1、1使AGC化療進(jìn)步的因素 研制開(kāi)發(fā)新藥 老藥新用 合理聯(lián)合用藥 綜合治療原則 個(gè)體化制定方案 循證腫瘤學(xué)應(yīng)用第1頁(yè)/共46頁(yè)2含新藥化療方案占絕大多數(shù)AGCACRC新藥94%新藥98%統(tǒng)計(jì)2003,ASCO,Ref,AGC49,ACRC115第2頁(yè)/共46頁(yè)3AGC含新藥化療方案逐年增多統(tǒng)計(jì)ASCO2000-200393%76%65%100%020002001200250%yr94%2003第3頁(yè)/共46頁(yè)4AGC全身化療含新藥方案%(10%)ASCO,200317%30%15%1000樂(lè)沙定 CAPS-150PCT13%15%泰索帝第4頁(yè)/共46頁(yè)5新藥使AGC療效達(dá)到新水平 RR%：含新藥

2、方案使AGC提高了20-30%達(dá)到。50%。 TTP：達(dá)到6-8個(gè)月 OS：mOS達(dá)到10-17個(gè)月（中位11.4）lyr生存提高。 QOL：改善50%。 不良反應(yīng)：減少，可控，化療相關(guān)死亡 。第5頁(yè)/共46頁(yè)6常用化療藥治療胃癌50年1950196019701980199020005-FUCTXMTXMMCCDDPHCPTUFTFTLADMVP-16EPI泰索帝TXTIriTS-1CAPE樂(lè)沙定第6頁(yè)/共46頁(yè)7胃癌靶向治療進(jìn)展Iressa（EGFR酪氨酸激酶抑制劑） 體外研究 顯示出對(duì)人胃癌細(xì)胞株顯著的抗腫瘤和細(xì)胞周期阻滯作用，并且與LOHP和PTX有協(xié)同作用。 SN38可增強(qiáng)人胃癌細(xì)胞株

3、的EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，提示在胃癌的治療中CPT-11和Iressa聯(lián)合用藥可能存在協(xié)同作用。 第7頁(yè)/共46頁(yè)8Iressa（EGFR酪氨酸激酶抑制劑） 臨床試驗(yàn)(II期)75例經(jīng)治失敗的胃轉(zhuǎn)移腺癌患者，口服Iressa，250mg/day OR 500mg/day1例達(dá)到PR，12例達(dá)到SDIressa單藥治療耐受性好，可獲得18.3的控制率第8頁(yè)/共46頁(yè)9Bevacizumab（VEGF單抗） 臨床試驗(yàn)(II期) Bevacizumab 15 mg/kg d1Irinotecan 65 mg/m2 d1,8 Cisplatin 30 mg/m2 d1,8Repeated every 21

4、days20例胃癌及食管癌患者中，12例獲得PR，4例獲得至少4周SD耐受性好，預(yù)期生存期可提高50（7.5個(gè)月）第9頁(yè)/共46頁(yè)10 Marimastat (MMPs抑制劑）III期臨床試驗(yàn)表明，口服Marimastat，對(duì)于不能手術(shù)的胃癌病人，其無(wú)病進(jìn)展生存期得到明顯改善第10頁(yè)/共46頁(yè)11AGC全身化療最新進(jìn)展全身化療最新進(jìn)展泰索帝(Taxotere) RCT()試驗(yàn)(V325)樂(lè)沙定(Eloxatin)二聯(lián)、三聯(lián)方案第11頁(yè)/共46頁(yè)12泰索帝聯(lián)合方案泰索帝聯(lián)合方案(DCF)治療治療AGC第12頁(yè)/共46頁(yè)13DCT(泰索帝)治療AGC新進(jìn)展 Taxane類(lèi)中最早最多單藥治療AGC(

5、1994-)，RR20-24% ASCO(2003)新藥治療AGC聯(lián)合方案含泰索帝者30% Taxane 類(lèi)中泰索帝首先完成RCT(III)：DCF vs CF(V325) RCT結(jié)果推薦DCF為AGC一線(xiàn)治療 泰索帝聯(lián)合治療AGC受到歐美亞各國(guó)重視第13頁(yè)/共46頁(yè)14MAGIC 試驗(yàn)試驗(yàn): 研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì) 圍手術(shù)期化療503例胃癌患者例胃癌患者單手術(shù)治療單手術(shù)治療ECF x 3 手術(shù)手術(shù) ECF x 3Allum WH, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:2493 (abst 998)R第14頁(yè)/共46頁(yè)15Allum et al. ASCO,

