. 9cm，室 間隔厚度為1.2±0. 2cm , 1.0±0. 1 cm在暴發性心肌炎左室內徑大多正常，但 室間隔厚度增大；急心肌炎左室均增大，但室間隔厚度不變，6個月后再比較發 現：暴發型心肌炎短軸縮短率有明顯的改變（30±8% ）,而急性心肌炎卻無法 改變（19±7% ）。作者認為通過超聲心動圖區別急性或暴發型心肌炎，同時亦 可能對判斷預后有一定的意義。國內1999年