1、The Genetic Basis of CancerCancer is now recognized as a genetic disorder at the cellular level that involves mutation of a relatively small number of genes. Many of these genes normally regulate passage through the cell cycle, and loss or inactivation of theses genes cause uncontrolled cell divisio

2、n and tumor formation. Environmental factors including viruses also play a role in the genetic alterations that causes the transition of normal cells into cancerous cells.一、細胞周期（一、細胞周期（cell cycle）1. 細胞周期的控制點（細胞周期的控制點（Checkpoints）The G1 checkpoint:DNA是否有損傷？是否有損傷？The G2 checkpoint: DNA 是否有損傷？是否有損傷？MG2

3、SG1The M checkpoint:紡紡錘體是否形成，動粒錘體是否形成，動粒是否與紡錘絲相連？是否與紡錘絲相連？The S checkpoint: DNA是否都復制了？是否都復制了？ G1/S過渡（過渡（transition）決定細胞是否進行決定細胞是否進行DNA復制。復制。（1）細胞周期的主要）細胞周期的主要checkpoints有兩個：有兩個： G2/M過渡（過渡（transition）決定細胞是否進行分裂。決定細胞是否進行分裂。2. 對細胞周期控制點的控制對細胞周期控制點的控制主要通過兩類蛋白質之間的相互作用。主要通過兩類蛋白質之間的相互作用。蛋白激酶（蛋白激酶（protein ki

4、nases）：）：當自身被激活后，能選擇性地將靶當自身被激活后，能選擇性地將靶蛋白磷酸化。蛋白磷酸化。（控制細胞周期的）蛋白激酶。（控制細胞周期的）蛋白激酶。它們的活性隨著細胞周期的進展而增它們的活性隨著細胞周期的進展而增加或降低。加或降低。（1 1）CDKs（cyclin-dependent kinases）（2）cyclins通過調節(jié)通過調節(jié)CDK的活性而控制細胞周期。的活性而控制細胞周期。它們的合成與降解隨著細胞周期的進它們的合成與降解隨著細胞周期的進展而呈周期性變化。展而呈周期性變化。（3）CDK與與cyclin的相互作用的相互作用 對對G1/S 控制點的作用控制點的作用CDK4與與c

5、yclin D結合成復合物，激活結合成復合物，激活一系列的基因轉錄，啟動一系列的基因轉錄，啟動DNA復制。復制。 對對G2/M 控制點的作用控制點的作用大多數(shù)真核細胞中：大多數(shù)真核細胞中：CDK1與與cyclin B結合成復合物，激活結合成復合物，激活caldesmon，引起核膜破裂。，引起核膜破裂。許多種癌的細胞的許多種癌的細胞的G1 checkpoint都發(fā)都發(fā)生了異常。生了異常。第二節(jié)第二節(jié) 控制細胞分裂的基因控制細胞分裂的基因一、調節(jié)細胞分裂的基因類型一、調節(jié)細胞分裂的基因類型1. 抑制細胞分裂的基因抑制細胞分裂的基因又稱為又稱為腫瘤抑制基因腫瘤抑制基因（tumor suppresso

6、r genes）功能：功能：抑制細胞分裂。抑制細胞分裂。在細胞分裂時必須失活。在細胞分裂時必須失活。但如果永久性失活，細胞分裂就失去控制。但如果永久性失活，細胞分裂就失去控制。2. 促進細胞分裂的基因促進細胞分裂的基因又稱為又稱為原癌基因原癌基因（proto-oncogenes）。）。功能：功能：啟動細胞分裂。啟動細胞分裂。當細胞分裂需要停止時，必須失活。當細胞分裂需要停止時，必須失活。如果這些基因永久性如果這些基因永久性“on”時，細胞分裂時，細胞分裂就失去控制。就失去控制。原癌基因原癌基因癌基因（癌基因（oncogene）突變突變二、二、 癌的易患性（癌的易患性（predispositio

