合理使用抗菌藥物,青田縣人民醫院詹偉彬,內容概要,合理使用抗生素概述常用抗菌藥物的特點與注意事項抗菌藥物的聯用抗菌藥物的預防用藥,抗生素,細菌,人體,RESISTANCE,PHARMACODYNAMICS,INFECTION,IMMUNITY,SIDEEFFECTS,PHARMACOKINETICS,抗生素、細菌、人體,只有認識自然，才能駕馭自然,認識自然，敬畏自然，順應自然自然是真正的法律,臨床抗生素合理使用的意義,如何在恰當的時機，針對合適的患者，使用正確的抗菌藥物，即采取臨床抗生素使用的“R原則”（RightTime、RightPatients、RightAntibiotic），是關系到能否提高感染治愈率、降低病人死亡率、縮短病程和減少醫療費用的關鍵。,抗生素選擇時需考慮的因素,藥物,感染部位濃度,對細菌MIC,結果,微生物學抗菌機制抗菌譜,藥代動力學吸收、分布、代謝、排泄給藥方案,藥效學時間/濃度依賴型殺菌劑/抑菌劑組織滲透抗菌時效,臨床效果細菌清除患者依從性耐受性耐藥產生,抗生素藥效學與藥代動力學關系研究,抗生素PK/PD分類,第一大類：時間依賴型殺菌作用,特點：當抗生素濃度已在MIC之上，其抗菌活性不再隨濃度增高而加強。在MIC4-5倍時殺菌率即處于飽合,殺菌范圍主要依賴于接觸時間超過MIC時間是與臨床療效相關的主要參數-LAbx（P、Cef、氨曲、碳烯類），克林和大環（紅、克）,TMIC模式圖,TMIC大于給藥間隔的40%，則可達到大于85%的臨床療效,時間依賴型抗菌藥物,青霉素的半衰期僅0.5h，它的消除速度快，以6-8h投藥一次等距離投藥較妥。長半衰期的時間依賴型抗菌藥物，可以一日一次。如頭孢曲松半衰期為8h，可以一日一次給藥。如阿齊霉素半衰期長達35-48h，一日一次，也有人主張可隔日一次。,第二大類：濃度依賴性抗生素,特點：抗菌活性隨藥物濃度提升而加強。細菌與超過MIC的抗生素接觸，短期內即顯示殺菌作用，并維持一段時間。氨基糖苷類，氟喹諾酮類、制霉菌素、兩性霉素B屬于此型。體內外研究證明Cmax/MIC為10左右為最佳治療參數對革蘭陽性、陰性菌均具有PAE（0.757.5hr）。,低濃度易誘導適應性耐藥高濃度不易選擇耐藥高劑量少次數給藥可避免耐藥如氨基糖苷類應一日一次給藥如氟羅沙星半衰期9-13h，只需每日一次,濃度依賴性抗生素特點,抗生素后效應（PAE）作用,抗生素后效應指當抗生素與細菌短暫接觸后，在一定時間內，細菌仍能受到持續抑制的現象。這是一種非致死性損傷。原因：抗生素與細菌靶位持續結合（如-內酰胺類與PBPs的共價鍵結合，氨基糖苷類與細菌核糖體的結合）；促白細胞效應：抗生素使細菌變形，易被吞噬細胞識別與殺傷。,影響PAE的因素（1）,1.同一抗生素對不同細菌的PAE值不同。如青霉素G對G+球菌的PAE為1-3h，而對G桿菌幾乎無PAE或極短（100/13-18Amikin24Gentamicin27-40Netilmicin14-20Isepamicin80Levofloxacin100Linezolid450Vancomycin15,按結構分類,內酰胺類：青霉素類、頭孢菌素類氨基糖苷類抗生素大環內酯類抗生素其他類：林可霉素和克林霉素、磷霉素糖肽類、四環素類抗生素及氯霉素磺胺類喹諾酮類硝基呋喃類硝基咪唑類,內酰胺類,青霉素類頭孢菌素類(Cephalosporins)頭霉素類（Cephamycins）碳青霉烯類