1、免疫學(xué)導(dǎo)論 于善謙 王洪海 朱乃碩 葉榮 高等教育出版社本章的主要內(nèi)容本章的主要內(nèi)容n1.1 免疫學(xué)的由來和發(fā)展免疫學(xué)的由來和發(fā)展 疾病的傳染與免疫疾病的傳染與免疫 免疫科學(xué)的誕生和發(fā)展免疫科學(xué)的誕生和發(fā)展 免疫學(xué)的近代發(fā)展免疫學(xué)的近代發(fā)展n1.2 免疫學(xué)概念要覽免疫學(xué)概念要覽 自然免疫和獲得免疫自然免疫和獲得免疫 免疫應(yīng)答免疫應(yīng)答 免疫學(xué)與應(yīng)用實(shí)踐免疫學(xué)與應(yīng)用實(shí)踐 免疫學(xué)的分支學(xué)科及其發(fā)展免疫學(xué)的分支學(xué)科及其發(fā)展 任何任何醫(yī)學(xué)或生命科學(xué)研究醫(yī)學(xué)或生命科學(xué)研究的目的都是為了延長(zhǎng)人類的的目的都是為了延長(zhǎng)人類的壽命，壽命，提高人類的生存質(zhì)量提高人類的生存質(zhì)量。 人類生存在一個(gè)人類生存在一個(gè)充滿危險(xiǎn)

2、充滿危險(xiǎn)的環(huán)境中的環(huán)境中 在人類生存的環(huán)境中存在有大量的致病原，其中包在人類生存的環(huán)境中存在有大量的致病原，其中包括細(xì)菌、真菌、病毒、寄生蟲等。這些病原生物的存括細(xì)菌、真菌、病毒、寄生蟲等。這些病原生物的存在嚴(yán)重地威脅著人類的健康和生命。在嚴(yán)重地威脅著人類的健康和生命。l 侵害各組侵害各組織器官細(xì)織器官細(xì)胞的病原胞的病原示意圖。示意圖。 自古以來，傳染性疾病（自古以來，傳染性疾病（黑死病黑死病、天花和流感天花和流感）對(duì)人類）對(duì)人類的健康造成了極大的危脅。由于傳染病死亡的人數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)的健康造成了極大的危脅。由于傳染病死亡的人數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了任何一場(chǎng)戰(zhàn)爭(zhēng)。超過了任何一場(chǎng)戰(zhàn)爭(zhēng)。 1918年流感年流感的全球性

3、大暴發(fā)，奪走了的全球性大暴發(fā)，奪走了2000多萬(wàn)人的生命，多萬(wàn)人的生命，這一數(shù)字遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了在剛剛結(jié)束的第一次世界大戰(zhàn)中的這一數(shù)字遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了在剛剛結(jié)束的第一次世界大戰(zhàn)中的死亡人數(shù)。死亡人數(shù)。 100年前，世界疾病死亡率前三位的均為傳染性疾病，但年前，世界疾病死亡率前三位的均為傳染性疾病，但是目前已被各種心腦血管病和癌癥所取代。這些得益于是目前已被各種心腦血管病和癌癥所取代。這些得益于免疫學(xué)理論和實(shí)驗(yàn)技術(shù)的快速發(fā)展。免疫學(xué)理論和實(shí)驗(yàn)技術(shù)的快速發(fā)展。流感病毒1918年，堪薩斯的急救醫(yī)院 1918年大流感死者的墓地 u中文中文“免疫免疫”一詞免是免除的意思，而疫則是指一詞免是免除的意思，而疫則是指能夠

4、傳染的疾病。二者合起來就是免除疾病的意能夠傳染的疾病。二者合起來就是免除疾病的意思。思。u現(xiàn)代免疫的概念現(xiàn)代免疫的概念 免疫：機(jī)體識(shí)別免疫：機(jī)體識(shí)別“自己自己”與與“非己非己”，并排除，并排除抗原性異物的生理或病理性反應(yīng)。抗原性異物的生理或病理性反應(yīng)。 免疫學(xué)免疫學(xué)-immunology p whats immunityuimmunis immune/immunity 免疫系統(tǒng)及其組成免疫系統(tǒng)及其組成骨髓骨髓胸腺胸腺中樞免疫器官中樞免疫器官 外周免疫器官外周免疫器官 脾臟脾臟淋巴結(jié)淋巴結(jié)皮膚相關(guān)的淋巴組織皮膚相關(guān)的淋巴組織粘膜相關(guān)的淋巴組織粘膜相關(guān)的淋巴組織免疫細(xì)胞：免疫細(xì)胞：t、b和和nk細(xì)