7、n）基因）基因三、腫瘤抑制基因三、腫瘤抑制基因1. 腫瘤抑制基類型腫瘤抑制基類型（1）細胞周期蛋白激酶抑制因子）細胞周期蛋白激酶抑制因子如如P16。調節(jié)或抑制細胞進入細胞分裂的某個特調節(jié)或抑制細胞進入細胞分裂的某個特定時期。定時期。（2）抑制細胞增殖的激素受體）抑制細胞增殖的激素受體 如腫瘤來源生長因子如腫瘤來源生長因子 的受體。的受體。（3）細胞周期控制點的蛋白）細胞周期控制點的蛋白當當DNA損傷或染色體異常時停止細胞分裂。損傷或染色體異常時停止細胞分裂。2. 幾種常見腫瘤抑制基因幾種常見腫瘤抑制基因（4）促進細胞程序性死亡（）促進細胞程序性死亡（apoptosis）的蛋白。）的蛋白。（5）

8、參與）參與DNA修復的酶類修復的酶類盡管盡管DNA修復酶類不直接抑制細胞增殖，但修復酶類不直接抑制細胞增殖，但DNA突變會使其它基因失活（如控制增殖的突變會使其它基因失活（如控制增殖的基因）而引起癌變。基因）而引起癌變。（1）RB（retinoblastoma）基因）基因RB（視網膜瘤、眼癌）（視網膜瘤、眼癌）發(fā)病率：發(fā)病率：1/14000-1/20000發(fā)病年齡：發(fā)病年齡：1-3歲歲 RB基因基因常染色體常染色體隱性隱性基因。位于基因。位于13q。 RB的遺傳的遺傳i）家族性）家族性RB占眼癌的占眼癌的40%。常為雙眼眼癌。常為雙眼眼癌。呈常染色體呈常染色體顯性顯性遺傳（病人的子女易患病）。

9、遺傳（病人的子女易患病）。RB呈顯性遺傳的原因呈顯性遺傳的原因通過遺傳獲得其中通過遺傳獲得其中RB基因，雖然并不發(fā)病，基因，雖然并不發(fā)病，但很容易通過一次體但很容易通過一次體細胞突變成為純合體細胞突變成為純合體而發(fā)病。在系譜上反而發(fā)病。在系譜上反而呈現(xiàn)顯性遺傳特征！而呈現(xiàn)顯性遺傳特征！（類似的情況還有結腸癌（類似的情況還有結腸癌的的APC基因、基因、 乳腺癌的乳腺癌的BRCA1基因）。基因）。ii）非家族性）非家族性RB占占60%。常為單眼眼癌。常為單眼眼癌。發(fā)病年齡很大。發(fā)病年齡很大。同一個視網膜細胞同一個視網膜細胞的兩個的兩個RB基因都發(fā)基因都發(fā)生突變！生突變！ RB基因的產物基因的產物p

10、RB存在于所有的細胞類型的細胞核中；存在于所有的細胞類型的細胞核中；也存在于細胞周期的所有階段。也存在于細胞周期的所有階段。i）pRB的存在的存在ii）pRB的作用的作用在調節(jié)細胞周期在調節(jié)細胞周期G1S起重要作用。起重要作用。pRB在非磷酸化形式時，與在非磷酸化形式時，與E2F轉錄因轉錄因子家族成員結合，抑制子家族成員結合，抑制DNA復制所需的復制所需的蛋白基因的轉錄，細胞停留在蛋白基因的轉錄，細胞停留在G1期。期。cyclin D激活激活CDK4，CDK4使使pRB磷酸化，磷酸化，不能再與不能再與E2F結合，細胞進入結合，細胞進入S期。期。（2）p53 基因組的監(jiān)護人（基因組的監(jiān)護人（gu

11、ardian）視網膜瘤細胞中，兩個視網膜瘤細胞中，兩個RB基因突變導致不基因突變導致不能產生能產生pRB，E2F永遠激活永遠激活DNA合成所需合成所需的基因，使細胞通過的基因，使細胞通過G1/S checkpoint。編碼一個轉錄因子。編碼一個轉錄因子。p53突變存在于多種癌（肺癌、乳腺癌、突變存在于多種癌（肺癌、乳腺癌、膀胱癌、結腸癌等）。膀胱癌、結腸癌等）。估計估計50-60%的癌與的癌與p53的突變有關。的突變有關。 p53的作用的作用主要的功能是能夠激活某些特殊基因的表達，主要的功能是能夠激活某些特殊基因的表達，其中最重要的是其中最重要的是P21蛋白。蛋白。P21是一個是一個CDK的抑