單酰胺菌素類（Monobactams）氧頭孢烯類（Oxacephems）內酰胺酶抑制劑及其復合劑,S,0,0,N,S,青霉烷類Penams,碳青霉烯Carbapenem,頭孢烯類Cephalosporin,頭孢菌素,青霉素、舒巴坦,0,N,S,0,N,青霉烯類Penems,Faropenem,亞胺培南、美羅培南Panipenem,頭霉素類Cephamycin,氧頭孢烯Oxacefem,單環菌素monobactam,頭孢美唑(先鋒美他醇）,拉氧頭孢、氟氧頭孢,安曲南、卡蘆莫南,S,0,N,S,0,N,O,0,N,0,N,-內酰胺類抗生素的基本骨架,OCH3,氧青霉烷Oxapenam,N,O,0,克拉維酸,青霉素類,分類1主要作用于革蘭陽性細菌的藥物（天然青霉素），如青霉素（G）。2耐青霉素酶青霉素（抗葡萄球菌青霉素），如甲氧西林（現僅用于藥敏試驗）、苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林等。3廣譜青霉素，抗菌譜除革蘭陽性菌外，還包括：對部分腸桿菌科細菌有抗菌活性者（氨基青霉素類），如氨芐西林、阿莫西林；對多數革蘭陰性桿菌包括銅綠假單胞菌具抗菌活性者（抗假單胞菌青霉素類），如哌拉西林、阿洛西林。對G+陽性球菌較天然青霉素和氨基青霉素類差。,注意事項,1用青霉素類藥物前必須詳細詢問患者有無青霉素類過敏史，并須先做青霉素皮膚試驗。2過敏性休克一旦發生，必須就地搶救，3全身應用大劑量青霉素可引起腱反射增強、肌肉痙攣、抽搐、昏迷等中樞神經系統反應（青霉素腦病），此反應易出現于老年和腎功能減退患者。4青霉素不用于鞘內注射。5青霉素鉀鹽不可快速靜脈注射。6本類藥物在堿性溶液中易失活。,頭孢菌素類抗生素(Cephalosporins),1第一代頭孢菌素主要作用于需氧革蘭陽性球菌，僅對少數革蘭陰性桿菌有一定抗菌活性；常用的注射劑有頭孢唑林、頭孢噻吩、頭孢拉定等，口服制劑有頭孢拉定、頭孢氨芐和頭孢羥氨芐等。2第二代頭孢菌素對革蘭陽性球菌的活性與第一代相仿或略差，對部分革蘭陰性桿菌（大腸、肺克、奇異變形等）亦具有抗菌活性；注射劑有頭孢呋辛、頭孢替安、頭孢替唑等，口服制劑有頭孢克洛、頭孢呋辛酯和頭孢丙烯等。,頭孢菌素類,3第三代頭孢菌素對腸桿菌科細菌等革蘭陰性桿菌具有強大抗菌作用，頭孢他啶和頭孢哌酮除腸桿菌科細菌外對銅綠假單胞菌亦具高度抗菌活性；注射品種有頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢哌酮等，口服品種有頭孢克肟和頭孢泊肟酯等，口服品種對銅綠假單胞菌均無作用。對鏈球菌效果良好，其他G+球菌效果不如一、二代。易被ESBLs、AmpC酶分解。4第四代頭孢菌素常用者為頭孢吡肟，它對腸桿菌科細菌作用與第三代頭孢菌素大致相仿，其中對陰溝腸桿菌、產氣腸桿菌、檸檬酸菌屬等的部分菌株作用優于第三代頭孢菌素，對銅綠假單胞菌的作用與頭孢他啶相仿，對金葡菌等的作用較第三代頭孢菌素略強。對ESBLs、AmpC酶的穩定性較三代好。,注意事項,本類藥物多數主要經腎臟排泄，中度以上腎功能不全患者應根據腎功能適當調整劑量。中度以上肝功能減退時，頭孢哌酮、頭孢曲松可能需要調整劑量。氨基糖苷類和第一代頭孢菌素注射劑合用可能加重前者的腎毒性，應注意監測腎功能。頭孢哌酮可導致低凝血酶原血癥或出血，合用維生素K可預防出血；本藥亦可引起戒酒硫樣反應。