1、圖譜法腦部MRI圖像自動分割技術發展及應用* 基金項目:國家自然科學基金（61732174，81173356）。何小海1,梁子飛1,唐曉穎2,3,滕奇志1（1. 四川大學電子信息學院，成都，610065；2. 中山大學卡內基梅隆大學聯合工程學院，廣州，510006；3.廣東順德中山大學卡內基梅隆大學國際聯合研究院，順德，528300） 摘 要： 腦部MRI圖像自動分割是計算機技術運用于醫學上的一個典型工作，腦部圖像分割技術對于人類研究腦部疾病具有重要意義。雖然有一些非常廣泛應用的圖像分割方法如閾值法、區域增長法、聚類法等，但在腦部MRI圖像分割中，這些方法都沒有圖譜法具有更為實際的醫學研究與臨

2、床價值。本文回顧了腦部圖像配準、分割的發展歷程，介紹了圖譜分割算法的發展及基本原理，以及當前比較前沿的多圖譜分割系統的組成和應用。最后本文對圖譜法腦部自動分割在實際臨床醫學中的應用前景作了總結和展望。關鍵詞：MRI；圖譜法；腦圖像自動分割；微分同胚；腦部圖像配準中圖分類號: TP391 文獻標志碼: AAtlas-based Brain MRI Image Segmentation Technology Development and Application，Xiaohai He1，Zifei Liang1，Xiaoying Tang2,3， Qizhi Teng(1. College of

3、electronics and information engineering, Sichuan University, Chengdu, 610065; 2. SYSU-CMU Shunde International Joint Research Institute, Guangzhou, 510006; 3.SYSU-CMU Shunde International Joint Research Institute, Deshun, 528300)Abstract: Automated segmentation of brain MRI images is an important co

4、mputer-based technology with wide applicability to medicine field, and this technology is of great significance in the study of human brain diseases. There exists a variety of segmentation methods, such as the thresholding method, the region growing method, and the clustering method, that have been

5、broadly applied to natural images. However, those methods are not as powerful or practical as atlas-based method when applied to clinical medical image. This article is to review the development of the atlas-based method for brain image segmentation, with representative algorithms introduced. The ba

6、sic principles of these parcellation algorithms are described as well as the components of a state-of-the-art segmentation system. On this basis, this article introduces the segmentation procedures, and discusses its various applications in clinical research. At the end of this paper, we summarize t

7、he current status and the future potential of the automated segmentations applications in real clinical research.Key words: MRI; Atlas-based; automated brain segmentation; diffeomorphic; brain image registration引 言 在人類對腦部結構認識過程中已經將腦部劃分成很多個功能區，各個區域對人的語言、運動、記憶等起著不同作用。在醫生或研究者作疾病分析時，尤其是在腦部疾病研究當中，很多時候需要取

8、出或者獨立出某個感興趣區域(ROI，Regions of Interest) 去研究其顏色或者體積等特征變化。MRI由于其圖像清晰、分辨率高所以得到醫學研究者和醫生的廣泛認可，特別是在醫學腦部自動分割及其后的體積測量時可以得到更高的精確度。醫學圖像分割發展到全自動處理是經歷了一個漫長過程的。初期的醫學圖像分割是靠醫學工作人員手動完成的，當圖像掃描層數較少時，手動完成可行性較高。但隨著醫學成像科技的發展，掃描層數大幅上升，人工手動分割變得越來越難以實現。客觀原因是大多數情況下，掃描圖像達到幾十或者上百層，所以人工對每一層實現分割的方法幾乎難以實施；主觀因素是因為人的知識和判斷力，由于MRI圖像有

9、對比度不高、組織邊界模糊等特點使得人眼對于各個區域的邊界判斷比較模糊，因此非常精確的分割需要有多年解剖學經驗的專業醫學相關人員完成。半自動分割是結合人的知識與計算機的快速運算的優點進行圖像分割，但是在這個過程中人的經驗也仍占有主要作用1。因此全腦自動分割成為當下計算機技術領域研究的熱點，只有全自動分割才能徹底將人工干預的主觀判斷誤差消除。自動腦分割的方法較多，簡單的自動分割算法有基于區域、紋理、直方圖閾值的2，3，復雜的有基于先驗模型、統計學、水平集的方法等4, 5, A76,A87，近年來在模糊理論、機器學習和人工智能等技術的發展背景下，也有很多基于這些理論的算法出現。例如2009年周顯國等

