1、提高良好預后的概率 提高成功的可能性提高成功的可能性 病原菌病原菌 抗菌藥物抗菌藥物 Nicolau DP Am J Man Care 1998:4(10 Suppl) S525-30 優化抗菌藥物療效優化抗菌藥物療效 充分考慮其藥效學充分考慮其藥效學 可能最大成都地發揮其抗菌效果而控制可能最大成都地發揮其抗菌效果而控制 感染感染 而且減少突變菌株的出現而且減少突變菌株的出現 來自W.H.O 的警告 ( Reuters Health InformationSept.12, 2001） 現狀1：耐藥性在發展 MIC (g/mL) SIR 細細 菌菌 數數 量量 S = 敏感 I = 中介 R =

2、 耐藥 低低高高 現狀2：CLSI判定折點的合理性 MRSA 菌血癥菌血癥 萬古霉素萬古霉素 MIC (g/mL) 0 20 60 80 100 1.0 40 0.52.0 (各種適應癥各種適應癥) Sakoulas G et al. J Clin Microbiol. 2004; 42:2398-402. Moise-Broder PA. Clin Infect Dis. 2004;38:1700-05. 28 54 8 2 gmL 為敏感 萬古霉素萬古霉素 MIC (g/mL) 0 20 60 80 100 1.0-2.0 (n=21) 40 0.5 (n=9) PMIC(TMIC) （1

3、）time above MIC(h)：超過MIC90的濃度維持時間，用小時表示 （2）timeMIC(%)：超過MIC90濃度維持時間占給藥間隔時間的百分 率（%） 時間依賴性抗菌藥物時間依賴性抗菌藥物濃度依賴性抗菌藥物濃度依賴性抗菌藥物 PK/PD參數 根據抗菌藥物根據抗菌藥物PK/PD的特點的特點 抗菌藥物大致分為兩大類 抗生素療效的PK/PD參數 妥布霉素妥布霉素 環丙沙星環丙沙星 替卡西林替卡西林 細菌生存數量 抗菌作用與藥物在體內大于對病原菌最低抑菌濃抗菌作用與藥物在體內大于對病原菌最低抑菌濃 度（度（MIC）的時間相關，與血藥峰濃度關系并不）的時間相關，與血藥峰濃度關系并不 密切。

4、密切。 當血藥濃度當血藥濃度致病菌致病菌4-5 倍倍MIC時，其殺菌效果時，其殺菌效果 便達到飽和程度，繼續增加血藥濃度，殺菌效應便達到飽和程度，繼續增加血藥濃度，殺菌效應 也不再增加。也不再增加。 對該類藥物應提高對該類藥物應提高TMIC這一指標來增加臨床這一指標來增加臨床 療效。療效。 時間依賴性抗生素 時間（時間（h） %TMIC的公式 PSSP PISP-PRSP H. influenzae 020406080100 0 20 40 60 80 100 Dagan et al. J Antimicrob Chemother. 2001;47:129. TMIC 40-50% 中耳炎和鼻

5、竇炎的藥效學研究 TMIC與療效的關系 對于對于 -內酰胺類內酰胺類: 優化藥物暴露時間優化藥物暴露時間 不同的不同的 - -內酰胺類其最優化的藥物內酰胺類其最優化的藥物 暴露時間不同暴露時間不同 療效最大化所需要的療效最大化所需要的 %TMIC : 60%70% for 頭孢菌素類頭孢菌素類 50% for 青霉素類青霉素類 40% for 碳青霉烯類碳青霉烯類 Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42- S50. Pharmacokinetics pharmacodynamics 抗菌藥物優化治療對策（二）抗菌藥物優化治療對策（二）

6、 PD: 提高臨床治療成功的可能性提高臨床治療成功的可能性 Improving the Probability of Positive Outcomes 治療機會窗治療機會窗 感染早期的診斷和治療感染早期的診斷和治療 選擇合適的抗生素選擇合適的抗生素 (如：體外藥敏結果如：體外藥敏結果) 應用應用PD理論，優化治療理論，優化治療 the 3 Ds (drug, dose and duration) of infection management “敏感敏感”不等于治療成功不等于治療成功 部分原因是由于以下兩者間的不一致性部分原因是由于以下兩者間的不一致性: 體外敏感體外敏感 體內暴露體內暴露

7、PK/PD導向的抗菌藥物應用 提高臨床有效性 3“D”原則原則 美平的安全性和MIC低的重要性 MIC升高：升高： 時間依賴性抗生素：時間依賴性抗生素： TMIC明顯縮短明顯縮短 Drug PK/PD導向的抗菌藥物應用 提高臨床有效性 3“D”原則原則 A. 增加給藥劑量 藥物濃度 MIC 0.1 10 100 1000 1 01224204816 時間（小時）時間（小時） 單倍劑量單倍劑量 (g) 2倍劑量倍劑量(g) 通過增加每次給藥量可增加通過增加每次給藥量可增加%TMIC 效果費用比上效果費用比上-不是首先推薦的方法。不是首先推薦的方法。 -內酰胺藥的每次給藥量加倍的情況下，最內酰胺藥