用藥期間及治療結束后72小時內應避免攝入含酒精飲料。,內酰胺類,青霉素類頭孢菌素類(Cephalosporins)頭霉素類：頭孢西丁、頭孢美唑；頭孢米諾碳青霉烯類：亞胺培南/西司他丁（泰能）單酰胺菌素類：氨曲南氧頭孢烯類：拉氧頭孢、氟氧頭孢內酰胺酶抑制劑及其復合劑,內酰胺酶抑制劑及其復合劑,（一）種類目前臨床應用者有阿莫西林/克拉維酸、替卡西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦、頭孢哌酮-舒巴坦和哌拉西林-三唑巴坦,注意事項,應用阿莫西林/克拉維酸、替卡西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦和哌拉西林/三唑巴坦前必須詳細詢問藥物過敏史并進行青霉素皮膚試驗，對青霉素類藥物過敏者或青霉素皮試陽性患者禁用。對以上合劑中任一成分有過敏史者禁用該合劑。中度以上腎功能不全患者使用本類藥物時應根據腎功能減退程度調整劑量。本類藥物不推薦用于新生兒和早產兒；哌拉西林/三唑巴坦也不推薦在兒童患者中應用。,氨基糖苷類抗生素,（1）對腸桿菌科和葡萄球菌屬細菌有良好抗菌作用，但對銅綠假單胞菌無作用者，如鏈霉素、卡那霉素、核糖霉素。其中鏈霉素對葡萄球菌等革蘭陽性球菌作用差，但對結核分枝桿菌有強大作用。（2）對腸桿菌科細菌和銅綠假單胞菌等革蘭陰性桿菌具強大抗菌活性，對葡萄球菌屬亦有良好作用者，如慶大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、異帕米星、小諾米星、依替米星。（3）抗菌譜與卡那霉素相似，由于毒性較大，現僅供口服或局部應用者有新霉素與巴龍霉素，后者對阿米巴原蟲和隱孢子蟲有較好作用。此外尚有大觀霉素，用于單純性淋病的治療。所有氨基糖苷類藥物對肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌的抗菌作用均差。,適應證,1中、重度腸桿菌科細菌等革蘭陰性桿菌感染。2中、重度銅綠假單胞菌感染。治療此類感染常需與具有抗銅綠假單胞菌作用的內酰胺類或其他抗生素聯合應用。3嚴重葡萄球菌或腸球菌感染治療的聯合用藥之一(非首選)。4鏈霉素或慶大霉素亦可用于土拉菌病、鼠疫及布魯菌病，后者的治療需與其他藥物聯合應用。5鏈霉素可用于結核病聯合療法。6新霉素口服可用于結腸手術前準備，或局部用藥。7巴龍霉素可用于腸道隱孢子蟲病。8大觀霉素僅適用于單純性淋病。,注意事項,任何一種氨基糖苷類的任一品種均具腎毒性、耳毒性（耳蝸、前庭）和神經肌肉阻滯作用，因此用藥期間應監測腎功能（尿常規、血尿素氮、血肌酐），嚴密觀察患者聽力及前庭功能，注意觀察神經肌肉阻滯癥狀。一旦出現上述不良反應先兆時，須及時停藥。需注意局部用藥時亦有可能發生上述不良反應。氨基糖苷類抗生素對社區獲得上、下呼吸道感染的主要病原菌肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌抗菌作用差，又有明顯的耳、腎毒性，因此對門急診中常見的上、下呼吸道細菌性感染不宜選用本類藥物治療。由于其毒性反應，本類藥物也不宜用于單純性上、下尿路感染初發病例的治療。,大環內酯類抗生素,目前沿用的大環內酯類有紅霉素、麥迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素、柱晶白霉素。