10、提出改進快速的模糊聚類分割方法，其改進方法就是利用圖像直方圖，找到峰值作為模糊聚類的初始化中心68；2015年苗彬等提出的改進模糊聚類的分割算法，作者改進了原有的模糊均值聚類算法，利用粒子群算法選擇初始聚類中心79；在文獻810中，作者介紹了有交互的人工智能分割方法。基于圖譜法的腦部自動分割是綜合了很多知識的一個比較完整的系統框架。其原理是利用配準將需要分割的圖像映射到已經分割好的模板上，然后通過數學逆變換算子將分割結果變換到原圖空間，從而獲得原始輸入圖像的分割結果。這個過程涉及到的問題有先驗知識利用、配準、模板融合等，例如已經分割好的模板的建立，是一種全局的先驗知識的運用。基于圖譜分割算法的

11、關鍵是映射過程的準確性，映射很大程度上決定了分割的好壞，因此這類算法的核心通常都建立在精確的配準算法基礎上。圖譜的建立也有單圖譜或者多圖譜策略，當研究者只是研究單一的病理，某種疾病的多個病例的幾何平均基本就可以作為一個統一的分割模板，但是當研究多種不同疾病時，由于大腦形態各異，僅僅一個統一模板的建立基本無法滿足分割準確性的要求。圖譜法分割實現是跟隨著配準算法的發展而進行的，只有在配準方法的精確度達到一定程度后，才能用于分割。配準算法的研究由來已久，早期的配準主要是基本的方向或者角度配準，并沒有任何形變，這也是自然圖像配準中常用的剛性配準方法。典型的剛性配準算法是立體定位框架算法，利用立體定位標

12、記(Stereotactic Fiducial Marker) 作為參照物911，但是人為標記很容易引入誤差。所以就有一些計算機提取標記特征的算子或者模型被引入1012,13, 11。后來又有很多全像素的方法配準，例如聯合直方圖配準，熵值或者互信息(Mutual Information)作為配準測量尺度14-1612-14。這些方法又進一步提升了配準精確度。光流配準是計算機視覺中常見的非剛性配準方法1715，基本原理是將圖像每個像素點都賦予一個速度矢量，在物體運動的每一個時刻，圖像點與物體點一一對應，利用速度矢量動態分析圖像的變化。后來有很多研究者利用這種方法進行醫學圖像例如CT、MRI圖像配

13、準16, 1718,19。有一類非剛性配準形變算法是基于物理模型例如彈性形變和流體運動模型，這些模型更符合真實大腦的變形。基于彈性模型相關的算法如HAMMER 2018， 基于熱力學模型的算法如Demons 21,2219, 20。從變形模型的自由度來說，是從線性模型到彈力模型到物理粘滯力模型再到大變形微分同胚模型逐步提升的（如圖1所示）。大變形微分同胚模型粘滯力模型彈力模型線性模型圖1. 配準模型自由度關系Fig.1 Relationship of different deformation registration model這些模型中最為普適的是大變形微分同胚模型。微分同胚定義為：對給定

14、的兩個微分流形，若對光滑映射f:MN 存在另一個對應的光滑映射 g:NM，使得fg=id (id為單位算子)則稱f是微分同胚的。在早期還沒有提出明確的大變形微分同胚配準算法之前，就有相關探索研究。在1996年Miller等提出了大變形動力學模板2321。他們提出方法可以滿足模板到目標圖像的大距離非線性動力學矩陣的需求，原理是將身體組織模板化為高度粘性的流體。Miller小組等人在后續的研究工作中逐步提出了大變形微分同胚配準的數學描述及配準算法，例如1997年在文獻2422中討論了微分同胚流的變分問題；2000年實現了標志點的匹配2523；2005年文獻2624提出了大變形微分同胚的測地流(Ge

15、odesic Flows)算法，對配準兩幅圖像給出了大變形微分同胚的解決算法，作者對于歐拉-拉格朗日公式最小化速度場給出推導，并且詳細地描述了一種名為大變形微分同胚映射LDDMM(大變形微分同胚映射Large Deformations Diffeomorphic Metric Mapping) 的算法流程。LDDMM算法研究探索的過程中，其他研究者對于解剖學微分同胚的求解也從未停止。例如John在2007年提出了快速微分同胚配準算法DARTEL(Diffeomorphic Anatomical Registration using Exponentiated Lie algebra)，具有計算

16、速度優勢2725；Avants 等在ANTS(Advanced Normalization Tools)中提出的SyN(Symmetric Image Normalization)配準方法也是從LDDMM算法得到啟示2628,29, 27; 2014年Herve等提出的Spectral Log-Demons算法是在經典Demons基礎上的一種微分同胚配準求解3028。早在2009年就有研究者對比較主流的14種非線性配準方法做過比較客觀的評估3129，其中就有很多大變形微分同胚模型算法。大變形微分同胚配準具有可以實現大變形、進行同胚逆變換兩個特性，這使得圖譜法自動分割才更具有可行性。比較完整的基