8、的每次給藥量加倍的情況下，最 高血藥濃度（高血藥濃度（Cmax）大幅度提高，）大幅度提高， 但但%TMIC增加有限。增加有限。 Dose A. 增加給藥劑量-增加副作用 月刊藥事2003.5vol.45No 8 森田邦彥 血中藥物濃度越高，亞胺培血中藥物濃度越高，亞胺培 南南/西司他丁的中樞毒性（癲西司他丁的中樞毒性（癲 癇）癇） 、腎臟毒性、腎臟毒性 、消化道、消化道 副作用副作用(惡心惡心/嘔吐嘔吐) 藥物濃度 時 間 Dose B. 增加每天給藥次數 月刊藥事2003.5vol.45No 8 森田邦彥 增加每日給藥次數是使%TMIC最大化的更高效率的方法 Dose MIC %TMIC 美

9、平美平 1.5g q12h美平美平 1g q8h 1ug/ml49%67% 2ug/ml41%54% 4ug/ml33%42% PK/PD導向的抗菌藥物應用 提高臨床有效性 3“D”原則原則 美平給藥研究結果顯示：當點滴時間由30分鐘延長至3小時，%TMIC增加30% 100.0 10.0 1.0 MIC g/mL 3 3小時點滴小時點滴 TMIC增加增加30 C. 延長點滴時間或持續給藥 Dandekar, P.K.,. Pharmacotherapy, 2003; 23(8): 988-91. 時間(h) Duration 0.5小時點滴小時點滴 延長點滴時間或持續給藥 連續靜脈點滴連續靜

10、脈點滴 先給與負荷量，先給與負荷量，然后再把然后再把24小時的量應小時的量應 用靜脈泵連續輸入用靜脈泵連續輸入 延長點滴時間延長點滴時間 美平：同樣的劑量和給藥間隔，用美平：同樣的劑量和給藥間隔，用 100-250ml的液體，但是點滴時間的液體，但是點滴時間 由由0.5h延長至延長至3h (0.5 hr 3hr) Duration 美平1000mg每隔8小時用0.5、1、2或3小時點 滴給藥時的40%TMIC成功率 %（TA%） 達到達到TMIC的成功率的成功率% 點滴時間（小時）點滴時間（小時） 0.51.02.03.0 甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌（MSSA）9

11、6.296.897.898.4 肺炎克雷白氏桿菌肺炎克雷白氏桿菌98.398.899.499.6 陰溝腸桿菌陰溝腸桿菌98.298.799.599.7 粘質沙雷菌粘質沙雷菌97.398.098.599.3 鮑曼不動桿菌鮑曼不動桿菌83.185.889.993.7 銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌82.585.189.193.4 Drusano G. Unpublished. 經許可使用 獲得美平%TMIC 達到40%的TA% 1g, q8h, 0.5、1、2或3小時點滴 甲氧西林敏感性金黃色葡萄甲氧西林敏感性金黃色葡萄 球菌（球菌（MSSAMSSA） 肺炎克雷白氏桿菌肺炎克雷白氏桿菌 陰溝腸桿菌陰溝腸

12、桿菌 粘質沙雷菌粘質沙雷菌 鮑氏不動桿菌鮑氏不動桿菌 銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌 對于敏感的細對于敏感的細 菌，各點滴時菌，各點滴時 間療效無差別間療效無差別 3 3小時點滴給藥療小時點滴給藥療 效有顯著性優勢效有顯著性優勢 l 對銅綠假單胞菌美平對銅綠假單胞菌美平1g，點滴點滴0.5或或3小時給藥小時給藥 時的時的TA%分別為分別為82.5%和和93.4%，這中間，這中間10% 的差異意味著實際中臨床有效率的差異。的差異意味著實際中臨床有效率的差異。 美平對VAP3h iv的藥效學 n 使用美平2g q8h，點滴小時的給藥方案治療中等 耐藥的致病菌所致感染，美平的血清藥物濃度超 過MIC16m

