1、小容量注射劑風險評估報告編號：風險管理小組：成員姓名部門風險管理小組組長風險管理小組成員1風險管理小組成員2風險管理小組成員3風險管理小組成員4風險管理協調員一、 目的1、 為了確認清潔的效果，降低和控制由于清潔驗證帶來的潛在質量風險，保證最終產品質量。2、 為清潔效果的確認提供風險分析參考依據。二、 適用范圍適用于清潔驗證的分析評估。三、 風險各因素評分標準如下：1、 風險因素標準的評定1.1. 風險評估方法：遵循fmea技術（失效模式效果分析）。1.2. 失敗模式效果分析(fmea)由三個因素組成：風險的嚴重性(s)、風險發生的可能性(p)、風險的可測性(d)。1.2.1. 嚴重性（s）：

2、主要針對可能危害產品質量數據完整性的影響。嚴重程度分為四個等級：嚴重性(s)風險系數風險可能導致的結果關鍵4直接影響產品質量要素或工藝與質量數據的可靠性、完整性或可跟蹤性。此風險可導致產品不能使用；直接影響gmp原則，危害產品生產活動。高3直接影響產品質量要素或工藝與質量數據的可靠性、完整性或可跟蹤性。此風險可導致產品召回或退回；不符合gmp原則，可能引起檢查或審計中產生偏差中2盡管不存在對產品或數據的相關影響，但仍間接影響產品質量要素或工藝與質量數據的可靠性、完整性或可跟蹤性；此風險可能造成資源的浪費。低1盡管此類風險不對產品或數據產生最終影響，但對產品質量要素或工藝與質量數據的可靠性、完整

3、性或可跟蹤性仍產生較小影響1.2.2. 可能性（p）：測定風險產生的可能性，為建立統一基線，建立以下等級：可能性（p）風險系數風險可能導致的結果極高4極易發生高3偶爾發生中2很少發生低1發生可能性極低1.2.3. 可測性（d）：在潛在風險造成危害前，檢測發現的可能性，定義如下：可測性（d）風險系數風險可能導致的結果極低4不存在能夠檢測到錯誤的機制低3通過周期性控制可檢測到錯誤中2通過應用于每批的常規手動控制或分析可檢測到錯誤高1自動控制裝置到位，檢測錯誤(例：警報)或錯誤明顯(例：錯誤導致不能繼續進入下一階段工藝)2、 風險級別評判標準2.1. 風險優先系數(rpn)計算公式rpn=spd=嚴

4、重性(s)可能性(p)可測性(d)2.2. 風險評價標準風險優先系數rpn風險水平描述rpn16或嚴重程度=4高風險水平此為不可接受風險。必須盡快采用控制措施，通過提高可檢測性及降低風險產生的可能性來降低最終風險水平。驗證應先集中于確認已采用控制措施且持續執行。由嚴重程度為4導致的高風險水平，必須將其降低至rpn最大等于8。8rpn16中等風險水平此風險要求采用控制措施，通過提高可檢測性及(或)降低風險產生的可能性來降低最終風險水平。所采用的措施可以是規程或技術措施，但均應經過驗證。rpn7低風險水平此風險水平為可接受，無需采用額外的控制措施。知識參考+附表：風險分析：(人流與物流)編號步驟子

5、步驟風險影響s原因p控制措施d起始rpn風險水平驗證活動1人流進入車間未經批準的人員 進入車間未進行正確 更衣廠房使用不當產品污染來自于外部環境的活粒子 及非活性粒子污染廠 房3進入控制設計不當 不符合 sop 缺乏培訓2人工控制記錄設計上只有經過更衣室 才能進入車間sop 到位培訓到位212中檢查車間的進入控制及人流檢查車間的進入控制及人流sop（衛生及更衣）以及培訓情況2物流進入車間非預期物料進 入車間物料未經清潔進入車間物料進入車間的程序不當物料包裝的污染導 致廠房與產品污染4進入控制設計不當 不符合 sop 缺乏培訓3物料進入控制sop 到位224高檢查物料進入車間的控制檢查 sop（