5、胞，細(xì)胞，m、dc等等免疫分子：免疫分子：免疫球蛋白、補(bǔ)體、細(xì)胞因子、免疫球蛋白、補(bǔ)體、細(xì)胞因子、 黏附分子黏附分子免疫系免疫系統(tǒng)統(tǒng)n 免疫的功能免疫的功能免疫防御（免疫防御（immunologic defence） 是機(jī)體防御病原微生物和外來抗原性異物侵襲的一種免疫保護(hù)功是機(jī)體防御病原微生物和外來抗原性異物侵襲的一種免疫保護(hù)功能，即通常指的能，即通常指的抗感染免疫抗感染免疫。在異常情況下，如果防御反應(yīng)。在異常情況下，如果防御反應(yīng)過分強(qiáng)烈過分強(qiáng)烈可引發(fā)可引發(fā)超敏反應(yīng)超敏反應(yīng)，反應(yīng)，反應(yīng)過低過低（或缺如）則表現(xiàn)為易受感染或（或缺如）則表現(xiàn)為易受感染或免疫缺陷免疫缺陷病。病。免疫自穩(wěn)（免疫自穩(wěn)（i

6、mmunologic homeostasis） 是機(jī)體免疫系統(tǒng)維持是機(jī)體免疫系統(tǒng)維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的一種生理功能。正常情況下，的一種生理功能。正常情況下，免疫系統(tǒng)能及時(shí)清除體內(nèi)損傷、衰老或變性的細(xì)胞或抗原抗體復(fù)合物，免疫系統(tǒng)能及時(shí)清除體內(nèi)損傷、衰老或變性的細(xì)胞或抗原抗體復(fù)合物，而對(duì)自身成分不發(fā)生免疫應(yīng)答，處于免疫耐受狀態(tài)；若免疫耐受功能而對(duì)自身成分不發(fā)生免疫應(yīng)答，處于免疫耐受狀態(tài)；若免疫耐受功能失調(diào)，則可導(dǎo)致自身免疫性疾病。失調(diào)，則可導(dǎo)致自身免疫性疾病。免疫監(jiān)視免疫監(jiān)視 （immunologic surveillance） 是機(jī)體免疫系統(tǒng)及時(shí)是機(jī)體免疫系統(tǒng)及時(shí)識(shí)別、清除體內(nèi)出現(xiàn)的突變細(xì)胞

7、和病毒感染識(shí)別、清除體內(nèi)出現(xiàn)的突變細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞細(xì)胞的一種的一種生理保護(hù)作用生理保護(hù)作用。若免疫監(jiān)視功能失調(diào)，則可發(fā)生腫瘤或病。若免疫監(jiān)視功能失調(diào)，則可發(fā)生腫瘤或病毒持續(xù)性感染。毒持續(xù)性感染。historical perspective of immunology發(fā)發(fā) 展展 簡(jiǎn)簡(jiǎn) 史史 經(jīng)驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)免疫學(xué)時(shí)期 實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)免疫學(xué)時(shí)期 近現(xiàn)代近現(xiàn)代免疫學(xué)時(shí)期經(jīng)驗(yàn)免疫學(xué)時(shí)期的重要事件經(jīng)驗(yàn)免疫學(xué)時(shí)期的重要事件 11世紀(jì)的中國(guó)，人們就發(fā)現(xiàn)天花病人愈后的痂皮可以對(duì)天花起到預(yù)防作用，并將種人痘的方法用于天花的預(yù)防。這種方法廣泛傳入鄰國(guó)和中東，后經(jīng)montagu夫人將此方法傳入英國(guó)。 jenner和牛痘的發(fā)明

8、鄉(xiāng)村醫(yī)師-劍橋大學(xué)博士 jenner和牛痘的發(fā)明the last known person in the world to have smallpox of any kind. variola minor in 23-year-old ali maow maalin, merka, somalia，oct. 1977 pasteur和減毒疫苗和減毒疫苗 koch和病原菌致病的提出和病原菌致病的提出 behring和血清療法和血清療法 paul ehrlich與體液免疫學(xué)與體液免疫學(xué) metchnikoff與細(xì)胞免疫學(xué)與細(xì)胞免疫學(xué) 超敏反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)超敏反應(yīng)的發(fā)現(xiàn) edleman、porter和抗體