6、2003MAGIC trial最新生存結(jié)果 (ASCO 2005):HR: 0.75, p=0.009第15頁(yè)/共46頁(yè)16關(guān)鍵信息關(guān)鍵信息 說(shuō)明胃癌圍手術(shù)期化療的益處 新的輔助治療試驗(yàn) (PETACC)將對(duì) TXT/ELX 聯(lián)合方案進(jìn)行探索第16頁(yè)/共46頁(yè)174014摘要: 泰索帝,卡鉑及5FU 與表柔比星,順鉑及5FU 對(duì)于局部進(jìn)展期胃癌治療的一項(xiàng) III 期隨機(jī)試驗(yàn)的最后結(jié)果Elsaid AA, Elkerm 第17頁(yè)/共46頁(yè)18Study design SWOG 9504泰索帝泰索帝 (75 mg/m2) 5-FU (1200 mg/m2)Carboplatin (AUC6)(n=

7、30)EpirubicinCisplatin5-FU(n=34)G-CSF support provided to both groupsDF-carbo ECFElsaid et al, ASCO 2005, Abstract 4014第18頁(yè)/共46頁(yè)19Efficacy results response to treatment DF-carboECFp (n=30) (n=34)ORR (%) 67 46Median survival (mo) 12.4 8.70.00052-yr survival (%) 20 140.03Elsaid et al, ASCO 2005, Abstr

8、act 4014第19頁(yè)/共46頁(yè)20Tolerability 3.33.33.30.010.070.02.913.841.25.929.42.92.95.964.710.033.33.301020304050607080NeutropeniaThrombocytopeniaAnemiaFatigueNausea/vomitingMyalgiaNeuropathyDiarrheaAlopeciaPercent of ptsDF-carboECFElsaid et al, ASCO 2005, Abstract 4014第20頁(yè)/共46頁(yè)21Conclusions與ECF相比,DF-Carbo在

9、有效率及生存期上更具優(yōu)勢(shì).DF-Carbo增加了殘余病灶切除術(shù)后長(zhǎng)期生存的可能性. 這項(xiàng)試驗(yàn)觀察到DF-Carbo作為新輔助化療具有高有效率 (包含泰索帝的聯(lián)合化療與其他治療手段相結(jié)合對(duì)于疾病早期的治療也是有效的)通過(guò)這項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn),證明了以泰索帝為基礎(chǔ)的化療對(duì)于進(jìn)展期胃癌的治療價(jià)值. Elsaid et al, ASCO 2005, Abstract 4014第21頁(yè)/共46頁(yè)22伊立替康 (CPT-11) + 5FU/葉酸 (FA) 與 CDDP + 5FU 在進(jìn)展期胃癌一線(xiàn)治療的隨機(jī) 3期試驗(yàn).Dank M, Zaluski J, Barone C, et al.第22頁(yè)/共46頁(yè)23CP

10、T-11研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)IFFA 500 mg/m2; 5-FU 2000 mg/m2 as 22 h ci伊立替康伊立替康 80 mg/m2每周每周 6 周周 q7wN=172 (FAP n=170)CF(5-FU 1000 mg/m2 as 24h ci x 5 d CDDP 100 mg/m2 d 1) q4wN=165 (FAP n=163)R第23頁(yè)/共46頁(yè)24有效性結(jié)果有效性結(jié)果HR: 1.23 (0.971.57)Log rank p=0.088HR: 1.43 (1.141.78)Log rank p=0.002HR: 1.08 (1.081.35)Log rank p=0.

11、53第24頁(yè)/共46頁(yè)25結(jié)論結(jié)論 與CF相比，在安全性方面有一定優(yōu)勢(shì)，但在有效性方面并不突出 在與CF對(duì)比的進(jìn)展期胃癌研究中，Tax325試驗(yàn)是唯一一項(xiàng)更具生存優(yōu)勢(shì)的研究第25頁(yè)/共46頁(yè)26泰索帝 (D)聯(lián)合順鉑 (C), 5-FU(F)方案對(duì)比順鉑 (C)聯(lián)合5-FU (F)方案用于未接受過(guò)化療的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或局部復(fù)發(fā)，不可切除的胃癌患者: 一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照對(duì)照III期臨床試驗(yàn)的中期結(jié)果 (V 325)JA Ajani, E Van Cutsem, V Moiseyenko, S Tjulandin, M Fodor, A Majlis, C Boni 第26頁(yè)/共46頁(yè)27研究設(shè)計(jì) (1)V

12、325研究 包括2階段:第一階段 : 隨機(jī)II期臨床試驗(yàn): DCF vs CF (n=155) IDMC 基于以下原因選擇試驗(yàn)組: 緩解率 安全性 DCF 入選 總緩解率: DCF 43%; DC 26% 可接受的毒性反應(yīng)第二階段： 針對(duì)162例 TTP事件的比較DCF方案和CF方案積極控制作用的隨機(jī)III 期試驗(yàn)的中期分析第27頁(yè)/共46頁(yè)28隨隨機(jī)機(jī)泰索帝泰索帝 75 mg/m2 IV 1 hr, D1順鉑順鉑 75 mg/m2 IV 1- 3 hrs, D1 5-FU 750 mg/m2/day （ CIV） 5 daysQ3W 227個(gè)患者個(gè)患者順鉑順鉑 100 mg/m2 IV 1-