13、g/L的時間可以到60%,即TMIC%=60% Jaruratanasirikul S, Sriwiriyajan S, Punyo J. Antimicrob Agents Chemother. 2005 Apr;49(4):1337-9. 9例VAP患者 MIC=16mg/L%TMIC 2g, q8h,點滴點滴3h 57.89% 24.26%, 改變給藥方法-克服細菌耐藥的限制 不同抗菌藥物采用延長輸注的方法 對多重耐藥的銅綠假單胞菌的效果 抗菌藥用法抗菌藥用法累積有效（殺菌）指數累積有效（殺菌）指數(%) 清除率清除率 (%) 30分鐘輸注分鐘輸注延長輸注延長輸注* 頭孢吡肟頭孢吡肟 1

14、g q8h67.171.2+ 4.1 頭孢吡肟頭孢吡肟 2g q8h74.479.2+ 4.8 亞胺培南亞胺培南 1g q8h69.372.0+ 2.7 美羅培南美羅培南 1g q8h77.183.8+6.7 美羅培南美羅培南 2g q8h84.188.1+ 4.0 哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦 4.5g q8h56.480.7+ 24.3 哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦 4.5g q6h72.481.3+ 8.9 亞胺培南及美羅培南輸注3小時，頭孢吡肟及哌拉西林/他唑巴坦輸注4小時，殺菌目標，碳青霉烯= 40% fTMIC ，頭孢吡 肟及哌拉西林/他唑巴坦= 50% fTMIC 5

15、000 個Monte Carlo 模型與180 例來自于匈牙利的銅綠假單胞菌菌株相比較 Ludwig E, et al. Int J Antimicrob Agents 2006;28:433-438 增加持續輸注時間增加持續輸注時間 連續輸注連續輸注 給予負荷劑量，使用泵控全天給予負荷劑量，使用泵控全天24小時輸注小時輸注 MIC 對-內酰胺藥物提高療效并限制耐藥的策略 濃濃 度度 連續輸注美羅培南 回顧性隊列研究：美羅培南作為初始經驗性治療革蘭氏陰回顧性隊列研究：美羅培南作為初始經驗性治療革蘭氏陰 性桿菌性桿菌VAP患者患者 兩組分別為兩組分別為 美羅培南美羅培南 1克克 每每6小時一次連

16、續輸注小時一次連續輸注 美羅培南美羅培南 1克克 30分鐘輸注分鐘輸注 每每6小時一次小時一次 Lorente et al Annals of Pharmacotherapy 2006 連續輸注組連續輸注組 常規輸注組常規輸注組 臨床治愈率臨床治愈率 90.5% 59.6% pMIC 延長連續輸注時間 改變30分鐘的標準輸注時間為（3 4hdiv) 增加每日輸注次數 改變每日 2 次為（4 次/天) 針對耐藥菌治療如何改善療效？針對耐藥菌治療如何改善療效？ Experimental verification of the efficacy of optimized two- step infu

17、sion therapy with meropenem using an in vitro pharmacodynamic model and Monte Carlo simulation 實驗驗證應用蒙特卡洛模擬實驗驗證應用蒙特卡洛模擬 優化兩步點滴法的效果優化兩步點滴法的效果 J Infect Chemother DOI 10.1007/s10156-009-0001-8 兩步點滴法兩步點滴法OTIT（optimized two-step infusion therapy） 劑量及方法：劑量及方法：0.25 1 g/0.5 h + 0.25 1 g/4 h Q8h 延長輸注法延長輸注法PI

18、T （prolonged infusion therapy） 4h-和和6h-PIT 延長輸注時間至延長輸注時間至4小時或小時或6小時小時 傳統輸注法傳統輸注法TIT （traditional 0.5 h infusion therapy） 劑量及方法：劑量及方法： 0.52 g/0.54 h Q8h 應用體外藥效學模型和蒙特卡洛模擬，對比美平應用體外藥效學模型和蒙特卡洛模擬，對比美平 治療綠膿桿菌感染時不同輸注方法帶來的療效治療綠膿桿菌感染時不同輸注方法帶來的療效 J Infect Chemother DOI 10.1007/s10156-009-0001-8 應用體外藥效學模型對比應用體外

19、藥效學模型對比 殺菌效果殺菌效果 OTIT PIT TIT 最初殺菌效果最初殺菌效果 OTIT PIT J Infect Chemother DOI 10.1007/s10156-009-0001-8 應用蒙特卡洛模擬對比達標概率應用蒙特卡洛模擬對比達標概率PTAs （probability of target attainments） 當當MIC = 28 g/ml時，時，OTIT的的PTAs優于優于 4h-和和6h-PIT 當涉及到危及生命的嚴重感染時，當涉及到危及生命的嚴重感染時， MIC = 28 g/ml ，如果達到，如果達到%TMIC 50%， Cmax/MIC 4， OTIT（ 0.25 1 g/0.5 h + 0.25 1 g/4 h-6h）的療效（）的療效（ PTAs ） 有明顯優勢有明顯優勢 J Infect Chemother DOI 10.1