9、和抗體的結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu) 免疫耐受的發(fā)現(xiàn)免疫耐受的發(fā)現(xiàn) burnet和克隆選擇學(xué)說和克隆選擇學(xué)說pasteur和減毒疫苗 pasteur提出了病原的概念，提出了病原的概念，指出病原就是致病菌；指出病原就是致病菌； 通過人為處理的方法降低病通過人為處理的方法降低病原菌的致病性，從而獲得多原菌的致病性，從而獲得多種人工減毒疫苗；種人工減毒疫苗； pasruer被稱作是現(xiàn)代免疫學(xué)被稱作是現(xiàn)代免疫學(xué)之父。之父。wood engraving of louis pasteur watching joseph meister receive the rabies vaccine.koch與病原菌致病的提出 koc

10、h發(fā)明了固體培養(yǎng)基，分發(fā)明了固體培養(yǎng)基，分離培養(yǎng)結(jié)核桿菌成功；建立了離培養(yǎng)結(jié)核桿菌成功；建立了微生物分離培養(yǎng)的技術(shù)，并在微生物分離培養(yǎng)的技術(shù)，并在短期內(nèi)發(fā)現(xiàn)了多種病原菌。短期內(nèi)發(fā)現(xiàn)了多種病原菌。 提出病原菌致病的概念。提出病原菌致病的概念。 將各種病原菌制成減毒疫苗，將各種病原菌制成減毒疫苗，最主要的是制備成功了結(jié)核桿最主要的是制備成功了結(jié)核桿菌的疫苗，并因此獲得了菌的疫苗，并因此獲得了1905年的諾貝爾獎(jiǎng)。年的諾貝爾獎(jiǎng)。 behring和血清療法 emile ronx和和a.yersin 1888,研究白喉研究白喉發(fā)病機(jī)理時(shí)發(fā)現(xiàn)外毒素。發(fā)病機(jī)理時(shí)發(fā)現(xiàn)外毒素。 1890年年behring發(fā)現(xiàn)利

11、用白喉外毒素免發(fā)現(xiàn)利用白喉外毒素免疫馬，可使馬體內(nèi)產(chǎn)生某種能夠中和外疫馬，可使馬體內(nèi)產(chǎn)生某種能夠中和外毒素的物質(zhì)，并將其稱為抗毒素，實(shí)際毒素的物質(zhì)，并將其稱為抗毒素，實(shí)際上就是抗體。上就是抗體。 1891年他利用動(dòng)物免疫血清成功治愈了年他利用動(dòng)物免疫血清成功治愈了首例白喉患者，開創(chuàng)了被動(dòng)免疫臨床應(yīng)首例白喉患者，開創(chuàng)了被動(dòng)免疫臨床應(yīng)用的先河，并因此獲得了用的先河，并因此獲得了1901年首屆諾年首屆諾貝爾醫(yī)學(xué)及生理學(xué)獎(jiǎng)。貝爾醫(yī)學(xué)及生理學(xué)獎(jiǎng)。paul ehrlich與體液免疫學(xué) bordet在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)抗原在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)抗原和抗血清可以發(fā)生凝集反應(yīng)，和抗血清可以發(fā)生凝集反應(yīng)，提出在血清中存在凝

12、集病原菌提出在血清中存在凝集病原菌的物質(zhì)，稱為抗體；的物質(zhì)，稱為抗體； ehrlich在前人工作的基礎(chǔ)上提在前人工作的基礎(chǔ)上提出了抗體形成的出了抗體形成的側(cè)鏈學(xué)說側(cè)鏈學(xué)說，并，并以此為中心的體液免疫學(xué)說，以此為中心的體液免疫學(xué)說，其主要內(nèi)容是免疫力依賴于體其主要內(nèi)容是免疫力依賴于體液中具抗體活性的物質(zhì)。液中具抗體活性的物質(zhì)。側(cè)鏈學(xué)說的合理性側(cè)鏈學(xué)說的不合理性metchnikoff與細(xì)胞免疫學(xué)elie metchnikoff1883 - phagocytosis超敏反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)海葵毒素 （初次注射） 再次注射后狗死亡 海葵毒素 （再次注射） 初次反應(yīng)后無異常法國(guó)生理學(xué)家里謝（charles ric