大環內酯類新品種（新大環內酯類）有阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素等，其對流感嗜血桿菌、肺炎支原體或肺炎衣原體等的抗微生物活性增強、口服生物利用度提高、給藥劑量減小、不良反應亦較少、臨床適應證有所擴大。,適應證,1紅霉素（含琥乙紅霉素、依托紅霉素、乳糖酸紅霉素）等沿用大環內酯類：（1）作為青霉素過敏患者的替代藥物，用于以下感染：溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌中的敏感菌株所致的上、下呼吸道感染；敏感溶血性鏈球菌引起的猩紅熱及蜂窩織炎；白喉及白喉帶菌者。（2）軍團菌病。（3）衣原體屬、支原體屬等所致的呼吸道及泌尿生殖系統感染。（4）其他：口腔感染、空腸彎曲菌腸炎、百日咳等。2麥迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素及交沙霉素，主要用于革蘭陽性菌所致呼吸道、皮膚軟組織、眼耳鼻喉及口腔等感染的輕癥患者。,適應證,3大環內酯類新品種：除上述適應證外，阿奇霉素可用于軍團菌病，阿奇霉素、克拉霉素尚可用于流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌所致的社區獲得性呼吸道感染，與其他抗菌藥物聯合用于鳥分枝桿菌復合群感染的治療及預防。克拉霉素與其他藥物聯合，可用于幽門螺桿菌感染,注意事項,肝功能損害患者如有指征應用時，需適當減量并定期復查肝功能。肝病患者和妊娠期患者不宜應用紅霉素酯化物。妊娠期患者有明確指征用克拉霉素時，應充分權衡利弊，決定是否采用。哺乳期患者用藥期間應暫停哺乳。乳糖酸紅霉素粉針劑使用時必須首先以注射用水完全溶解，加入生理鹽水或5%葡萄糖溶液中，藥物濃度不宜超過0.10.5，緩慢靜脈滴注。,林可霉素和克林霉素,適應證1林可霉素適用于敏感肺炎鏈球菌、其他鏈球菌屬（腸球菌屬除外）及甲氧西林敏感金葡菌所致的各種感染。2克林霉素適用于厭氧菌、肺炎鏈球菌、其他鏈球菌屬（腸球菌屬除外）及敏感金葡菌所致的下呼吸道感染和皮膚軟組織感染；并常與其他抗菌藥物聯合用于腹腔感染及盆腔感染。3兩者的靜脈制劑可用于上述感染中的較重患者。,注意事項,使用本類藥物時，應注意假膜性腸炎的發生，如有可疑應及時停藥。本類藥物有神經肌肉阻滯作用，應避免與其他神經肌肉阻滯劑合用。有前列腺增生的老年男性患者使用劑量較大時，偶可出現尿潴留。本類藥物不推薦用于新生兒。妊娠期患者確有指征時方可慎用。哺乳期患者用藥期間應暫停哺乳。肝功能損害的患者確有應用指征時宜減量應用。靜脈制劑應緩慢滴注，不可靜脈推注。,磷霉素,適應證1磷霉素口服劑：可用于治療敏感大腸埃希菌等腸桿菌科細菌和糞腸球菌所致急性單純性膀胱炎和腸道感染。2磷霉素鈉注射劑：可用于治療敏感金葡菌、凝固酶陰性葡萄球菌(包括甲氧西林敏感及耐藥株)和鏈球菌屬、流感嗜血桿菌、腸桿菌科細菌和銅綠假單胞菌所致呼吸道感染、尿路感染、皮膚軟組織感染等。治療嚴重感染時需加大治療劑量并常須與其他抗菌藥物聯合應用，如治療甲氧西林耐藥金葡菌重癥感染時與萬古霉素或去甲萬古霉素聯合。,注意事項,磷霉素與內酰胺類、氨基糖苷類聯合時多呈協同抗菌作用。由于磷霉素鈉主要經腎排出，腎功能減退和老年患者應根據腎功能減退程度減量應用。每克磷霉素鈉鹽含0.32g鈉，心功能不全、高血壓病及需要控制鈉鹽攝入量的患者應用本藥時需加以注意。