1、2021-10-7基因變異與疾病最新1第九章第九章基因變異與疾病基因變異與疾病2021-10-7基因變異與疾病最新2一、遺傳病的分類一、遺傳病的分類二、遺傳性疾病在臨床及預(yù)防醫(yī)學(xué)中的地位二、遺傳性疾病在臨床及預(yù)防醫(yī)學(xué)中的地位 2021-10-7基因變異與疾病最新3遺傳病（遺傳病（hereditary diseases） 由于基因的改變或染色體異常所導(dǎo)致的由于基因的改變或染色體異常所導(dǎo)致的疾病即稱之為遺傳病疾病即稱之為遺傳病 2021-10-7基因變異與疾病最新4一、遺傳病的分類一、遺傳病的分類1.染色體病（染色體病（chromosome disorder）染色體數(shù)目異常或結(jié)構(gòu)畸變引起的疾病染色

2、體數(shù)目異常或結(jié)構(gòu)畸變引起的疾病遺傳方式遺傳方式 X染色體顯性染色體顯性 性染色體遺傳性染色體遺傳顯性顯性 常染色體遺傳常染色體遺傳隱性隱性X染色體隱性染色體隱性 Y染色體顯性染色體顯性 2021-10-7基因變異與疾病最新5常染色體顯性遺傳常染色體顯性遺傳2021-10-7基因變異與疾病最新6常染色體隱性遺傳常染色體隱性遺傳2021-10-7基因變異與疾病最新7性染色體遺傳性染色體遺傳X連鎖顯性連鎖顯性X連鎖隱性連鎖隱性 2021-10-7基因變異與疾病最新82. 單基因病（單基因病（monogenic disease） 單個基因突變引起的遺傳病單個基因突變引起的遺傳病, ,遵循孟德爾遺傳規(guī)律

3、遵循孟德爾遺傳規(guī)律遺傳方式遺傳方式 X染色體顯性染色體顯性 性染色體遺傳性染色體遺傳顯性顯性 常染色體遺傳常染色體遺傳隱性隱性X染色體隱性染色體隱性 Y染色體顯性染色體顯性 2021-10-7基因變異與疾病最新9單基因遺傳病發(fā)病機(jī)制單基因遺傳病發(fā)病機(jī)制 結(jié)構(gòu)基因突變結(jié)構(gòu)基因突變 動態(tài)突變動態(tài)突變 DNA中核苷酸重復(fù)序列的拷貝擴(kuò)增中核苷酸重復(fù)序列的拷貝擴(kuò)增 座位異質(zhì)性座位異質(zhì)性 不同基因座位上的突變引起同一種遺傳病不同基因座位上的突變引起同一種遺傳病 基因組印記基因組印記 基因組中的等位基因因來自父方或母方的不同而基因組中的等位基因因來自父方或母方的不同而呈差異性表達(dá)呈差異性表達(dá) 染色體不穩(wěn)定染

4、色體不穩(wěn)定常染色體隱性遺傳病中染色體易出現(xiàn)斷裂常染色體隱性遺傳病中染色體易出現(xiàn)斷裂2021-10-7基因變異與疾病最新10結(jié)構(gòu)基因點突變的基本類型結(jié)構(gòu)基因點突變的基本類型 突變類型突變類型化學(xué)基礎(chǔ)化學(xué)基礎(chǔ)生物學(xué)效應(yīng)生物學(xué)效應(yīng)同義突變同義突變突變發(fā)生在三聯(lián)密碼突變發(fā)生在三聯(lián)密碼子的第三位堿基子的第三位堿基仍編碼相同的氨基酸，不仍編碼相同的氨基酸，不影響蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，可不導(dǎo)影響蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，可不導(dǎo)致突變表型致突變表型錯義突變錯義突變突變通常涉及三聯(lián)密突變通常涉及三聯(lián)密碼的第一位和第二位碼的第一位和第二位堿基中的一個堿基中的一個氨基酸發(fā)生改變，當(dāng)影響蛋氨基酸發(fā)生改變，當(dāng)影響蛋白質(zhì)活性中心時，嚴(yán)重影響白質(zhì)

5、活性中心時，嚴(yán)重影響其功能，有時不影響蛋白質(zhì)其功能，有時不影響蛋白質(zhì)的活性，無明顯表型改變的活性，無明顯表型改變無義突變無義突變突變使編碼氨基酸的突變使編碼氨基酸的密碼子變成人類基因密碼子變成人類基因終止密碼子終止密碼子多肽鏈合成提前終止，通多肽鏈合成提前終止，通常產(chǎn)生無活性的多肽鏈常產(chǎn)生無活性的多肽鏈移碼突變移碼突變在在DNA分子中插入、分子中插入、缺失少數(shù)幾個非三的缺失少數(shù)幾個非三的整倍數(shù)的堿基整倍數(shù)的堿基突變位點以下的所有氨基突變位點以下的所有氨基酸序列發(fā)生改變，蛋白質(zhì)酸序列發(fā)生改變，蛋白質(zhì)失活和功能改變失活和功能改變2021-10-7基因變異與疾病最新11其他類型結(jié)構(gòu)基因突變其他類型結(jié)