17、于配準的單圖譜分割系統有IBAMSPM、Freesurfer、FSL等30-3232-34。但在很多情況下單個模板并不能滿足解剖學分割所需要的精確度，在后來的研究當中，很多人提出了多模板的分割算法，其中也包括Miller研究小組對于T1和DTI圖像配準的工作35-3733-35。1. 單圖譜腦部自動分割圖譜法分割系統的核心是大變形配準，大變形微分同胚能夠更好地表達人體組織的解剖學結構形變，具有可逆及較好的平滑度保持，在腦部形變中被廣泛使用。假定兩幅圖像，兩者由一個微分同胚變換系相關聯。考慮變形操作，其形狀配準問題數學上定義如下2624u=argminu|Lu|L22+12|Y0°-1

18、-Y1|L22 (1)其中L為差分算子，其形式為L=(-a+b)In×n。這個算子是與一個已知的體驅動力b相關的算子。是從圖像強度和梯度信息中產生并且與速度場v=du/dt相關，通過公式L+Lv=b相聯系2321。在這個框架下，變換是在速度矢量vt, t0,1的結束點=1產生的。在真實的人體組織結構變形中，對于Y0 和Y1的理想微分同胚變形場使得取得公式(1)的解是不存在的。在配準求解中算法也會作一個折中。整個的代價函數最小可以轉換為公式(2)25,2623, 24 v=argminv01LvtV2dt+12|Y0°1-1-Y1|L22 (2)在文獻26，2728,29中，

19、作者認為可以用一個更為適用的算子來作相似度測試代替公式(2)中的卷積方差矩陣。因此他們提出用以下公式代替求解v=argminv01LvtV2dt+。Y0,1-1,Y1d (3)公式中是圖像域，是互相關操作，其反映了兩個矩陣之間的距離。變形場是根據圖像Y0 和 Y1的距離來決定的。所以作者指出，在單位時間t1上積分是無法在能量最小化時，使得變形場最優。因此他們提出最小化以下公式2826va,vb=argmin00.5LvatV2dt+00.5Lvb(t)V2dt+。Y0,a,0.5-1,b,0.5-1,Y1d (4)LDDMM是比較早也是比較主流的大變形微分同胚配準研究算法，除此之外，微分同胚D

20、emons算法也是比較有認可度的配準算法。微分同胚Demons算法與LDDMM 的區別在于，LDDMM將微分同胚場表示為1=exp(w), w代表子變形組極微小的變形組成；而在微分同胚Demons中1=°exp(u)，其中是圖像域差分的元素,u用來保證指數場的存在并且°exp(u)還是屬于圖像域的差分域Diff() 38,3936, 37。因此微分同胚Demons的最優化求解如下u=argminLuL22+12|Y0°°exp(u)-Y1|L22 (5) 除了以上還有很多利用指數變形場求解大變形微分同胚形變的方法25, 2827,30。其主要的特點是利用

21、指數形式形變場，加大了形變的力度。大變形微分同胚形變場配準精度的提高促成了基于圖譜法的腦自動分割系統的發展。假設擁有一個已經被分割為很多解剖學區域的圖像模板及其圖譜，那么利用大變形微分同胚，我們可以將新輸入的圖像配準，然后將事先分割好的圖譜進行逆變換得到該輸入圖像的分割圖譜。整個分割流程如圖2所示。圖2.基于微分同胚變形的自動腦分割系統框圖(LDDMM為例)Fig.2 Automatic brain segmentation system diagram based on diffeomorphic deformation (LDDMM)圖中有彩色邊緣的圖像為腦部圖像被分割成不同區域的圖譜。模

22、板圖像可以是某個比較有代表性的人的腦部圖像，也可以是一個人工合成的幾何平均圖像，幾何平均圖像能夠容易實現不同人腦的標準映射，因此在很多自動分割系統的研究中，都利用一個幾何平均圖像作為模板。這種平均模板分割在大多數情況下是可以成功的，并且很多此類系統也得到了認可30, 3832,40。但是并不是所有的人腦圖像都可以用單一平均模板進行配準，或者可以配準但精確度不夠，尤其是有疾病的人腦圖像，這些圖像某些區域會發生非常大的異常變形。例如有些阿茲海默病人中間的腦室區域會發生擴張，擴張的程度很大時，分割精度會受到嚴重影響39-4141-43。2. 多圖譜腦部自動分割由于單個模板在很多情況下無法達到配準分割