6、衛生及更衣）以 及培訓到位， 1.人流、物流進入車間都存在污染的高風險，通過對操作人員的培訓和控制（比如采用監控的方式），風險已經降至可接受水平。工藝設備循環設施編號步驟子步驟風險影響s原因p控制措施d起始rpn風險水平驗證活動3純化水用于安瓿的預清洗純化水質量不當有顆粒和化學殘留3設施污染1周期性取樣 在線監測（電導率、酸堿度）39中儀表校準檢查純化水的質量4注射用水安瓿的最后清洗注射用水質量不 當存在顆粒化學污染微生物污染4設施污染1周期性取樣 在線監測（電導率、溫 度）28中儀表校準 檢查注射用水質量5用于配料和配料罐、過濾器、灌裝機的清洗6壓縮空氣用于過濾器完整性測試、配料罐壓空藥液壓

7、縮空氣質量不 當存在顆粒微生物污染4設施污染 使用點過濾器損壞1周期性取樣按規程對過濾器進行完整性測試312高檢查壓縮空氣質量執行及記錄過濾器完整性測試的規程到位7純蒸汽用 于 配料 罐、灌裝機、的消毒壓力溫度不夠目標消毒不成功3操作不當1規程規定操作39中-2.工藝設備循環系統的純化水、注射用水、壓縮空氣和純蒸汽存在中風險和高風險，通過采用校驗儀表、完善操作規程、對過濾器進行完整性檢查，風險已經降至可接受水平，但生產過程中須加強水質監控，如：微生物和細菌內毒素監測。洗瓶機、隧道烘箱編號步驟子步驟風險影響s原因p控制措施d起始rpn風險水平驗證活動8安瓿清洗清洗周期安瓿未完全浸 入超聲波水中

8、安瓿位置錯誤 未根據所建立清 洗程序進行清洗 參數的調 整安瓿不潔凈/存在 顆粒/微 生物負 載/內 毒素交叉污染3不當的設備操作/設計不當的工藝參數2使用控制系統調整設備 控制一 些參數 (注射用 水溫度及壓力、設備速度)212中根據要求檢查設備的關鍵組件確認設施連接及關鍵儀表的校準確認清潔程序的正確操作工藝參數的恰當調節確認清潔程序及清除顆粒的效率安瓿烘干烘干周期滅菌溫度、時間和降溫溫度達不到要求滅菌不徹底降溫達不到要求影響產品質量4不當的設備操作/設計不當的工藝參數3使用控制系統調整設備 控制參數 (溫度及設備速度)336高根據要求檢查設備的關鍵組件確認設施關鍵儀表的校準確認設備的正確操

9、作工藝參數的恰當調節3.洗瓶機清洗安瓿過程存在中風險，通過調整設備控制參數 (注射用 水溫度及壓力、設備速度)來降低風險。隧道烘箱在烘干滅菌安瓿過程中存在高風險，通過加強檢查和周期性監測來降低風險至可接受水平，正常生產中做為質量監控的重點，如：水溫、水壓、不溶性微粒、細菌內毒素檢查、烘干溫度、時間等。配料罐與過濾系統 清潔工藝編號步驟子步驟風險影響s原因p控制措施d起始rpn風險水平驗證活動9設備清潔配料罐、過 濾系統清潔方法未能清潔整個內表面不當的清潔規程未遵循清潔順序設備污染，交叉污染4清潔規 程的設 計不 當員工使用方法的不當3清潔工藝完成后進行目檢批準清潔方法周期性清潔監測記錄并在工藝

10、結束時審核工藝參數224高制定清潔規程，規定清潔步驟和時間確認清潔方法經過批準并且培訓到位確認清潔方法能夠清潔整個內表面驗證清潔方法配料系統 生產工藝編號步驟子步驟風險影響s原因p控制措施d起始 rpn風險水平驗證活動10稱量投料原料活性炭原料稱量、投料操作不規范或未遵 循順序 粉塵、顆粒污染環境4排風系統操作不當未按sop操作2配料區的 排風系統及壓差監控、記錄。sop詳細規定稱量操作324高驗證 hvac（iq、oq）確認維護到位配方不當3工藝參數不當 加料操作控制不當 上料順序不正確2在批記錄中記錄步驟及 關鍵參數16中確認控制系統的正確運行 驗證生產工藝11藥液配制-不當的操作參數（時

11、間、攪拌速度、溫度、ph 值等）成品不 符合質 量參 數3參數不當 控制系統不當 儀表測量不當2控制系統 在批記錄中記錄步驟及 關鍵參數16中儀表校準確認設備基本操作（上料、加 熱、冷卻等）工藝參數的適 當控制與記錄 驗證生產工藝12溶液過濾過濾器過濾器完整性不當過濾參數不當 （壓力等）產品不溶性微粒或微生物不合格4過濾器 不到位 或位 置不正確過濾器 阻塞或 不適 合的過濾器完整性缺乏參數不當2確認設備附近是否安裝過濾器過濾步驟前進行過濾器完整性測試記錄并審核批記錄中的工藝參數18高確認過濾器使用規程到位 過濾器完整性測試 驗證生產工藝13存放時間配料罐缺乏所建立的保 留條件（時間等）顆粒或

