1、10/22/2021110/22/20212時間藥理學chronopharmacology 研究藥物的體內過程和藥物效應與機體生物周期的相互關系生物周期性(bioperiodicity) 機體的功能狀態隨時間推移所呈現的規律性變化，包括近日節律 (晝夜節律circadian rhythm)和近年節律(circannual rhythm)10/22/20213the distinguish on the effect of drug while using in different time the same disease, same medicine, same dose, take in

2、different time of a day, there are different effect and toxicity. the degree of the difference may be twofold, or even decades times.10/22/20214 the revolving circling movement of time which can be compared to the circadian rhythms that regulate the behaviour, physiology and function of living organ

3、isms at many biochemical levels. the daily patterns of hormone release result in different body temperatures, pulse and blood pressure depending on the time of the day. this can be applied to the understanding and treatment of disease. 10/22/20215 effective treatment must work with the bodys clocks

4、not against them. the evidence suggests the treatment of disease could be improved by giving drugs at carefully selected times of the day. chronopharmacology aims at achieving optimum drug effect and minimum adverse effect without altering the functioning of the drug in the body. modern chronopharma

5、cology investigates drug effects as a function of biological timing. 10/22/20216影響藥物作用的時間因素chronopharmacokinetics chronopharmacodynamics e=f(, c, s)e：藥效及毒性作用的強度：常數 ：藥物的內在活性c：作用部位的藥物濃度s：機體對藥物的反應性10/22/20217the effect of bioperiodicity on the absorption of medicine藥物吸收與機體節律性的關系 9時與21時口服氨茶堿的血藥濃度比較，盡管au

6、c和t1/2相同，但9時的tmax短；cmax高10/22/20218 9時與21時口服地西泮的血藥濃度比較：9時的cmax高；tmax短 禁食狀態下給藥仍然存在這種差異在靜脈注射給藥時，仍然表現出這種差異 提示：這種變化與血漿蛋白含量血漿蛋白含量的節律變化有關(地西泮的血漿蛋白結合率為99)10/22/20219肝臟酶的活性具有晝夜節律性v 肝臟酶活性低時，藥物代謝慢，作用維持時間長v 肝臟酶活性高時，藥物代謝快，作用維持時間短腎上腺皮質激素的晝夜節律性也會影響藥物代謝(晨后高午后低) 10/22/202110the effect of bioperiodicity on the excre

7、tion of medicinethe rhythm of the acid and base flow of the urine vthe most acid at 2:00 a.m. (ph 5.0 to 6.8)vthe most alkaline at 2:00 p.m. (ph 7.0 to 8.5) vtwo times a day the urine should be alkaline corresponds to 10 a.m. and 2 p.m., the alkaline tide after meals. 10/22/202111the effect of biope

8、riodicity on the pharmacodynamicsv 膽固醇合成酶系統夜間合成增加；v 甲基戊二酰輔酶a還原酶抑制劑可抑制膽固醇的合成，藥物效應也體現出相應的晝夜節律；v 黎明前腎上腺素和camp濃度低下，哮喘發作加重；晚飯后一次給予茶堿緩釋劑，可明顯減輕哮喘的夜間發作10/22/202112時間藥理學對臨床藥物治療的指導作用(chronotherapy)v硝苯地平對心肌缺血晝夜節律的影響 對糾正6時12時的心肌缺血作用強 對糾正21時24時的心肌缺血作用弱v阿司匹林對心肌梗死晝夜節律的影響 隔日服用對6時9時的心梗發作有明顯療效；對其他時段的作用弱10/22/202113抗高

9、血壓藥物對血壓晝夜節律的影響v 受體阻斷藥和受體阻斷藥對血壓的晝夜節律無明顯影響v 、受體阻斷藥拉貝洛爾，每日三次給藥時，可降低24小時的收縮壓；如每日6時一次給藥時，可減弱血壓晝夜節律的振幅v 硝苯地平可抑制血壓的晝夜節律v 維拉帕米可抑制心率的晝夜節律10/22/202114藥物代謝的節律性與哮喘治療特布他林8時5 mg和20時10 mg，或茶堿8時250 mg和20時500 mg，均可使血藥濃度維持相對恒定10/22/202115腎上腺皮質激素的晝夜節律性與藥物治療v血漿糖皮質激素的峰值為78時，此時的激素水平增加對促皮質激素釋放的抑制程度最弱v腎上腺皮質功能亢進時，喪失糖皮質激素和ac