靜脈用藥時，應將每4g磷霉素溶于至少250ml液體中，滴注速度不宜過快，以減少靜脈炎的發生,磺胺類藥,根據藥代動力學特點和臨床用途，本類藥物可分為：（1）口服易吸收可全身應用者，如磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶、復方磺胺甲噁唑（磺胺甲噁唑與甲氧芐啶SMZ-TMP）等；（2）口服不易吸收者如柳氮磺吡啶（SASP）；（3）局部應用者，如磺胺嘧啶銀、醋酸磺胺米隆、磺胺醋酰鈉等,適應證,復方磺胺甲噁唑可治療肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌所致的呼吸道感染，流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌和其他鏈球菌所致的急性中耳炎，大腸埃希菌等敏感株引起的反復發作性、復雜性尿路感染、傷寒和其他沙門菌屬感染，卡氏肺孢菌肺炎，以及星形奴卡菌病。磺胺類藥不宜用于A組溶血性鏈球菌所致扁桃體炎或咽炎以及立克次體病、支原體感染的治療,注意事項,1禁用于對任何一種磺胺類藥物過敏以及對呋塞米、礬類、噻嗪類利尿藥、磺脲類、碳酸酐酶抑制劑過敏的患者。2本類藥物引起的過敏反應多見，并可表現為嚴重的滲出性多形紅斑、中毒性表皮壞死松解型藥疹等，因此過敏體質及對其他藥物有過敏史的患者應盡量避免使用本類藥物。3本類藥物可致粒細胞減少、血小板減少及再生障礙性貧血，用藥期間應定期檢查周圍血象變化。,注意事項,4本類藥物可致肝臟損害，可引起黃疸、肝功能減退，嚴重者可發生肝壞死，用藥期間需定期測定肝功能。肝病患者應避免使用本類藥物。5本類藥物可致腎損害，用藥期間應監測腎功能。腎功能減退、失水、休克及老年患者應用本類藥物易加重或出現腎損害，應避免使用。6本類藥物可引起腦性核黃疸，因此禁用于新生兒及2月齡以下嬰兒。7妊娠期、哺乳期患者應避免用本類藥物。8用藥期間應多飲水，保持充分尿量，以防結晶尿的發生；必要時可服用堿化尿液的藥物,喹諾酮類抗菌藥,臨床上常用者為氟喹諾酮類，有諾氟沙星、依諾沙星、氧氟沙星、環丙沙星等。近年來研制的新品種對肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌等革蘭陽性球菌的抗菌作用增強，對衣原體屬、支原體屬、軍團菌等細胞內病原或厭氧菌的作用亦有增強，已用于臨床者有左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星等。,適應證,1泌尿生殖系統感染：本類藥物可用于腸桿菌科細菌和銅綠假單胞菌等所致的尿路感染；細菌性前列腺炎、淋菌性和非淋菌性尿道炎以及宮頸炎。諾氟沙星主要用于單純性下尿路感染或腸道感染。但應注意，目前國內尿路感染的主要病原菌大腸埃希菌中，耐藥株已達半數以上。,適應證,2呼吸道感染：環丙沙星、氧氟沙星等主要適用于肺炎克雷伯菌、腸桿菌屬、假單胞菌屬等革蘭陰性桿菌所致的下呼吸道感染。左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星等可用于肺炎鏈球菌和溶血性鏈球菌所致的急性咽炎和扁桃體炎、中耳炎等，及肺炎鏈球菌、支原體、衣原體等所致社區獲得性肺炎，此外亦可用于革蘭陰性桿菌所致下呼吸道感染。,適應證,3傷寒沙門菌感染：在成人患者中本類藥物可作為首選。