13、het）發(fā)現(xiàn)超敏反應(yīng) 1911年，在他的書過敏性反應(yīng)（anaphylaxis） 中解釋了他的發(fā)現(xiàn) edleman、porter和抗體的結(jié)構(gòu) 抗體是免疫化學(xué)研究的中心。抗體是免疫化學(xué)研究的中心。 1938年用電泳的方法證明年用電泳的方法證明ig屬于屬于-球蛋白；球蛋白； 1959年，年，edleman 和和porter利用巰基乙醇和酶解的方法證利用巰基乙醇和酶解的方法證明了抗體是由兩條重鏈和兩條明了抗體是由兩條重鏈和兩條輕鏈組成的輕鏈組成的y y型結(jié)構(gòu)。型結(jié)構(gòu)。木瓜蛋白酶水解胃蛋白酶水解免疫耐受的發(fā)現(xiàn) 1945年，owen在異卵雙生小牛中發(fā)現(xiàn)血型不同的小牛的血細(xì)胞可以互混，從而提出免疫耐受的概念

14、。 1953年burnet和medawar進(jìn)行了小鼠胚胎免疫移植實(shí)驗(yàn)，并因此獲得了1960年諾貝爾獎(jiǎng)。 a系小鼠胚胎 成體 不產(chǎn)生排斥 b系小鼠的組織成分 1900年ehrilich的抗體生成的側(cè)鏈學(xué)說：抗毒素分子是細(xì)胞表面的一種受體，外毒素進(jìn)入機(jī)體后與之結(jié)合，刺激細(xì)胞產(chǎn)生更多的抗毒素分子，這些分子自細(xì)胞表面脫落進(jìn)入血液，即是抗體。 1955年jerne的天然抗體選擇學(xué)說：在機(jī)體循環(huán)內(nèi)存在著很低濃度的針對(duì)各種抗原的抗體，當(dāng)機(jī)體接觸某一抗原是，此抗原即與相應(yīng)的特異抗體反應(yīng)，形成的抗原抗體復(fù)合物可刺激更多細(xì)胞產(chǎn)生針對(duì)該抗原的特異性抗體。抗體產(chǎn)生的學(xué)說和免疫系統(tǒng)的研究抗體產(chǎn)生的學(xué)說和免疫系統(tǒng)的研究

15、1957年burnet綜合上述兩個(gè)學(xué)說的關(guān)鍵：細(xì)胞抗原受體和抗原抗體選擇性結(jié)合，提出了抗體形成的克抗體形成的克隆選擇學(xué)說隆選擇學(xué)說：外來抗原選擇具有互補(bǔ)結(jié)構(gòu)的受體淋巴細(xì)胞，使之激活、增殖和產(chǎn)生特異性抗體，而在發(fā)育過程中針對(duì)自身抗原的克隆則被抑制和消除。 1974年，n.k.jerne抗體獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)學(xué)說：機(jī)體免疫系統(tǒng)是一個(gè)建立在識(shí)別自身抗原基礎(chǔ)上來識(shí)別外來抗原的系統(tǒng)，抗體分子的可變區(qū)（v）結(jié)構(gòu)域具有雙重特性，它通過抗原結(jié)合部位與抗原結(jié)合，又借助于獨(dú)特型決定簇引發(fā)免疫應(yīng)答。抗體產(chǎn)生的學(xué)說和免疫系統(tǒng)的研究抗體產(chǎn)生的學(xué)說和免疫系統(tǒng)的研究burnet和克隆選擇學(xué)說 1957年年burnet提出了克隆提出

16、了克隆選擇學(xué)說；選擇學(xué)說； 利用這個(gè)學(xué)說可以較好的利用這個(gè)學(xué)說可以較好的解釋抗體多樣性在細(xì)胞水解釋抗體多樣性在細(xì)胞水平上的產(chǎn)生機(jī)制，自身耐平上的產(chǎn)生機(jī)制，自身耐受如何產(chǎn)生等重要的免疫受如何產(chǎn)生等重要的免疫學(xué)問題。學(xué)問題。克隆選擇學(xué)說近現(xiàn)代免疫學(xué)時(shí)期近現(xiàn)代免疫學(xué)時(shí)期 隨著分子生物學(xué)概念和實(shí)驗(yàn)技術(shù)的引入，抗體的遺傳機(jī)制、mhc多樣性產(chǎn)生的分子機(jī)制、免疫過程中的信號(hào)傳遞等重要問題都得到了解決，免疫學(xué)的發(fā)展可謂一日千里。 免疫學(xué)的研究成果在臨床上得以了廣泛的應(yīng)用，各種細(xì)胞因子、單克隆抗體、各種傳染病疫苗等免疫學(xué)相關(guān)手段都得到了廣泛的應(yīng)用，并在乙肝、癌癥等眾多疾病的治療過程中發(fā)揮了重要的作用。對(duì)免疫系統(tǒng)