10、th的晝夜節律性v下丘腦邊緣系統病變時，喪失糖皮質激素的晝夜節律性10/22/202116bioperiodicity vs antitumour chemotherapy腫瘤細胞對化療藥物的敏感性具有周期節律性人正常骨髓細胞增值高峰在8時16時惡性淋巴瘤的增值高峰在0時4時10/22/202117the circadian rhythm of toxic reaction(1)兩種化療時間患者發生惡心、嘔吐程度比較用藥時間 0度 度 度 度 度 日間 1 2 7 6 4 晚間 5 4 9 2 0 20例10/22/202118the circadian rhythm of toxic rea

11、ction(2)兩種時間化療后，患者血中白細胞數比較 用藥時間 例數 白細胞數(109/l) 日間 20 4.051.22 晚間 20 4.681.05 二種時間的化療在骨髓抑制方面無顯著性差異10/22/202119cases ofmedicine and biological clock 一、治療高血壓 血壓在上午911點為高峰值，夜間入睡后則下降到一天中的最低點 治療高血壓一般只需白天用藥，且上午用藥量略大；若夜間繼續用藥，則血壓下降得更低，易誘發腦血栓 10/22/202120二、治療糖尿病 凌晨4點，人體對胰島素最為敏感，此時，即使給予低劑量的胰島素，也可達到滿意效果 上午8點可口服

12、作用強而持久的降糖藥物，使藥效與體內血糖濃度變化的規律相適應 10/22/202121磺脲類: 通過刺激胰島細胞釋放胰島素并抑制胰島細胞分泌高血糖素 經口服吸收后需要一定時間才能發揮降血糖作用，所以在飯前30分鐘服用為宜格列本脲(優降糖)甲苯磺丁脲格列吡嗪降糖藥服用時間 10/22/202122雙胍類降血糖藥 通過促使肌肉等外周組織對葡萄糖的利用起到降低血糖的效果，對肥胖的糖尿病患者尤為適合，宜飯后服用苯乙雙胍(降糖靈)二甲雙胍(苯甲福明) 10/22/202123葡萄糖苷酶抑制劑 在小腸內競爭性抑制糖苷水解酶，減少碳水化合物分解為葡萄糖，并能延遲小腸中葡萄糖的吸收，使飯后血糖升高的幅度減小，

13、 因此，只有進食同時服用才能產生治療效果阿卡波糖(拜糖平)伏格利波糖米格列醇10/22/202124三、 治療缺血性心臟病 心肌缺血、室性心律失常、急性心絞痛和心臟猝死的發病呈現近日節律變化，發作高峰時間均在上午6:0012:00不穩定型心絞痛發作峰時間為6:0012:00慢性穩定型心絞痛的發作峰時間為10:00 11:00阿司匹林: 早晨服用在上午時間段內血漿藥物濃度更高，對治療缺血性心臟病有效10/22/202125四、治療風濕性關節炎 風濕性關節炎和類風濕關節炎病人的關節腫脹、僵直和握力下降等癥狀，以早晨最為嚴重；此時人體的免疫反應最強，最好在凌晨45點鐘服用激素 目前主張“激素頓服療法

14、”，即把“每日三次”激素的總劑量，改在早晨一次服用，即可產生最佳療效，同時使連續服用激素而產生的副作用降到最低點 10/22/202126五、治療心衰 心衰病人對強心苷的敏感性以凌晨4點最強，此時的藥物作用比其他時間約高1020倍 若此時仍按常規劑量服用，極易中毒 最近發現：暴風雨天氣或氣壓較低時，也會使這類藥物的毒性增強10/22/202127六、抗癌治療 目前癌癥病人普遍使用免疫增強劑干擾素，若上午用藥則易出現發熱、寒顫和頭痛等嚴重的副作用；如改在晚間用藥，則副作用幾乎不發生；療效不減 晚期疼痛嚴重的癌癥病人，使用止痛藥的時間也又規律；人的痛覺以上午最為遲鈍，而午夜至凌晨最為敏感，故止痛藥