23、精度，很多研究者提出了基于多模板(multi-atlas)的分割方法來提高分割的精度。在選擇模板的時候利用最優化算法，求解每個模板變形后權重，對于圖譜的某個標簽(Label即為腦部的某個解剖學區域)，當其融合后的區域與輸入病例這一區域的距離最小時，權重向量即為所需要的最優解3533。多圖譜分割數學求解表示如下(其示意圖如圖3所示)W=argmaxW p(W|I) (6)其中W是未知的，需要求解的輸入病例的圖譜標簽I是已知的圖像模板。整個公式的含義就是在已知很多個已經分割的模板條件下，求解病例圖像分割圖譜W使得這個概率最大。文獻35,3633, 34中求解最優化融合向量時采用了EM算法。Wang

24、等利用了局部搜索策略提高速度和機器學習修正誤差求解融合系數37,4435, 42。早在2009年Aljabar等就討論過模板的選擇對于分割精確性的影響4543，其選擇模板的方式比較簡單，就是利用相似度測量和一些基本的元信息例如年齡、性別、臨床狀態等；同年Xabier等提出一種多模板融合算法，其融合策略比較簡潔，主要作了全局和局部的相似度估計并通過估計值來確定每個模板的權重4644；2013年Ballanger等對多模板自動分割方法的精確度、穩定性通過模板本身進行了測試4745，次年Lancelot等又利用多模板方法進行老鼠腦部分割，并且討論了用最大后驗概率(MP)求解一個最可能模板和利用多個模

25、板融合形成一個自組(ad-hoc)模板分割方法的優劣4846。圖3. 多模板融合分割示意圖Fig.3 Multi-atlas fusion diagram3. 基于腦部MRI自動分割的傳統疾病研究與臨床應用前景腦部MRI成像在臨床上一個很重要的應用就是腫瘤和中風的檢測，這兩種疾病通常會造成大的解剖學變化Johnson KA, Fox NC, Sperling RA, Klunk WE (2012) Brain imaging in Alzheimer disease. Cold Spring HarbPerspect Med 2: a006213.。但是除了這兩種疾病診斷，MRI的信息利用還可

26、以在很多方面。尤其是在某些神經疾病的早期檢測，在這一時期腦部結構變化難以用人眼判斷，并將其與年齡影響區分開來。因此，很多腦部疾病的研究都是基于MRI自動分割后統計分析的。而傳統的疾病研究模式非常固定，因為研究者需要做大量統計時，手動分割上百MRI圖像是不現實的。醫學研究者對于腦部疾病的研究都是首先，需要采集病人腦部圖像，其獲取方式如圖4所示。通常取幾組人作為研究對象，其中包括對照組和具有某種疾病的病例。采集圖像后采用自動分割然后將將采集圖像輸入自動分割系統，系統輸出為每個對象不同解剖學區域。最后，通過對比自動分割后的兩組圖像來研究不同病人與對照組之間的區別兩組輸出的不同分析疾病影響的具體腦部區

27、域。這種病理研究模式是經典方法，并且到目前為止，幾乎所有利用自動分割的醫學研究者都是利用單圖像源這種圖像獲取方式來進行腦部疾病研究。包括一些單組數據內部關系研究，其研究對象都是從同一個掃描設備獲取，從而以減小非解剖學病理以外的因素的影響。例如2010年Andreia對于腦癱病人的分析4749，同年，其對嬰兒到成人的神經發育研究中，討論了利用DTI(Diffusion Tensor Imaging)的自動非正常檢測應用5048。還有大量基于分割的研究都是利用了數據的同源獲取方法4951。在臨床中數據的來源是多種多樣的，利用同源數據進行疾病分析的方法往往只能應用在科學研究中，如果將醫學研究者的分析

28、方法應用在臨床診斷當中，就會面臨一個很大的難題就是數據同源，臨床數據有可能來自于各種不同設備，而且其分辨率、噪聲、掃描參數等都可能存在各種差異。同時很多分割系統提供的解剖學圖譜定義的不同也使得臨床難以應用，例如LDDMM、Freesurfer圖譜定義分別如圖.(5)所示，基于LDDMM分割的圖譜將腦室又進行了精確分區。2014年有研究者對于基于非解剖學分割疾病研究系統進行分析，指出基于體素配準的分析系統對于MRI磁場的敏感度較高，對于同一種疾病兩種不同的場強，分析結果會有所不同。因此基于體素配準卻不進行解剖學分割的方法，對于非同源數據研究是不太合理的51。2015年，我們對基于分割的LDDMM