4志賀菌屬腸道感染。5腹腔、膽道感染及盆腔感染：需與甲硝唑等抗厭氧菌藥物合用。6甲氧西林敏感葡萄球菌屬感染。本類藥物對甲氧西林耐藥葡萄球菌感染無效。,注意事項,18歲以下未成年患者避免使用本類藥物。制酸劑和含鈣、鋁、鎂等金屬離子的藥物可減少本類藥物的吸收，應避免同用。妊娠期及哺乳期患者避免應用本類藥物。,注意事項,本類藥物偶可引起抽搐、癲癇、神志改變、視力損害等嚴重中樞神經系統不良反應，在腎功能減退或有中樞神經系統基礎疾病的患者中易發生，因此本類藥物不宜用于有癲癇或其他中樞神經系統基礎疾病的患者。腎功能減退患者應用本類藥物時，需根據腎功能減退程度減量用藥，以防發生由于藥物在體內蓄積而引起的抽搐等中樞神經系統嚴重不良反應。本類藥物可能引起皮膚光敏反應、關節病變、肌腱斷裂等，并偶可引起心電圖QT間期延長等，用藥期間應注意觀察,硝基呋喃類,種類：呋喃妥因、呋喃唑酮、呋喃西林呋喃妥因對腸球菌屬等革蘭陽性菌具有抗菌作用。本品的抗菌活性不受膿液及組織分解產物的影響，在酸性尿液中的活性較強，抗菌作用機制為干擾細菌體內氧化還原酶系統，從而阻斷其代謝過程。大腸埃希菌對本品多呈敏感，產氣腸桿菌、陰溝腸桿菌、變形桿菌屬、克雷伯菌屬等腸桿菌科細菌的部分菌株對本品敏感，銅綠假單胞菌通常對本品耐藥。,適應癥,用于對其敏感的大腸埃希菌、腸球菌屬、葡萄球菌屬以及克雷伯菌屬、腸桿菌屬等細菌所致的急性單純性下尿路感染，也可用于尿路感染的預防。,注意事項,1呋喃妥因宜與食物同服，以減少胃腸道刺激。2療程應至少7日，或繼續用藥至尿中細菌清除3日以上。3長期應用本品6個月以上者，有發生彌漫性間質性肺炎或肺纖維化的可能，應嚴密觀察，及早發現，及時停藥。因此將本品作長期預防應用者需權衡利弊。4葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥、周圍神經病變、肺部疾病患者慎用。,硝基咪唑類,甲硝唑、替硝唑、奧硝唑對原蟲及厭氧菌有較高活性，微需氧菌、幽門螺桿菌也對其敏感；,適應癥,用于各種厭氧菌感染，如敗血癥、骨髓炎、腹腔感染、盆腔感染、肺支氣管感染、肺炎、鼻竇炎、皮膚蜂窩組織炎、口腔感染及術后傷口感染；用于結腸直腸手術、婦產科手術及口腔手術等的術前預防用藥。泌尿生殖系統滴蟲病，如陰道滴蟲病等腸道及腸外阿米巴病，如阿米巴病及阿米巴肝膿腫等,注意事項,偶爾出現口中異味，舌苔和胃腸不適，嗜睡眩昏、頭痛、運動失調、皮疹、瘙癢、運動共濟失調、黑尿（代謝所致）等曾有過報道，但極為罕見。在大劑量或長期治療時曾報道出現少數外周神經系統病例。孕婦及哺乳期婦女禁用，有活動中樞神經疾患和血液病者禁用。患者在用藥期間應戒酒，因可引起體內乙醛蓄積，干擾酒精的氧化過程，導致雙硫侖樣反應，患者可出現腹部痙攣、惡心、嘔吐、頭痛、面部潮紅等。肝功能減退者本品代謝減慢，應予減量,抗菌藥物聯合用藥,目的抗菌藥物聯合用藥在體外或動物實驗中可獲“無關”、“相加”、“協同”和“拮抗”四種結果。臨床上聯合用藥的目的在于獲得“協同”，至少獲得“相加”，而避免出現“拮抗”。,抗菌藥物聯合用藥適應證,病原菌未明的嚴重感染。單藥難以控制的嚴重感染，如敗血癥、感染性心內膜炎。單藥的抗菌譜不能覆蓋的多種致病菌所致的混合感染，如需氧菌與厭氧菌、革蘭陽性菌與陰性菌等混合感染。需長期用藥，但細菌易產生耐藥性時，如結核病、慢性骨髓炎、慢性尿路感染等。為減少藥物的毒性反