1、Anti-tuberculosis and anti-leprosy drugs 2 【目的要求】 1、掌握抗結核病藥異煙肼、利福平、 乙胺丁醇、對氨水楊酸、鏈霉素的 抗結核作用特點、用途和不良反應； 2、掌握抗結核藥的用藥原則。 3 結核 結核俗稱“癆病”，它和人類的歷史幾乎一樣長。 它曾在全世界廣泛流行，奪去了數億人的生命，人 們稱之為白色瘟疫。 結核病是由結核桿菌引起的慢性傳染病，可累及全 身多個器官，但以肺結核最為常見。結核病臨床上 多呈慢性過程，少數可急起發病。常有低熱、乏力 等全身癥狀和咳嗽、咯血等呼吸系統表現。 4 The bacillus causing tuberculosi

2、s, Mycobacterium The bacillus causing tuberculosis, Mycobacterium tuberculosis, was identified and described on 24 March tuberculosis, was identified and described on 24 March 1882 by Robert Koch.1882 by Robert Koch. 5 6 First-line anti-TB drugs l 我國現有結核病人 600600萬左右； l 每年死亡人數2525萬左右； l WHOWHO估計全球每年發

3、病人數約800800萬人； l 特別是HIVHIV高發地區TBTB發病率高。 7 “制止結核病”世界行動組織公布的數字顯示，目前 全球每天仍有五千人死于結核病，而每年患結核病的 人數超過八百萬。 一個重要的原因是結核菌逐步發展出來的多種藥物抗 藥性（MDR-TB）有使目前的抗結核菌藥物失效的危險。 產生抗藥性的主要原因和產生抗生素的抗藥性類似。 目前的抗結核藥物通常都需要連續服用六到八個月， 而許多患者都不能完成整個療程，使病菌在低劑量的 藥物處理下把抗藥性的劍越磨越利。 8 Epidemiology Roughly one-third of the worlds population has

4、 been infected with M. tuberculosis, with new infections occurring in about 1% of the population each year. However, most infections with M. tuberculosis do not cause TB disease, and 9095% of infections remain asymptomatic. In 2012, an estimated 8.6 million chronic cases were active. In 2010, 8.8 mi

5、llion new cases of TB were diagnosed, and 1.201.45 million deaths occurred, most of these occurring in developing countries. Of these 1.45 million deaths, about 0.35 million occur in those also infected with HIV. 9 Chest X-ray of a person with advanced tuberculosis 10 第一線藥：異煙肼 利福平 乙胺丁醇 鏈霉素 吡嗪酰胺 11 1

6、952年的紐約，一種能治愈肺結核的神奇新藥的消息迅速 地占領了各大報紙的頭版，并且配以紐約斯坦特島上的海 景醫院的病人們興高采烈跳舞的照片。時代周刊甚至歡呼： “在人類和肺結核病斗爭的漫長歷史中還從來沒有對一種 藥物如此興奮過！” 雖然當時某些謹慎的觀察家們提醒人們：“現在還為 時太早預言關閉結核病醫院。”但是時代周刊的結論被證 明還是很靠譜的。異煙肼問世之后沒有多久，從十九世紀 后期到二十世紀前半段曾經遍布歐洲和美國的結核病療養 院就紛紛關門了。 這種神奇的藥物就是異煙肼， 又叫雷米封。 12 異煙肼 13 異煙肼的合成 異煙肼最初是由布拉格的查爾斯大學（當時屬德國） 化學系的研究生梅耶爾（

7、Hans Meyer）和莫里 （Josef Mally）于1912年做博士論文的時候合成的。 他們完全沒有意識到他們的產品的巨大藥用價值。 在被遺忘了約四十年之后，美國的羅氏公司和施貴 寶公司和西德的拜耳公司的研究人員分別獨立地發 現了異煙肼有極強的抗結核菌的活性。 14 異煙肼的發現 這個發現最早是始于兩個美國醫生的研究，他們是斯坦福大學 的欣肖（H. Corwin Hinshaw）和康奈爾醫學院的麥克德莫特 （Walsh McDermott）。他們到西德去研究了7000份用一種新 合成的磺胺類藥物治療結核病的病歷。這些都是著名德國病理 學家和細菌學家多馬克做的研究。多馬克是磺胺類藥物的發明

8、 人，諾貝爾獎得主。 欣肖和麥克德莫特帶了一些氨硫脲回到美國進行更深入的研究。 他們發現了吡啶類酰胺的抗結核菌活性，于是導致了大規模的 測試吡啶類酰胺衍生物。在試驗了幾千個衍生物之后，美國的 羅氏公司，施貴寶公司和西德的拜耳公司的研究人員幾乎同時 找到了異煙肼。異煙肼的臨床試驗于1951年在紐約開始。1952 年，異煙肼由羅氏公司首先在美國上市，商品名雷米封。 15 【優點】 1 1、給藥途徑廣：popo、imim、v v、腔內 2 2、穿透力強，體內分布均勻：Vd=0.6L/kgVd=0.6L/kg （1 1）可滲入細胞內，殺死巨噬細胞內TBTB菌 （2 2）滲入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨

9、組織 （3 3）腦脊液、胸水中藥物濃度與血藥濃度相仿 16 【異煙肼優點】 3 3、可產生耐藥性，但： （1 1）耐藥菌對人體毒力 ，治療仍有效； （2 2）耐藥性不持久； （3 3）與其他藥無交叉耐藥； （4 4）合并用藥，顯著 其耐藥性。 4 4、療效好，毒性低。 17 【抗菌作用】 作用特點：強大，MIC 0.025 MIC 0.025 g/mlg/ml 低濃度抑菌，高濃度殺菌(10 (10 g/mlg/ml） 對繁殖期作用更強（浸潤性、急粟） 作用機制：可能為 （1 1）抑制膜磷脂合成，致膜通透性 （2 2）抑制胞壁分支菌酸合成，使細胞喪失耐 酸性、疏水性和增殖力而死亡 (3) (3)

10、代謝成異煙酸 18 【藥動學】 吸收：快而完全，F F為90%90%，1-2 h 1-2 h 達峰濃度， t t1/2 1/2 2-3 2-3 小時（慢代謝型）。 分布：均勻，穿透性好，可廣泛分布于腦，胸、 腹膜腔、淋巴結，纖維病灶等。 代謝：肝乙酰化（快、慢型）。 排泄：代謝產物( (乙酰異煙肼、異煙酸) )及少量 原型尿排, ,腎功能及老年人無需調整劑量。 19 代謝：肝乙酰化（快、慢型） 乙酰化（肝） 異煙肼 乙酰異煙肼（肝損害） 快代謝型（黃種人占50%50%）：乙酰異煙肼 易致肝損害 慢代謝型（黃種人占26%26%）：原型異煙肼 易致神經系統毒性 20 【耐藥機制】 1 1、過氧化氫

11、酶減少、丟失，異煙肼難以活化 2 2、菌膜通透性降低，藥物攝取減少 21 【臨床應用】 各種類型結核病的首選藥。 單用早期、輕癥或預防用藥； 聯用中、重度結核。 1 1、急粟、結腦：大劑量（10-20 mg/kg/d10-20 mg/kg/d） 口服或靜滴。 2 2、普通結核：1 1次/d /d 晨起空腹頓服（0.2-0.2- 0.3/d0.3/d），2-32-3次/w /w 較大劑量間歇療法。 22 【不良反應】 1、中樞神經系統反應：興奮 表現：一般劑量 偶有失眠、頭昏、輕度精神興奮， 逐漸可消失；大劑量（ 500 mg/d500 mg/d，或慢乙酰化型） 可致中毒性腦病或精神失常，如興奮

12、、精神錯亂、 驚厥等。 機制：異煙肼結構與VitBVitB6 6相似 VitBVitB6 6 排泄體 內 VitBVitB6 6缺乏GABA GABA CNS CNS興奮 注意： 補充VitBVitB6 6 預防； 癲癇、精神病史、嗜酒者慎用。 23 【不良反應】 脫羧酶（B6B6） 谷氨酸 - -氨基丁羧 脫羧 24 【不良反應】 2 2、周圍神經炎 表現：四肢麻木、肌震顫、痛覺過敏、肌萎縮等 機制：VitB6VitB6缺乏，原因為： 異煙肼結構與B B6 6相似，與B B6 6競爭性拮抗， 阻礙B B6 6形成輔酶B B6 6排泄 異煙肼與B B6 6形成穩定的腙類化合物，B B6 6利

13、用 注意：宜補充VitBVitB6 6 預防 25 【不良反應】 3 3、肝毒性： 表現：暫時性轉氨酶 、黃疸、肝小葉壞死。 快代謝型易見（為乙酰異煙肼所致） 注意：定期查肝功能，與利福平、吡嗪酰 胺合用時尤應注意。 26 【藥物相互作用】 肝藥酶抑制劑，苯妥英鈉、雙香豆素、 交感胺的血濃度 乙醇、利福平增加其肝毒性。 皮質激素本藥療效。 異煙肼為維生素B6B6的拮抗劑，可增加維 生素B6B6經腎排出量。 27 Rifampicin inhibits bacterial DNA-dependent RNA synthesis by inhibiting bacterial DNA-depend

14、ent RNA polymerase. In 1957, a soil sample from a pine forest on the French Riviera was brought for analysis to the Lepetit Pharmaceuticals research lab in Milan, Italy. There, a research group headed by Prof. Piero Sensi (1920-) and Dr. Maria Teresa Timbal (1925 - 1969) discovered a new bacterium.