13、3 hrs, D1 5-FU 1000 mg/m2/day ( CIV ) 5 daysQ4W 230個(gè)患者個(gè)患者 胃腺癌可測(cè)量的或可評(píng)估的轉(zhuǎn)胃腺癌可測(cè)量的或可評(píng)估的轉(zhuǎn)移灶或是可測(cè)量的局部復(fù)發(fā)病灶移灶或是可測(cè)量的局部復(fù)發(fā)病灶 年齡年齡 18 歲歲 KPS 70 適當(dāng)?shù)难杭吧颠m當(dāng)?shù)难杭吧?簽署書(shū)面的知情同意書(shū)簽署書(shū)面的知情同意書(shū)分層因素分層因素: 肝臟累及肝臟累及 (y/n) 既往的胃切除術(shù)既往的胃切除術(shù) (y/n) 可測(cè)量及可評(píng)估的疾病可測(cè)量及可評(píng)估的疾病 過(guò)去過(guò)去3個(gè)月內(nèi)體重減輕個(gè)月內(nèi)體重減輕 (5% 及及 5%) 中心中心計(jì)劃每計(jì)劃每8周對(duì)兩組病例進(jìn)行腫瘤的評(píng)估周對(duì)兩組病例進(jìn)行

14、腫瘤的評(píng)估 Tax325 III期期2005ASCO報(bào)告報(bào)告治療直至治療直至PD,同意退出或是毒性反應(yīng)難以承受同意退出或是毒性反應(yīng)難以承受第28頁(yè)/共46頁(yè)29入組標(biāo)準(zhǔn)V 325研究研究 III期 轉(zhuǎn)移或局部復(fù)發(fā)的胃腺癌，包括胃食管連接部年齡 18 歲; KPS 70%未接受過(guò)化療*合適的血液和生化檢查值書(shū)面知情同意書(shū)*原輔助化療結(jié)束到復(fù)發(fā)時(shí)間間隔12月可當(dāng)作未接受過(guò)化療可當(dāng)作未接受過(guò)化療第29頁(yè)/共46頁(yè)30研究終點(diǎn) V 325研究研究 III 期 主要研究終點(diǎn) 疾癥進(jìn)展時(shí)間 首位的次要研究終點(diǎn) 總生存期 其他的次要研究終點(diǎn) 緩解率 安全性 第30頁(yè)/共46頁(yè)31患者特征 (1)V 325

15、III期研究研究 中期分析中期分析DCF n=111CF n=112男性69%71%年齡 (歲): 中位年齡 (范圍) 52 (26-79)54 (25-74) 65 歲24%23%KPS: 90-100KPS: 8055% 55%近3個(gè)月體重減輕 5% 63%37%63%35% 第31頁(yè)/共46頁(yè)32給藥V 325 III期研究研究 中期分析中期分析中位周期數(shù)64中位 Tx 持續(xù)時(shí)間 (周) 1916中位給藥劑量強(qiáng)度給藥劑量強(qiáng)度:順鉑 (mg/m2/周) 2324 5-FU (mg/m2/周) 11101194泰索帝 (mg/m2/周)23NA藥物減量的周期數(shù)藥物減量的周期數(shù)12%12%非血

16、液學(xué)毒性9%10%DCF n=111CF n=112第32頁(yè)/共46頁(yè)33治療終止原因 V 325研究研究 III期 中期分析(%)(%)繼續(xù)治療 3 (3) 2 (2)終止治療:108 (97)110 (98)疾病進(jìn)展 30 (27) 53 (47)不良事件: 25 (23) 23 (21) 相關(guān)性 22 (20) 23 (21) 非相關(guān)性 3 (3) 0 (0)同意退出同意退出 30 (27) 18 (16)DCF n=111CF n=112第33頁(yè)/共46頁(yè)34 14.3% 未能評(píng)估能評(píng)估DCFn=111CFn=112 CR 2.7% 2.7%PR36.0%20.5%總緩解率 (CR+P

17、R) 38.7%23.2%95% CI29.6 - 48.5 15.8 - 32.1 P-值 Chi Squarep=0.012NC/SD30.6%34.8%PD 17.1%27.7%13.5% 緩解率緩解率 V 325研究研究 III期 中期分析通過(guò)外部緩解的評(píng)估確認(rèn)療效通過(guò)外部緩解的評(píng)估確認(rèn)療效第34頁(yè)/共46頁(yè)35*p 1 favors TCF)EORTC QLQ-C30 ( 5% 明確惡化的時(shí)間明確惡化的時(shí)間)整體健康狀況整體健康狀況 (n=384)軀體功能軀體功能 (n=389)社會(huì)功能社會(huì)功能 (n=387)惡心嘔吐惡心嘔吐 (n=390)疼痛疼痛 (n=391)胃納減退胃納減退 (n=388)EQ-5D體溫體溫 (n=223)臨床獲益臨床獲益KPS 更差的時(shí)