6、構(gòu)基因突變?nèi)笔笔笔?shù)十到數(shù)百個堿缺失數(shù)十到數(shù)百個堿基對，為基對，為DNA分子重分子重組的結(jié)果組的結(jié)果部分結(jié)構(gòu)基因序列丟失部分結(jié)構(gòu)基因序列丟失造成編碼基因序列重排，造成編碼基因序列重排，也可使整個基因缺如也可使整個基因缺如插入插入插入一段數(shù)十到數(shù)百個插入一段數(shù)十到數(shù)百個bp DNA片段，可來源于同一片段，可來源于同一染色體，也可來自其他染染色體，也可來自其他染色體或外源基因色體或外源基因若插入發(fā)生在結(jié)構(gòu)基因，若插入發(fā)生在結(jié)構(gòu)基因，序列將發(fā)生重排，導(dǎo)致序列將發(fā)生重排，導(dǎo)致基因表達(dá)失活或激活插基因表達(dá)失活或激活插入位點附近的基因入位點附近的基因重排重排DNA缺失或插入引起，缺失或插入引起，或由于

7、基因擴(kuò)增使基或由于基因擴(kuò)增使基因序列發(fā)生大的改變因序列發(fā)生大的改變通常可使基因表達(dá)產(chǎn)物通常可使基因表達(dá)產(chǎn)物劑量增加，導(dǎo)致細(xì)胞功劑量增加，導(dǎo)致細(xì)胞功能的紊亂能的紊亂突變類型突變類型化學(xué)基礎(chǔ)化學(xué)基礎(chǔ)生物學(xué)效應(yīng)生物學(xué)效應(yīng)2021-10-7基因變異與疾病最新12動態(tài)突變動態(tài)突變 20世紀(jì)以來，臨床觀察發(fā)現(xiàn)，某些遺傳病（如世紀(jì)以來，臨床觀察發(fā)現(xiàn)，某些遺傳病（如強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良癥）在代代相傳的過程中，發(fā)病年齡強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良癥）在代代相傳的過程中，發(fā)病年齡逐代提前，臨床表現(xiàn)逐代加重，這是用靜態(tài)突變所無法逐代提前，臨床表現(xiàn)逐代加重，這是用靜態(tài)突變所無法解釋的一種現(xiàn)象，稱為早現(xiàn)（解釋的一種現(xiàn)象，稱為早現(xiàn)（an

8、ticipation）。）。1991年，年，一種新的人類基因突變類型被意外發(fā)現(xiàn)，使早現(xiàn)的分子一種新的人類基因突變類型被意外發(fā)現(xiàn)，使早現(xiàn)的分子機(jī)制得以明朗，這種突變類型就是動態(tài)突變（機(jī)制得以明朗，這種突變類型就是動態(tài)突變（dynamic mutation）迄今為止，發(fā)現(xiàn)與迄今為止，發(fā)現(xiàn)與DNA動態(tài)突變有關(guān)遺傳病至少有動態(tài)突變有關(guān)遺傳病至少有29種種發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)2021-10-7基因變異與疾病最新13動態(tài)突變動態(tài)突變 動態(tài)突變是指動態(tài)突變是指DNA中的核苷酸（主要為三核苷酸）中的核苷酸（主要為三核苷酸）重復(fù)序列的拷貝數(shù)發(fā)生擴(kuò)增而產(chǎn)生的突變。動態(tài)突變伴重復(fù)序列的拷貝數(shù)發(fā)生擴(kuò)增而產(chǎn)生的突變。動態(tài)突變伴隨著

9、世代的傳遞而不斷積累，重復(fù)序列的拷貝數(shù)逐漸增隨著世代的傳遞而不斷積累，重復(fù)序列的拷貝數(shù)逐漸增多，因此，由動態(tài)突變所致的遺傳病，將隨著重復(fù)序列多，因此，由動態(tài)突變所致的遺傳病，將隨著重復(fù)序列的拷貝數(shù)的增多，而表現(xiàn)出逐代增加發(fā)病率或致病嚴(yán)重的拷貝數(shù)的增多，而表現(xiàn)出逐代增加發(fā)病率或致病嚴(yán)重性的特點。性的特點。定義定義2021-10-7基因變異與疾病最新14動態(tài)突變相關(guān)遺傳病及其突變特征動態(tài)突變相關(guān)遺傳病及其突變特征 名稱名稱重復(fù)序列重復(fù)序列正常拷正常拷貝范圍貝范圍異常拷貝異常拷貝數(shù)范圍數(shù)范圍重復(fù)序列重復(fù)序列位置位置Huntington病病CAG113436121外顯子X-連鎖脊髓延髓肌肉萎縮連鎖脊髓