15、This new species appeared immediately of great scientific interest since it was producing a new class of molecules with antibiotic activity. 28 Because Sensi, Timbal and the researchers were particularly fond of the French crime story Rififi (about a jewel heist and rival gangs, they decided to call

16、 these compounds rifamycins. After two years of attempts to obtain more stable semisynthetic products, a new molecule with high efficacy and good tolerability was produced in 1959 and was named rifampicin. 29 Rifampicin Rifampicin is an intensely red solid, and the small fraction which reaches body

17、fluids is known for imparting a harmless red-orange color to the urine. Rifampicin was introduced in 1967, as a major addition to the cocktail-drug treatment of tuberculosis and inactive meningitis, along with pyrazinamide, isoniazid, ethambutol and streptomycin (PIERS). 30 利福平是從利福霉素B得到的一種半合成抗生素 【作用

18、機制】抑制 依賴DNA DNA 的 RNARNA多聚酶， 阻礙mRNAmRNA合成。 【耐 藥 性】 單用易耐藥， 與RNARNA多聚酶基因突變有關。 31 【體內過程】 口服吸收快、完全，食物和對氨基水楊酸(PAS)PAS) 可吸收（兩藥合用 應間隔8-128-12小時）； 脂溶性高，穿透力強，分布于全身各組織體液 在肝臟去乙酰基代謝，與異煙肼有協同作用； 誘導肝藥酶，能使自身及其他藥物代謝 。 主要從膽汁排泄；分泌物（尿、糞、淚液、痰 等）呈桔紅色。 32 抗菌譜 廣譜抗菌，對結核桿菌、麻風桿菌和革蘭陽性球菌 特別是耐藥性金葡菌都有很強的抗菌作用，對革蘭 陰性菌、某些病毒和沙眼衣原體也有抑

19、制作用。 對結核桿菌的MIC為0.018mg/l，口服治療量后血 藥濃度為此濃度的100倍，故可發揮殺菌作用。 抗結核作用與異煙肼相近，較鏈霉素強。結核桿菌 對利福平易產生耐藥性，不宜單用。 與異煙肼、乙胺丁醇等合用有協同作用，并能延緩 耐藥性的產生。 33 【臨床應用】 各種類型結核病 聯用。 麻風病。 耐藥金葡菌等敏感菌感染，尤膽道感染。 局部用藥治療沙眼、病毒性角膜炎、急性結 膜炎等。 34 【不良反應】 胃腸道反應: : 較常見。 肝臟毒性: : 與異煙肼合用、酒精中毒、 老年人易發生。 流感綜合癥: : 大劑量間隔應用時出現。 過敏反應、致畸作用。 35 吡嗪酰胺 （pyrazina

20、midepyrazinamide） 1、抗結核作用中等( (酸性環境殺菌，pH=7pH=7時無活性) ) 2 2、POPO易吸收，通透性好( (細胞內、腦脊液濃度高) ) 3 3、單用易耐藥，無交叉耐藥 4 4、毒性較大：肝損害，誘發痛風、關節痛等（減少 尿酸排泄） 現改為低劑量、短療程作短療程強化治療 36 口服后經胃腸道的吸收7580%。 廣泛分布于全身各組織和體液中(除腦脊液外)。 紅細胞內藥濃度與血漿濃度相等或為其2倍，并可 持續24小時。 腎、肺、唾液和尿液內的藥濃度都很高；但胸水 和腹水中的濃度則很低,不能滲入正常腦膜。 37 抗菌機制 對繁殖期結核菌有較強抑制作用。 與二價金屬離

21、子如MgMg2+ 2+絡合, , 干擾菌體 RNA RNA 合成。 耐 藥 性 單用可產生耐藥性， 主要與異煙肼、利福平合用。 不良反應 球后視神經炎( (視力 、紅綠色盲） 定期 眼科檢查。 38 鏈霉素的發現 19441944年，美國生物化學家瓦克斯曼（Selman A. Selman A. WaksmanWaksman）發現了第一種有效治療結核病的藥物鏈霉 素。 是繼青霉素后第二個生產并用于臨床的抗生素。它 的抗結核桿菌的特效作用，開創了結核病治療的新 紀元。 但是幾個月之后具有抗藥性的結核桿菌就被發現了。 39 鏈霉素（streptomycinstreptomycin） 【特點】 對浸