15、以夜晚臨睡前服用效果更佳 10/22/202128七、治療哮喘 氨茶堿的治療量與中毒量很接近，早晨7點服用效果最好，毒性最低 八、治療貧血 葡萄糖酸鐵、硫酸亞鐵等補鐵劑，20時服用最佳，吸收率比8時高，療效延長34倍 10/22/202129九、治療胃潰瘍1. 西米替丁(h2受體阻斷劑)：空腹服用吸收快，抑制胃酸分泌作用出現早，與食物中和胃酸相重合；改用全天量睡前頓服(胃酸分泌晝少夜多)2. 奧美拉唑(質子泵抑制劑)：有“夜間酸突破”現象，睡前頓服可克服10/22/202130藥物作用的性別差異藥物作用的性別差異10/22/202131同一藥物在相同劑量下同一藥物在相同劑量下可能對男女患者產生

16、不同的效果可能對男女患者產生不同的效果 v藥物作用的個體差異可掩蓋其性別差異 v藥物代謝性別差異的因素包括激素的作用、飲食、生活習慣、日照時間等v絕經前婦女對許多藥物的代謝都比男性快，如茶堿、紅霉素、苯妥英類衍生物等；但對抗抑郁藥的代謝較慢v鉀通道阻滯藥對女性的作用比對男性強 10/22/202132特非那定引發年輕婦女尖端扭轉型特非那定引發年輕婦女尖端扭轉型室性心動過速室性心動過速 部分年輕婦女服用抗組胺藥特非那定(terfenadine)后，引發致命的尖端扭轉型室性心動過速 特非那定引起的心律紊亂，是由于心臟除極化和復極化之間的qt間期延長10/22/202133v女性的qt間期比男性長v

17、由于對藥物反應的不同，婦女心臟對藥物的敏感度比男性高出一倍v青春發育前期，男女的qt間期都是一樣的；從青年時期開始，男性qt間期逐漸變短，是性激素的變化影響了細胞鉀離子通道的活性v大約有40種藥物可延長qt間期10/22/202134可引起qt間期延長的藥物v抗心律失常藥物：奎尼丁、普魯卡因酰胺、乙胺碘呋酮, 利多卡因v抗精神病藥：氯丙嗪、奮乃靜、氟奮乃靜、氯氮平、氟哌利多v三環類抗抑郁藥：去甲丙米嗪、阿米替林、多塞平v抗生素：紅霉素、克拉霉素 v消化道動力藥：莫沙必利 10/22/202135激素分泌脈沖波動性的不同激素分泌脈沖波動性的不同 導致藥物代謝的差異導致藥物代謝的差異 人體p450

18、有4050種不同的亞型v 每一個體表達的p450數量不同v 男女表達不同的p450亞型，或表達相同的p450亞型，但數量不同10/22/202136p450s的表達是由生長激素決定的 在p450s的生理周期內，女性的生長激素分泌脈沖數更多，較小而連續；男性的分泌脈沖較大而間斷, 只有當激素分泌脈沖發生變動時，細胞才有應答10/22/202137 細胞色素cyp3a4和轉運因子p-gp共同完成藥物代謝 多數藥物由cyp3a4分解，轉運因子則負責將藥物從那些并沒有發生病變的細胞中運走 轉運因子的作用受雌激素和孕激素波動的影響，黃體中期高，卵泡期低 這種波動性，影響了藥物在體內的代謝10/22/202138 苯妥英類抗驚厥藥用于治療癲癇發作，但是由于它在婦女月經前清除很快，癲癇常在此階段發生；因此，部分婦女需改用卡馬西平10/22/20213910/22/2021401.抗過敏藥物導致過敏