12、 微生物 污染 溶液4配料罐 呼 吸 器 維護不當1呼吸器的周期性維護312高儀表校準 確認呼吸器使用規程到位呼吸器完整性測試溶液降解（缺乏批均一性3溶液保 留時間 長于 所規定的時間保留條件錯誤1根據規程記錄關鍵時間控制并記錄保留參數13低儀表校準建立并驗證每種溶液的最長保留時間4.配料罐及管道、過濾器清潔消毒方面存在高風險，通過采用批準的清潔方法和清潔完成后的檢查、周期性清潔監測來降低風險水平。注射劑的配料是關鍵操作步驟存在高風險，通過采取一系列控制措施來降低風險至可接受水平，但在正常生產過程中應做為質量監控的重點。灌裝機 清潔消毒編號步驟子步驟風險影響s原因p控制措施d起始rpn風險水平

13、驗證活動14設備清潔灌裝機、管道系統清潔方法未包括清潔所有藥液接觸的部位不當的清潔規程未遵循清潔順序設備污染，交叉污染4清潔規 程的設 計不 當員工使用方法的不當3清潔工藝完成后進行目檢批準清潔方法周期性清潔監測、記錄224高制定清潔規程，規定清潔步驟和時間確認清潔方法經過批準并且培訓到位確認清潔方法能夠清潔整個內表面驗證清潔方法生產工藝編號步驟子步驟風險影響s原因p控制措施d起始rpn風險水平驗證活動15灌封裝量裝量不足或裝量過多產品超出規格4參數不當 藥液泵性能不當 在線控制不當2工藝中控制并調整灌裝量灌裝點探測液位的傳感器檢測18高控制系統控制定量及灌裝操作驗證生產工藝封口封口不嚴或外觀

14、不合格顆粒或 微生物 污染 溶液外觀質量不合格4設計缺陷設備調整不當未按規程操作2調整設備，控制設備運行速度規程規定操作18高驗證生產工藝人員操作在a級區操作顆粒或 微生物 污染 溶液4設備運行不正常，破瓶、卡瓶，人手進入a級區操作1調整設備sop到位培訓到位312高設備驗證a級區驗證5.灌裝機清潔消毒和灌裝工藝存在高風險，發生的可能性高，通過采用批準的清潔方法和清潔完成后的檢查、周期性清潔監測及生產中的檢查來降低風險水平。滅菌柜 編號步驟子步驟風險影響s原因p控制措施d起始rpn風險水平驗證活動16適用性控制系統不準各參數的控制不準確溫度傳感器布置不合理部分產品滅菌不徹底4控制溫度傳感器顯示

15、不準確未能監測到冷點的溫度、fo值3校驗儀表系統維護合理布置探頭336高驗證滅菌柜半年校驗一次關鍵參數傳感器，每年進行一次滅菌設備再確認17性能裝載量與配料罐、生產線能力不匹配超量裝載影響滅菌效果2未按文件規定裝載1按滅菌柜驗證最大裝載量配制藥品sop規定裝載方式和裝載量24低驗證滅菌柜18升降溫介質什降溫介質對產品造成污染微生物污染3純化水污染2按文件規定更換純化水定期清潔滅菌柜318中-19安全柜體壓力顯示、泄壓系統開關門安全系統安全事故3壓力超過規定限度開門安全裝置失靈2校驗儀表系統維護sop規定詳細注意事項16低驗證滅菌柜滅菌工藝編號步驟子步驟風險影響s原因p控制措施d起始rpn風險水

16、平驗證活動20滅菌顯示記錄系統1.溫度傳感器準確度漂移，記錄數據與真實值不符合2.意外事件導致滅菌中斷和數據丟失記錄的數據不能反映真實情況，滅菌不徹底4傳感器失靈線路干擾2校驗儀表系統維護18低驗證滅菌工藝未滅菌和已滅菌區分產品混淆未滅菌產品流出4硬件措施缺失未按規定執行4制定詳細的管理規程和操作規程336高-6.滅菌柜和滅菌工藝方面滅菌控制系統和已滅菌、未滅菌混淆存在高風險，通過采用校驗儀表、驗證和生產過程中的檢查監控來降低風險至可接受水平。在正常生產中做為檢查監控的重點。外包線編號步驟子步驟風險影響s原因p控制措施d起始rpn風險水平驗證活動21燈檢產品漏檢不合格品流入市場影響患者健康4燈