17、的認(rèn)識(shí)對(duì)免疫系統(tǒng)的認(rèn)識(shí) glick1957發(fā)現(xiàn)早期摘除雞的法式囊組織可影響抗體的產(chǎn)生 miller和tood1962發(fā)現(xiàn)在哺乳動(dòng)物體內(nèi)早期摘除胸腺嚴(yán)重影響機(jī)體的免疫功能。 gowan1965證明淋巴細(xì)胞是具有免疫功能的分化細(xì)胞。 科學(xué)家在淋巴細(xì)胞中區(qū)分了t和b淋巴細(xì)胞兩大亞群，并證明了二者在產(chǎn)生抗體時(shí)的協(xié)同作用。 cooper證明了淋巴細(xì)胞在周圍淋巴組織的分布。 dumonde1969發(fā)現(xiàn)了淋巴因子。1952年，dausset發(fā)現(xiàn)hla；主要組織相容性復(fù)合體(mhc)與免疫關(guān)系被明確(斯奈勒snell,1948；道塞特dausset,1958-62；伯納瑟拉夫benacrraf,1963);

18、利根川進(jìn)(tonegawa,1978)進(jìn)一步闡明免疫球蛋白基因重排機(jī)制及mhc基因結(jié)構(gòu)(1980)；其后在t細(xì)胞受體分離成功基礎(chǔ)上明確其基因結(jié)構(gòu)并克隆(1983-86);多爾梯和津克耐格爾(doherty & zinkernagel, 1974)發(fā)現(xiàn)有關(guān)免疫識(shí)別細(xì)胞機(jī)制（免疫限制性）;免疫細(xì)胞個(gè)體發(fā)育階段性(陽(yáng)性選擇和陰性選擇)被明確;免疫活性(t、b)細(xì)胞協(xié)作(claman et al,1966)明確，其后樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等抗原提呈作用等被發(fā)現(xiàn)，第二信號(hào)系統(tǒng)作用得到了明確；免疫細(xì)胞活化、凋亡及失（無）能機(jī)制(1990)基本闡明等;耶魯(yalow,1960)等建立放射免疫技術(shù)，科

19、隆和米爾斯坦(kohler & milstein, 1975)建立單克隆抗體雜交瘤技術(shù)等;馬雷(murray,1954)和湯瑪斯(thomas, 1956)成功地進(jìn)行了器官/細(xì)胞移植，近年高效免疫抑制劑的發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用等;免疫細(xì)胞因子及其受體基因陸續(xù)被克隆等，使現(xiàn)代免疫治療基本完善。其他重要進(jìn)展其他重要進(jìn)展免疫學(xué)概念要覽免疫學(xué)概念要覽自然免疫（自然免疫（natural immunity） 出生時(shí)即有的天然免疫，經(jīng)遺傳獲得，非特異性，也稱非特異性/先天性免疫。 組成：屏障結(jié)構(gòu)、吞噬細(xì)胞、某些體液因子。獲得性免疫（獲得性免疫（acquired immunity） 出生后接觸特定抗原獲得的針對(duì)該

20、物質(zhì)的免疫，也稱適應(yīng)性/特異性免疫。 包括 體液免疫、細(xì)胞免疫。 先天性免疫在低等無脊椎動(dòng)物上就存在；獲得性免疫在脊椎動(dòng)物中才有自然免疫與獲得性免疫的區(qū)別和特點(diǎn)自然免疫與獲得性免疫的區(qū)別和特點(diǎn) 體內(nèi)由體內(nèi)由b淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答稱為體液免疫淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答稱為體液免疫。 體液免疫體液免疫（humoral inmunity），即以），即以b cells產(chǎn)生抗產(chǎn)生抗體來達(dá)到保護(hù)目的的免疫機(jī)制。負(fù)責(zé)體液免疫的細(xì)胞是體來達(dá)到保護(hù)目的的免疫機(jī)制。負(fù)責(zé)體液免疫的細(xì)胞是b細(xì)胞細(xì)胞。體液免疫的抗原多為相對(duì)分子質(zhì)量在。體液免疫的抗原多為相對(duì)分子質(zhì)量在10,000以以上的蛋白質(zhì)和多糖大分子，病毒顆粒和細(xì)菌表面都帶有上的蛋白質(zhì)和多糖大分子，病毒顆粒和細(xì)菌表面都帶有不同的抗原，所以都能引起體液免疫。不同的抗原，所以都能引起體液免疫。 體液免疫是體液免疫是b細(xì)胞識(shí)別結(jié)合抗原，通過信號(hào)傳遞，細(xì)胞