29、方法非解剖學影響作了分析5052，文中采集了六組數據，分別針對三個最常用的掃描儀設備品牌、兩個常用的磁場強度、和六種不同的分辨率來進行多圖譜LDDMM自動分割方法的魯棒性評估26,3524, 33，評估是一種統計測試，將影響分割方法的因素統一分為解剖學和非解剖學兩種，測試結果表明解剖學影響權重為非解剖學影響的5倍以上，所以從統計意義上講，非解剖學的影響基本可以忽略。因此，基于LDDMM多圖譜分割的方法是其中一種很有希望應用到臨床診斷中去的自動分割技術。 因此，自動分割很有希望應用在未來臨床診斷當中，這對于預防人類多發性的疾病例如阿茲海默病具有非常好的預防作用50.Zifei LIANG, Xi

30、aohai He, Can Ceritoglu, et al., Evaluation of Cross-Protocol Stability of a Fully Automated Brain Multi-Atlas Parcellation ToolJ. Plos One, 2015 10(7): e0133533. Frisoni GB, Fox NC, Jack CR, Scheltens P, Thompson PM (2010) The clinical use of structural MRI in Alzheimerdisease. Nature Reviews Neuro

31、logy 6: 67-77.52,53。在臨床中，醫生還沒有充分利用已有知識去聯系起解剖學結構與疾病的準確關系。未來基于大數據處理，通過統計學分析，可以檢測出腦部結構的微妙變化，將會對輔助醫生診斷有重要作用。圖4. 經典醫學病例研究圖像獲取示意圖Fig.4 The difference between classical research and clinical data圖5.不同的分割系統解剖學定義(左：Freesurfer；右：LDDMM)Fig.5 Anatomical definition of different segmentation systems (left: Freesu

32、rfer; right: LDDMM)結束語本文介紹了基于圖譜法腦部MRI圖像自動分割技術原理與發展，并對自動分割方法在醫學研究上的應用和臨床應用的可行性進行了討論。圖譜法分割的核心是大變形微分同胚理論，這項理論的提出起源于Miller等在早期研究中作出的數學推導。大變形微分同胚能同時實現較大的身體組織結構的變形和完全可逆的兩個特性，為圖譜法自動分割奠定了基礎。圖譜法分割使得自動分割可以按照人為的功能區劃分進行分割。由于是按照醫學功能區域分割，其對于醫學研究和臨床醫生都具有特殊的意義。這也是圖譜法分割在腦部研究領域被廣泛采用的原因。但是經典的圖譜法分割只限于醫學統計研究，并非臨床應用。其主要原

33、因是全自動分割的精確度受到臨床數據多源特性的影響。因此后來發展出多圖譜融合分割方法，這類方法大大提高了分割的精確度，同時將由研究到臨床的轉換過程推進了一大步。而后，通過我們對經典多圖譜自動分割方法LDDMM的測試，證實了其方法對于多源數據統計上的魯棒性，這表明從同源數據科學研究到臨床多源大數據應用具有較大可行性。綜上所述，基于圖譜法的腦自動分割系統發展到多圖譜融合分割，通過對精確性的有突破性的提高并且具有較強的魯棒性，才有了臨床應用可能。在以往的腦部功能疾病統計方法研究中，全自動分割已經被很多醫學研究者使用，但是由研究到臨床還需要很長一段時間的發展，其臨床應用的可靠性還需要經歷長期考驗。但是在

34、未來大數據應用的基礎上利用優化的分類器設計，全自動分割將是一個非常有現實意義的輔助醫療診斷手段。參考文獻：1.蘭紅, 多閾值優化的交互式醫學圖像分割方法J. 計算機科學, 2013, 40(9): 296-299. Lan Hong, Interactive medical image segmentation algorithm optimized by multi-thresholdsJ. Compuer Science, 2013, 40(9): 296-2992.Lai, C.C., A novel image segmentation approach based on partic

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40、82-385. A7. 呂曉琪，石靜，任曉穎，張傳亭，一種基于水平集的三維肝臟磁共振圖像混合分割方法J. 數據采集與處理, 2015, 30(2):350-358 Lu Xiaoqi, Shi Jing, Ren Xiaoying, Zhang Chunting, Hybrid segmentation for 3D liver magnetic resonance imaging based on level set method, Journal of Data Acquisition and ProcessingA8. 唐利明，黃大榮，李可人，基于變分水平集的圖像分割模型J. 數據采集與

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