12、制因子，能與的抑制因子，能與G1 期的期的Cdk-cyclin復合物結合，并抑制復合物結合，并抑制Cdk的活性的活性（如（如CDK4/cyclin D），結果細胞被阻止在），結果細胞被阻止在G1期直到期直到DNA損傷被修復，然后損傷被修復，然后P53和和P21減少，細胞周期才能繼續(xù)進行。減少，細胞周期才能繼續(xù)進行。p35p21CDK4/cyclin DE2F激活激活抑制抑制磷酸化磷酸化RB/E2F釋放釋放DNA復制復制 p53的遺傳的遺傳p53的活性形式是的活性形式是4聚體。只要一個單體分子聚體。只要一個單體分子有突變，就不能形成有突變，就不能形成4聚體。聚體。等位基因中的一個突變就會使整個等

13、位基因中的一個突變就會使整個4聚體聚體不能形成，呈顯性遺傳。不能形成，呈顯性遺傳。p53雜合子導致癌癥的頻率是雜合子導致癌癥的頻率是90-95%。（3）乳腺癌基因（）乳腺癌基因（Breast cancer genes） BRCA1基因基因位于位于17q。85%的戴有一個的戴有一個BRCA1突變的婦女，都會突變的婦女，都會由于另一個由于另一個BRCA1等位基因的突變而導致等位基因的突變而導致乳腺癌。（與卵巢癌也有關）乳腺癌。（與卵巢癌也有關）雖然是隱性基因，但呈顯性遺傳。雖然是隱性基因，但呈顯性遺傳。位于位于13q。 BRCA2基因基因BRCA1和和BRCA2與與10%的乳腺癌有關。的乳腺癌有關

14、。BRCA1和和BRCA2基因產物的作用基因產物的作用 與與DNA雙連斷裂的修復有關。雙連斷裂的修復有關。BRCA1被磷酸化后與被磷酸化后與BRCA2、mRAD51等蛋白參與等蛋白參與DNA修復。修復。DNA損傷也同時激活損傷也同時激活p53，使，使DNA停止復制。停止復制。四、癌基因（四、癌基因（oncogenes）1. 原癌基因（原癌基因（proto-oncogenes）：）：正常情況下促進細胞分裂。正常情況下促進細胞分裂。2. 癌基因（癌基因（oncogenes）：）：原癌基因的突變形式，導致細胞分裂失原癌基因的突變形式，導致細胞分裂失去控制。去控制。3. 遺傳特點：遺傳特點：只需要一個

15、等位基因突變就可導致癌變。只需要一個等位基因突變就可導致癌變。顯性基因。顯性基因。4. 癌基因的種類癌基因的種類現(xiàn)已經發(fā)現(xiàn)現(xiàn)已經發(fā)現(xiàn)36種多。種多。幾種有代表性的癌基因幾種有代表性的癌基因5. 癌基因的起源癌基因的起源（1）第一個被發(fā)現(xiàn)的癌基因）第一個被發(fā)現(xiàn)的癌基因1910年，年，F(xiàn)rancis Peyton Rous在研究記得在研究記得結締組織瘤（肉瘤）時發(fā)現(xiàn)：結締組織瘤（肉瘤）時發(fā)現(xiàn)：把肉瘤的提取液注射給健康的雞后，能把肉瘤的提取液注射給健康的雞后，能在健康的雞身上誘導出同樣的肉瘤。在健康的雞身上誘導出同樣的肉瘤。Rous認為提取液中有某種物質能夠傳播肉瘤！認為提取液中有某種物質能夠傳播肉

16、瘤！數(shù)十年后其他科學家分離到這種能引起肉瘤數(shù)十年后其他科學家分離到這種能引起肉瘤的病毒（的病毒（Rous sarcoma virus，RSV）。）。但但Rous獲得獲得1966年年Nobel prize。 Rous的工作的工作 RSV 單鏈單鏈RNA病毒。病毒。 反轉錄病毒（反轉錄病毒（retrovirus）。）。 gag（病毒內殼蛋白）病毒內殼蛋白）, pol（反轉錄酶）反轉錄酶）, 和和 env（病毒外殼蛋白）病毒外殼蛋白）能感染雞，但不能引起腫瘤。能感染雞，但不能引起腫瘤。 RSV的生活史的生活史基因組基因組RNA反反轉錄成轉錄成DNA, 插入宿主基因插入宿主基因組中成為組中成為前病前病