17、檢員視力不合格，培訓不到位1選擇視力合格，責任心強的燈檢員，加強崗前培訓和生產過程中的抽查14高-22印字-信息 （ 批號、有效期）不清晰或錯誤缺乏生產批次的可跟蹤性4設備性能不當2批次生 產前進 行目檢 以確認批號及有效期在線控制216高驗證生產工藝23包裝-使用其他 產 品 的 說 明書產品或 說明書缺失產品標識不當 缺乏病患所需信息 產品缺失4使用錯誤說明書的人為失誤2包裝操 作開始 時進行 目檢包裝工 藝中進 行在線 控制18中-產品混批影響患者健康4清場不徹底2嚴格清場sop加強檢查324高-7.外包線存在高風險，主要是發生的可能性高，通過采用檢查和核對來降低了風險，使風險可控。純化

18、水編號步驟子步驟風險影響s原因p控制措施d起始rpn風險水平驗證活動24設計-材質不適 與材質相互作用或材質有利于微生物活動而污染3制備及配送系統的設計不當1使用規定的材質（304不銹鋼）39中確認與水接觸組件使用恰當材質確認水質量25-安裝中存 在 盲 管生物膜滋生導致的 水污染3制備及配送系統的 設計不當1按gmp和設計要求進行安裝39中確認制備中心及回路中不存在死體積確認排水系統的安裝及管道坡度確認水質量26-水與非控 制 環境接觸顆粒或微生物引起的水污染3制備及配送系統的設計不當1密封罐口、安裝呼吸器并定期檢測完整性39中確認每個儲罐通氣閥均裝有絕對過濾器確認水質量33工藝參數流量流量

19、不足生物膜滋生導致的水污染3制備及配送系統的設計不當 工藝參數不當2安裝流量計和壓力計采用變頻控制系統規程規定取樣方案212中確認關鍵儀表的校準確認控制系 統 性能確認水質量27消毒工藝消毒工藝不當消毒溫度不當消毒效率低，微生物污染水3消毒工藝設計不當 工藝參數不當2制定消毒規程定期用純蒸汽消毒系統系統裝有 uv 燈規程規定取樣方案212中確認 uv 燈的安裝確認純蒸汽溫度、壓力，水質量注射用水編號步驟子步驟風險影響s原因p控制措施d起始rpn風險水平驗證活動28設計-材質不適 于 注 射用水材質相互作用或材質有利于微生物活 動而導致的水污染4制備及配送系統的設計不當1使用316l低碳不銹鋼3

20、12高確認與水 接觸 組件適當 物料 的使用 確認水質量29-安裝中存 在 盲 管生物膜滋生導致的 水污染4制備及配送系統的設計不當1按gmp和設計要求進行安裝312高確認制備 及回路中 不存 在死體積確認排水 系統 的安裝及 管道 坡度 確認水質量30-水與非控 制 環境接觸顆粒或微生物引起 的水污染4制備及配送系統的設計不當1密封罐口、安裝呼吸器并定期檢測完整性312高確認每個 儲罐 的通氣閥 均裝 有絕對過濾器確認水質量31工藝參數流量流量不足生物膜滋生導致的 水污染4制備及配送系統的設計不當 工藝參數不當2安裝流量計和壓力計采用變頻 控制系統規程規定取樣方案216高確認關鍵儀表的校準確

21、認控制 系統 性能確認水質量32溫度水溫不當生物膜滋生導致的水污染4制備及配送系統的 設計不當工藝參數不當2溫度計到位 控制系統監測溫度規程規定取樣方案216高確認關鍵儀表的校準（iq）確認控制 系統 性能及警 報激 活（oq） 確認水質量（oq）33消毒工藝-消毒工藝不當消毒溫度不當消毒效率低；微生物污染水3消毒工藝設計不當工藝參數不當2消毒規程規程規定取樣方案212中確認水質量（oq）34貯存方法-貯存時間過長循環溫度達不到要求微生物引起的水污染3設計的控制系統不當未按規定貯存2制定循環貯存規程按規定循環、監測、記錄318高驗證工藝純蒸汽編號步驟子步驟風險影響s原因p控制措施d起始rpn風