22、潤性、粟粒性結核療效好（接近異煙肼） 穿透力差（Vd=0.25 l/kgVd=0.25 l/kg）：難進入細胞內 對纖維化、干酪化厚壁空洞、骨結核、結腦療效差 易產生耐藥性，必聯合用藥 毒性大， 1g/d1g/d為宜，或2-32-3次/w/w，療程2-32-3月。 40 鏈霉素與PASPAS合用，降低耐藥發生率 藥 物 耐 藥 發 生 率（%） 1月后 2月后 3月后 4月后 鏈霉素 7 28 57 70 鏈霉素+PAS 0 3 6 6 41 第2節 其他抗結核藥物 對氨水楊酸（PASPAS） 乙硫異煙胺 氨硫脲 帕司煙肼 環丙沙星、氧氟沙星 42 對氨水楊酸 （para-aminosalic

23、ylic acid, PASpara-aminosalicylic acid, PAS） 口服吸收良好，分布廣； 抗菌譜窄，僅抑制細胞外結核菌； 機制：競爭抑制二氫蝶酸合酶，阻止二氫 葉酸合成，抑制結核菌繁殖 不良反應：胃腸反應、過敏、肝損害。 43 乙硫異煙胺 乙硫異煙胺 ，英文名稱： Ethionamide，腸溶片： 每片0.1g。 對結核桿菌有抑菌作用，抗菌活性僅為異煙肼的十分 之一。本品口服易吸收，體內分布廣，可滲入全身體 液（包括腦脊液），在體內全部代謝為無效物。 對滲出性及浸潤性干酪病變療效較好。單獨應用少， 常與其他抗結核病藥聯合應用以增強療效和避免病菌 產生耐藥性。 44 氨硫

24、脲 氨硫脲 英文名：THIOACETAZONETABLETS 抗結核病。 為第二線抗結核藥。亦為抗麻風病藥。 其抗結核作用與對氨基水楊酸鈉相似，不受血清影響， 在堿性液作用稍強。主用于淋巴結結核、粘膜結核如 支氣管、喉及腸等結核、浸潤型肺結核等，常與異煙 肼、鏈霉素及對氨基水楊酸鈉合用，可增強療效和延 緩耐藥性的產生；并用于對氨苯硯不能耐受的麻風病 患者或結核樣麻風病患者。 45 帕司煙肼 【別名】力克肺疾 對氨基水楊酸異煙肼 【適應癥】與其他抗結核藥聯合，用于治療各型 肺結核、支氣管內膜結核及肺外結核。并可作為 與結核病相關手術的保護藥，也可用于預防長期 或大劑量皮質激素、免疫抑制治療的結核

25、感染及 復發。 為異煙肼(INH)與對氨基水楊酸(PAS)的化學合成 物。INH主要對生長繁殖期的分枝桿菌有效。其 作用機制尚未闡明，可能抑制敏感細菌分枝菌酸 (myolic acid)的合成而使細胞壁破裂。 46 衛肺特和衛肺寧 衛肺特和衛肺寧將多種藥物進行單純的物理混 合。 增強抗結核活性 提高患者的依從性 47 1.1.早期用藥：滲出性反應，結核菌代謝旺盛 2.2.聯合用藥：療效、毒性、延緩耐藥性。 一般：二聯 異煙肼 + + 利福平 嚴重：三聯 異煙肼 + + 鏈霉素 + + 吡嗪酰胺 3.3.適 量：藥量不足療效, ,耐藥性 藥量過大不良反應 4.4.堅持全療程規律用藥： 48 以往

26、主張: : 治療階段 3-63-6月 強效藥聯合，控制癥狀 鞏固階段 1-1.51-1.5年 聯用或單用，延緩復發 現在主張：短程強化療法 6 6個月： 一線藥 三聯或四聯 2 2個月 異煙肼 + + 利福平 4 4個月（可間歇療法） (1) (1) 療效好，復發率低； (2) (2) 耐藥性少、毒性反應輕； (3) (3) 患者依從性好，康復早。 49 Research A number of potential BCG vaccine are currently in phase I and II clinical trials. the Aeras Global TB Vaccine F

27、oundation received a gift of more than $280 million (US) from the Bill and Melinda Gates Foundation to develop and license an improved vaccine against tuberculosis for use in high burden countries. A number of medications are being studied for multi drug resistant tuberculosis including: bedaquiline

28、 and delamanid. 50 Research- Bedaquiline Bedaquiline received FDA approval in late 2012. It was the first new medicine to fight TB in more than forty years, as part of a fast- track approval for use only in cases of multi- drug-resistant tuberculosis, and the more resistant extensively drug resistan

29、t tuberculosis. 51 Research- Bedaquiline Bedaquiline affects the proton pump for ATP synthase. This mechanism is unlike that of the quinolones, whose target is DNA gyrase. Existing data suggest that patients taking bedaquiline in addition to standard TB therapy are five times more likely to die than those witho