17、毒毒，轉錄出，轉錄出RNA并合成外并合成外殼蛋白，組裝殼蛋白，組裝成新的病毒顆成新的病毒顆粒。粒。動畫演示動畫演示反轉錄病毒的生活史反轉錄病毒的生活史反轉錄病毒的復制反轉錄病毒的復制反轉錄病毒的轉錄反轉錄病毒的轉錄 RSV的基因組的基因組線性線性RNA。LTR U5 gagpolenvU3 LTR正常正常RSV基因組包含基因組包含: gag（病毒內殼蛋白）病毒內殼蛋白）, pol（反轉錄酶）反轉錄酶）, env（病毒外殼蛋白）三個基因。病毒外殼蛋白）三個基因。兩頭各有一個兩頭各有一個LTR(長末端重復長末端重復) RSV引起腫瘤的原因：引起腫瘤的原因：v-src能夠引起肉瘤的能夠引起肉瘤的RS

18、V基因組中還有一個基因組中還有一個v-src基因。這是引起肉瘤的基因。也是基因。這是引起肉瘤的基因。也是第一個發(fā)現(xiàn)的癌基因。第一個發(fā)現(xiàn)的癌基因。1977年，年，Michael Bishop 和和 Harold Varmus 在雞和其他生物的正常細胞中發(fā)現(xiàn)了在雞和其他生物的正常細胞中發(fā)現(xiàn)了v-src基因的同源基因，稱為基因的同源基因，稱為c-src。The landmark discovery showed that cancer may be induced by the action of normal, or nearly normal, genes. LTR U5 gagpolenvU3

19、 LTRv-src 細胞癌基因：細胞癌基因：c-src v-src與與c-src的區(qū)別的區(qū)別c-src的第的第527位酪氨酸（位酪氨酸（Tyr527）（）（C末端末端倒數(shù)第倒數(shù)第6）通常被磷酸化使）通常被磷酸化使src失活。失活。磷酸化的磷酸化的Tyr527與與N端端SH2 domain結合，使結合，使激酶活性部位被包埋。激酶活性部位被包埋。當當Tyr527被特殊的磷酸酶去磷酸化以被特殊的磷酸酶去磷酸化以后就能激活整個蛋白的激酶活性。后就能激活整個蛋白的激酶活性。v-src中，中，Tyr527缺失或突變成其它氨基酸，使缺失或突變成其它氨基酸，使src成為結構性激活蛋白。成為結構性激活蛋白。 S

20、rc的蛋白激酶活性激活使靶蛋白磷酸化增加，的蛋白激酶活性激活使靶蛋白磷酸化增加，造成細胞增殖和許多癌。造成細胞增殖和許多癌。以后又發(fā)現(xiàn)以后又發(fā)現(xiàn)v-ras、v-myc、v-abl、v-erbB等等病毒癌基因的正常細胞組分病毒癌基因的正常細胞組分c-ras、c-myc、c-abl、c-erbB6. 癌基因的形成機制癌基因的形成機制原癌基因通過三種機制轉化為癌基因原癌基因通過三種機制轉化為癌基因:（1）點突變）點突變原癌基因的點突變導致產生結構性激活原癌基因的點突變導致產生結構性激活的蛋白。的蛋白。c-Src的的Tyr527突變，成為突變，成為v-Src。c-ras的第的第12個氨基酸（甘氨酸）和

21、第個氨基酸（甘氨酸）和第61個氨基酸（谷氨酰胺）突變會激活成癌個氨基酸（谷氨酰胺）突變會激活成癌基因基因 v-ras。如：如：Ras是第一個被確認的非病毒性癌基因。是第一個被確認的非病毒性癌基因。（2）易位）易位染色體易位將生長調節(jié)基因帶到其它啟動子的染色體易位將生長調節(jié)基因帶到其它啟動子的控制下，導致基因不適當?shù)乇磉_。控制下，導致基因不適當?shù)乇磉_。Burkitt淋巴瘤淋巴瘤c-myc(8號染色體上）易位到號染色體上）易位到14、2、22號染色體的免疫球蛋白的強啟動子下，號染色體的免疫球蛋白的強啟動子下，導致過量表達。導致過量表達。慢性粒細胞白血病（慢性粒細胞白血病（CML）的的費城染色體費城