22、險水平驗證活動35設計-材質不適 于 純 蒸汽材質相互作用或材 質有利于微生物活 動而導致的純蒸汽 污染4制備及配送系統的設計不當1使用316l低碳不銹鋼312高確認與純 蒸汽 接觸組件 使用 材質36-安裝中存 在 盲 管生物膜滋生導致的 純蒸汽污染4制備及配送系統的設計不當1按gmp和設計方案進行安裝312高確認純蒸 汽站 及回路中 不存 在死體積確認排氣 系統 的安裝及 管道 坡度 確認純蒸汽溫度、壓力37工藝參數壓力、溫 度、流量等純蒸汽壓力 / 溫 度/ 流量不適生物膜滋生導致的 純蒸汽污染 純蒸汽的物理屬性（干燥度、過熱蒸汽、不可冷凝氣體）不當4制備及配送系統的設計不當 工藝參數不

23、當2安裝壓力表 控制系統規程規定取樣方案216高確認關鍵儀表的校準確認控制 系統 性能確認純蒸汽溫度、壓力壓縮空氣編號步驟子步驟風險影響s原因p控制措施d起始rpn風險水平驗證活動38設計-材質不適 于 壓 縮空氣產品污染4制備及配送系統的 設計不當1管路系統使用304不銹鋼管關鍵使 用點前 安裝阻 截顆粒 及微生 物的過濾器312高確認與壓縮空氣接觸組件使用材質確認過濾器維護方案到位確認壓縮空氣質量39-非無油壓縮機油含量超出規格。 產品污染4制備系統的設計不當1規程規定取樣方案過濾器過濾油污14高確認壓縮機的使用及過濾器的安裝確認過濾器及壓縮機維護方案到位確認壓縮空氣質量（oq）40工藝參

24、數壓力壓力不足設備故障3工藝參數不當2安裝儀表 212中確認關鍵儀表的校準 8.純化水、注射用水、純蒸汽、壓縮空氣系統存在較多的高風險點，主要是發生的可能性高，通過設計確認和安裝確認來降低風險發生的可能性，通過檢查監控來降低風險水平。做為生產中檢查監控的重點。空調系統編號步驟子步驟風險影響s原因p控制措施d起始rpn風險 水平驗證活動41設計空氣質量所供應的 空 氣質量不當顆粒引起的產品污染車間微生物污染4過濾器壓差不當2儀表安裝 空調系統控制系統完整性 測試a 級區安裝在線粒子監 測系統18高確認 hepa 過濾器的安裝且維護方案到位確認關鍵儀表的校準按照工藝需求驗證空調系統）驗證空調系統控

25、制系統42層流空氣速度 小 于設定值流向不單一產品污染4層流設計不當氣流維護不當2空調控制系統完整性 測試（ 適用于 hepa 過濾器）a 級區的在線粒子監測方 案18高確認 hepa 過濾器的安裝且維護方案到位確認關鍵儀表的校準驗證空調系統等）43工藝參數風量風量不當：空氣不流通區域換氣次數減少房間之間 的壓差不當產品污染4進風口和排風口位 置錯誤，形成空氣不流通區過濾器堵塞造成壓差平衡問題進/排風閥調節錯誤2安裝儀 表測量 每個房 間內的風量、壓差 空調控制系統完整性 測試18高確認 hepa 過濾器的安裝且維護方案到位確認關鍵儀表的校準按照工藝需求驗證空調系統等）驗證空調系統控制系統44

26、房間溫濕度溫濕度超出 所 設 定的限制舒適環境缺失1工藝參數不當2安裝儀 表測量 每個房 間的溫濕度空調控制系統12低驗證空調系統的溫濕度驗證空調控制系統45消毒消毒不徹底微生物污染2消毒周期不恰當消毒方法不當2制定恰當的消毒規程按規定的周期、方法進行消毒28中驗證消毒方法9.空調系統存在高風險點，主要是發生的可能性高，通過設計確認和安裝確認來降低風險發生的可能性，通過檢查監控和在線監測來降低風險水平。物料系統編號步驟子步驟風險影響s原因p控制措施d起始rpn風險 水平驗證活動46物料供應供應商資質不符合規定原材料和包裝材料質量不符合規定存在于原材料和包裝材料中的微生物可能進入產品3未進行供應商評估或評估流于形式3進行嚴格的供應商評估重點關注供應商的生產過程對微生