10、延髓肌肉萎縮CAG11344062外顯子齒狀核紅核蒼白球丘腦底萎縮癥齒狀核紅核蒼白球丘腦底萎縮癥CAG7254988外顯子假性軟骨發(fā)育不全假性軟骨發(fā)育不全GAC567外顯子眼咽肌營養(yǎng)不良眼咽肌營養(yǎng)不良GCG6713外顯子強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良CTG5305030003非翻譯區(qū)脆性脆性X綜合征綜合征CGG6542005非翻譯區(qū)精神發(fā)育遲緩精神發(fā)育遲緩(FraXE)CGG6252005非翻譯區(qū)型脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)型脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)CTG16371071273非翻譯區(qū)型脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)型脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)CAG72866785非翻譯區(qū)型進(jìn)行性肌陣攣性癲癇型進(jìn)行性肌陣攣性癲癇12C/G24659

11、5啟動子區(qū)2021-10-7基因變異與疾病最新15部分座位異質(zhì)性的遺傳性疾病部分座位異質(zhì)性的遺傳性疾病 名稱名稱基因座位所在染色體基因座位所在染色體原發(fā)性視網(wǎng)膜色素變性原發(fā)性視網(wǎng)膜色素變性基因座位超過基因座位超過20個個成骨不全癥成骨不全癥7、17進(jìn)行性神經(jīng)性腓骨肌萎縮進(jìn)行性神經(jīng)性腓骨肌萎縮1、5、8、11、17、X家族性家族性Alzheimer病病1、12、14、19、21家族性黑素瘤家族性黑素瘤1、9遺傳性無息肉性結(jié)腸癌遺傳性無息肉性結(jié)腸癌2p、2q、3、7常染色體顯性乳腺癌常染色體顯性乳腺癌13、17結(jié)節(jié)性硬化癥結(jié)節(jié)性硬化癥9、16成人型多囊腎成人型多囊腎4、162021-10-7基因變

12、異與疾病最新16基因組印記導(dǎo)致人類遺傳病的典型例子基因組印記導(dǎo)致人類遺傳病的典型例子 Prader-Willi綜合征綜合征 2021-10-7基因變異與疾病最新173.多基因病（多基因病（polygenic disease） 由兩對或兩對以上的多基因遺傳因素與環(huán)境由兩對或兩對以上的多基因遺傳因素與環(huán)境因素共同作用而引起的疾病，不遵循孟德爾遺傳因素共同作用而引起的疾病，不遵循孟德爾遺傳規(guī)律，具有共顯性遺傳的特點和累加效應(yīng)。規(guī)律，具有共顯性遺傳的特點和累加效應(yīng)。2021-10-7基因變異與疾病最新18多基因遺傳病多基因遺傳病發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制 數(shù)量性狀數(shù)量性狀 多基因性狀的變異體在群體中呈正態(tài)分布多

13、基因性狀的變異體在群體中呈正態(tài)分布 累加模式累加模式 多個微效基因?qū)Ρ硇托纬梢粋€明顯的累加效應(yīng)多個微效基因?qū)Ρ硇托纬梢粋€明顯的累加效應(yīng) 微效基因微效基因 決定相關(guān)性狀形成的多對基因決定相關(guān)性狀形成的多對基因 易患性易患性 遺傳因素與環(huán)境因素相互作用，決定個體發(fā)生多基遺傳因素與環(huán)境因素相互作用，決定個體發(fā)生多基 因遺傳病的可能性因遺傳病的可能性 2021-10-7基因變異與疾病最新19 若干對基因的作用累加在一起時，就會對表型形成一個明顯的累加效若干對基因的作用累加在一起時，就會對表型形成一個明顯的累加效應(yīng)（應(yīng)（additive effect），個體之間的性狀呈現(xiàn)出數(shù)量上的差異，數(shù)量），個體之間

14、的性狀呈現(xiàn)出數(shù)量上的差異，數(shù)量性狀的分布在群體中為正態(tài)分布，這就是多因素遺傳的累加模式性狀的分布在群體中為正態(tài)分布，這就是多因素遺傳的累加模式 微效基因的累加模式微效基因的累加模式 2021-10-7基因變異與疾病最新20 遺傳率（遺傳率（heritability） 在多基因遺傳病中，易患性的高低受遺傳因素和在多基因遺傳病中，易患性的高低受遺傳因素和環(huán)境因素的雙重影響，其中遺傳因素所起作用的大小環(huán)境因素的雙重影響，其中遺傳因素所起作用的大小稱為遺傳率或遺傳度稱為遺傳率或遺傳度 閾值閾值 一定的環(huán)境條件下患病所必需的最低致病基因數(shù)量一定的環(huán)境條件下患病所必需的最低致病基因數(shù)量2021-10-7基因變異與疾病最新21群體易患性變異與閾值分布群體易患性變異與閾值分布 2021-10-7基因變異與疾病最新224.線粒體病（線粒體病（mitochondrial disorder）由線粒體由線粒體DNA突變引起