22、染色體，是是9和和22號染色體易位，導致號染色體易位，導致bcr-abl 原癌基原癌基因融合。因融合。（3）原癌基因的原位擴增（原癌基因的原位擴增（amplification）原癌基因的原位擴增導致原癌基因的產物原癌基因的原位擴增導致原癌基因的產物過量表達。過量表達。人神經母細胞瘤中人神經母細胞瘤中v-myc基因復本多（基因復本多（N-myc）。）。細胞癌基因的擴細胞癌基因的擴增增第三節(jié)第三節(jié) 癌的遺傳模型癌的遺傳模型結腸癌結腸癌一、結腸癌（一、結腸癌（colon cancer）的類型）的類型1. 家族性腺瘤息肉（家族性腺瘤息肉（familial adenomatous polyposis，F(xiàn)

23、AP）常染色體顯性遺傳。常染色體顯性遺傳。2. 遺傳性非息肉性結腸癌（遺傳性非息肉性結腸癌（hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC）占結腸癌的占結腸癌的1%。占結腸癌的占結腸癌的2-4%。占占59%。3. 散發(fā)病例散發(fā)病例1. 遺傳基礎遺傳基礎APC基因的突變所致。基因的突變所致。（1）APC基因基因后期啟動復合物（后期啟動復合物（anaphase-promoting complex）基因是一個調節(jié)細胞分裂）基因是一個調節(jié)細胞分裂的基因。的基因。 APC的功能：的功能：細胞分裂進入分裂期（細胞分裂進入分裂期（M）的）的中期中期后，姐妹后，

24、姐妹染色單體仍然被一些蛋白復合物連在一起。染色單體仍然被一些蛋白復合物連在一起。i）啟動姐妹染色單體分裂）啟動姐妹染色單體分裂APC能指導降解后期抑制劑（能指導降解后期抑制劑（anaphase inhibitors ），使阻礙姐妹染色單體分裂的蛋白），使阻礙姐妹染色單體分裂的蛋白質失活。質失活。中期中期后期后期ii）啟動降解細胞分裂期的各種）啟動降解細胞分裂期的各種CDK后期結束時，后期結束時，APC指導降解細胞分裂期的指導降解細胞分裂期的各種各種CDK，使分到兩極的染色體重新變細，使分到兩極的染色體重新變細變長，核仁核膜形成。變長，核仁核膜形成。5q是一個腫瘤抑制基因。是一個腫瘤抑制基因。（

25、2）APC的突變與結腸癌形成的突變與結腸癌形成結腸息肉（結腸息肉（polyp）是癌前狀態(tài)，其中的細是癌前狀態(tài)，其中的細胞都在胞都在APC等位基因上有一次或兩次突變。等位基因上有一次或兩次突變。使細胞分裂失去控制，成為息肉。使細胞分裂失去控制，成為息肉。FAP相關的結腸癌的形成過程：相關的結腸癌的形成過程：在在FAP情況中，情況中，APC的突變是遺傳而來的。的突變是遺傳而來的。APC突變雜合體就足以形成結腸息肉。突變雜合體就足以形成結腸息肉。但多數(shù)情況下，結腸息肉的晚期，另一但多數(shù)情況下，結腸息肉的晚期，另一個等位基因個等位基因APC也突變了。也突變了。 癌前狀態(tài)癌前狀態(tài)正常結腸壁正常結腸壁密集

26、的結腸密集的結腸息肉息肉 腫瘤（腫瘤（tumor）形成）形成息肉中的某個細胞的息肉中的某個細胞的ras基因突變使細胞分基因突變使細胞分裂更快，形成良性腺瘤。裂更快，形成良性腺瘤。 晚期腺瘤（晚期腺瘤（late adenoma）形成）形成再發(fā)生再發(fā)生DCC基因突變才能成為晚期腺瘤。基因突變才能成為晚期腺瘤。ras位于第位于第12號染色體上。號染色體上。DCC位于位于18號染色體上。號染色體上。腺瘤癌化腺瘤癌化17p上的上的p53基因在發(fā)生突變，才能最終轉基因在發(fā)生突變，才能最終轉變成癌細胞。變成癌細胞。（3）FAP結腸癌形成過程的特點結腸癌形成過程的特點正常的細胞轉化為惡性腫瘤需要經過多次突正常的細胞轉化為惡性腫瘤需要經過多次突變。變。在人的一生中突變率是恒定的，如果只需一在人的一生中突變率是恒定的，如果只需一次突變就可以使細胞變成惡性，癌癥的發(fā)病次突變就可以使細胞變成惡性，癌癥的發(fā)病