.,圍術(shù)期腦保護(hù)的研究進(jìn)展,解軼2012年3月,.,現(xiàn)狀,盡管近年麻醉技術(shù)及監(jiān)測手段不斷進(jìn)步，但是術(shù)中與術(shù)后神經(jīng)損傷仍是最嚴(yán)重的并發(fā)癥。目前尚無足夠的臨床證據(jù)制訂的官方指南，其主要原因是腦缺血機(jī)制錯綜復(fù)雜。對腦缺血高風(fēng)險患者不僅要避免不利因素的影響，而且要積極采取措施來保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)功能穩(wěn)定。,.,在一些特殊的外科手術(shù)中應(yīng)用各種手段來提高腦組織對缺血缺氧的耐受力，減少缺血缺氧所導(dǎo)致的神經(jīng)細(xì)胞死亡和神經(jīng)功能受損，已成為圍術(shù)期腦保護(hù)迫切需要解決的重大課題。,.,1生理性的腦保護(hù),11選擇性腦降溫12控制血糖13控制血壓和保證氧供1.4血紅蛋白濃度,.,11選擇性腦降溫,選擇性腦降溫是指在離頭部較近處加強(qiáng)熱量散發(fā)，使顱內(nèi)溫度低于軀體溫度，可以避免全身低溫所帶來的不利影響，同時又能有效地改善缺血缺氧性腦損傷。腦保護(hù)機(jī)制不僅與降低腦代謝率有關(guān)，還涉及抑制缺血缺氧誘發(fā)的“瀑布式反應(yīng)”的進(jìn)展，如抑制谷氨酸釋放、減少自由基生成、抑制凋亡、保護(hù)血腦屏障等，并且可為其他治療措施延長治療時間窗。,.,TheNationalAcuteBrainInjuryStudy:HypothermiaIIwasarandomizedmulticentertrialinwhich97patientswithmoderate-to-severeTBIreceivedeithernormothermiaortotal-bodyhypothermiato33Cfor48hours.Theprimaryoutcomemeasurewastherateofpooroutcome(ie,GOSshowingseveredisability,vegetativestate,ordeath).,.,Thistrialwasterminatedprematurelyduetofutility.Therewasnodifferenceintherateofpooroutcome(60%vs.45%forhypothermiaandnormothermia,respectively;P=0.67)ordeath(23%vs.14%,P=0.52).Veryearlyhypothermiainductioninpatientswithseverebraininjury(theNationalAcuteBrainInjuryStudy:HypothermiaII):arandomisedtrial.LancetNeurol.2011;10:131139.,.,不過有一點可以肯定:圍術(shù)期高熱會使臨床結(jié)局變得更差,.,12控制血糖,大量研究證實，圍術(shù)期控制血糖有助于改善患者神經(jīng)功能預(yù)后。在一些危重和心臟手術(shù)患者中，嚴(yán)格控制圍術(shù)期的血糖水平可以降低腦缺血發(fā)病率和病死率。圍術(shù)期持續(xù)高血糖可增加缺血性腦損傷的范圍，使得臨床結(jié)局更差。McGirt的研究發(fā)現(xiàn)，血糖1111mmol/L(無論患者是否患有糖尿病)可使頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)圍術(shù)期腦卒中發(fā)生率增高。但是嚴(yán)格的血糖控制(444611mmol/L)可能會增加低血糖的風(fēng)險。,.,Suireporteddatafrom43,933menwhounderwentacomprehensivepreventativemedicalbetween1971and2002（werefreeofmyocardialinfarction,stroke,cancer,orknowndiabetesmellitus）Theywerefolloweduntileitherstroke,death,orthestudyenddate(December31,2004)occurred.,.,BGconcentrationswerestratifiedinto3groups:(1)normal(80to109mg/dL);(2)impaired(110to125mg/dL);and(3)diabetesmellitus(=126mg/dL).Nonfatalstrokeratewas10.3,11.8,and18.0per10,000person-yearsinthe3groups(P=0.002).Fatalstroke,withstrokeratesof2.1,3.4,and4.0per10,000person-years(P=0.008).,.,Forfastingplasmaglucoseconcentrations110mg/dL,each10mg/dLincreaseinserumglucoseconcentrationwasassociatedwitha6%greaterriskoffatalstrokeevents(P=0.05)andan8%increaseinnonfatalstrokeevents(P0.05).Aprospectivestudyoffastingplasmaglucoseandriskofstrokeinasymptomaticmen.MayoClinProc.2011;86:10421049.,.,Kamouchiutilizeddatafrom3627patientswithprimaryischemicstrokewithahemoglobinA1cavailablefromhospitaladmission.DatawerestratifiedaccordingtoadmissionhemoglobinA1cinto4categories:(1)8.3%.,.,IncreasinghemoglobinA1cwasassociatedwithareducedriskofneurologicimprovementafterstroke(P0.001fortrend)andanincreasedriskforpoorfunctionaloutcome.Prestrokeglycemiccontrolisassociatedwiththefunctionaloutcomeinacuteischemicstroke:theFukuokaStrokeRegistry.Stroke.2011;42:27882794.,.,依據(jù)目前臨床證據(jù)圍術(shù)期仍應(yīng)該避免高血糖的發(fā)生,.,13控制血壓和保證氧供,首先，腦組織的代謝率較其他組織器官高。其次成人腦的重量僅占體質(zhì)量的2%，但其血液灌注量卻占全身血流量的13%20%，腦組織對氧的需求量為4245mL/min，耗氧量占全身耗氧量的15%20%.腦組織對缺氧極為敏感，而其本身的氧儲備又微乎其微。,.,有研究已證實降低平均動脈血壓可導(dǎo)致腦缺血患者臨床結(jié)局的惡化，所以圍術(shù)期神經(jīng)并發(fā)癥高危患者中維持“較高”的平均動脈壓是安全、有效、可行的辦法。Cardipulmonarybypassmanagementandneurologicoutcome:anevidence-basedappraisalofcurrentpracticesJAnesthAnalg，2006，103(1):21-37,.,維持基礎(chǔ)的平均動脈血壓和保證足夠的氧供是最基本的腦保護(hù)措施,.,14血紅蛋白濃度,Optimumserumhemoglobinconcentrationinpatientswithischemicstrokeisnotwellcharacterized,inpartbecause2contradictorytheoriesexist.Alowerserumhemoglobinmayleadtoreducedbloodviscosityandimprovedmicrocirculation,butthismayoccurattheexpenseofreducedbloodoxygen-carryingcapacity.,.,Kellerreportedthatanemiaonadmissionandatday5wasmorecommoninpatientswithapooroutcomeat3months.Patientswithanemiaduringthefirst5daysofhospitalizationwere2.61(P=0.005)timesmorelikelytohaveapooroutcomeat3months.Cerebraloxygentransportfailure?:decreasinghemoglobinandhematocritlevelsafterischemicstrokepredictpooroutcomeandmortality:Stroke:RelevAntImpactofhemoGlobin,HematocritandTransfusion(STRAIGHT)anobservationalstudy.Stroke.2011;42:28322837.,.,Cell-freehemoglobin-basedoxygencarriers,suchaspolynitroxylatedpegylatedhemoglobin,offerpromiseinthissettingbyincreasingoxygen-carryingcapacitywithoutexcessivelyincreasingbloodviscosity.Polynitroxylatedpegylatedhemoglobin:anovelneuroprotectivehemoglobinforacutevolumelimitedfluidresuscitationaftercombinedtraumaticbraininjuryandhemorrhagichypotensioninmice.CritCareMed.2011;39:494505.,.,Aboutautologoustransfusion,Therehasbeenconcernrecentlyofpossiblebraininflammationassociatedwithanintraoperativeautologous(ie,“cellsaver”)transfusion,asaresultofactivationoftheinflammatorycascadesecondarytobloodinteractionswiththeextracorporealcircuit.,.,Lasarzikreportedinaratmodel,transfusionofautologousblood,eveninthepresenceofcerebralischemia,doesnotincreasebrainconcentrationsofinflammatorymediators.Effectofautologousbloodtransfusiononcerebralcytokineexpression.JNeurosurgAnesthesiol.2011;23:215221.,.,2麻醉藥的腦保護(hù),21吸入麻醉藥揮發(fā)性液體惰性氣體,22靜脈麻醉藥巴比妥類藥物丙泊酚與氯胺酮右旋美托咪啶利多卡因,.,揮發(fā)性液體,保護(hù)機(jī)制包括抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)、強(qiáng)化抑制性受體，從而降低對能量的需求以及特有的缺血預(yù)適應(yīng)。在所有吸入性麻醉藥物中，異氟烷的腦保護(hù)作用已在多種缺血模型中得到證實，包括局灶性腦缺血模型、半球缺血模型、全腦缺血模型以及體外培養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞或組織的氧糖剝奪模型等。,.,異氟烷預(yù)處理可增加腦組織對缺血的耐受性。一項回顧性研究表明，與氟烷及恩氟烷麻醉比較，異氟烷麻醉時缺血性改變的發(fā)生率更低。相對大量的實驗性研究而言，吸入麻醉藥腦保護(hù)的臨床證據(jù)目前并不充分，仍然需要具有充分說服力的神經(jīng)系統(tǒng)臨床結(jié)局的前瞻性隨機(jī)對照研究，并應(yīng)該采用更為精確的觀察終點。,.,Manymediatorsandpathways(eg,ubiquitin,mitochondrialpotassiumchannels,nitricoxidesynthase,caveolins)，themechanismsofanestheticpreconditioningarenotfullyunderstood.Sexsteroids,mayaltertheeffectivenessofanestheticpreconditioning.,.,Recently,reactiveoxygenspecieshavebeenimplicatedinmediatingsevofluranepreconditioning.Yangconductedsevofluranepreconditioningexperimentsinrats.Theydiscoveredthatincreasingdosesofsevofluraneweremoreeffectiveatinducingpreconditioningagainstcerebralischemia,.,TheeffectofsevofluranepreconditioningwasabolishedbytheadministrationofdimethylthioureaandN-acetylcysteine.ROSmayalsoplayakeyroleinremotepostconditioning,wherebyischemiaisproducedinalimbduringreperfusionofthebrainafteranischemicinjury.Limbremotepostconditioningalleviatescerebralreperfusioninjurythroughreactiveoxygenspecies-mediatedinhibitionofdeltaproteinkinaseCinrats.AnesthAnalg.2011;113:11801187.,.,目前就存在腦神經(jīng)損傷高風(fēng)險手術(shù)時，還是應(yīng)該考慮吸入麻醉。,.,惰性氣體,惰性氣體氙氣已逐漸被作為麻醉輔助藥用于臨床，它通過競爭性拮抗谷氨酸的N-甲基-D-天冬氨酸亞型受體發(fā)揮麻醉作用。腦缺血損傷在N-甲基-D-天冬氨酸受體被拮抗后減輕，故氙氣也表現(xiàn)出了一定程度的腦保護(hù)效應(yīng)。,.,巴比妥類藥物,巴比妥類藥物可使腦電圖產(chǎn)生等電位，進(jìn)而使圍術(shù)期腦內(nèi)代謝減慢，從而降低對ATP的需求，腦部可以耐受更長時間的缺血狀態(tài)。巴比妥類曾被認(rèn)為是衡量麻醉藥腦保護(hù)作用的“金標(biāo)準(zhǔn)”。然而，近年來，越來越多的學(xué)者開始質(zhì)疑巴比妥類的腦保護(hù)效應(yīng)，認(rèn)為其腦保護(hù)效應(yīng)是由麻醉導(dǎo)致的低體溫所介導(dǎo)的，而非巴比妥類本身。自從吸入麻醉藥顯示出既有巴比妥相似的腦保護(hù)作用，又可以縮短蘇醒的時間的特性，巴比妥類藥物目前在圍術(shù)期使用也日益減少。,.,丙泊酚與氯胺酮,丙泊酚與氯胺酮也曾被認(rèn)為是有腦保護(hù)作用的靜脈麻醉藥，但是現(xiàn)在研究人員認(rèn)為它們的腦保護(hù)作用存在爭議。丙泊酚的腦保護(hù)作用機(jī)制部分是由于其可減弱缺血缺氧性損傷所導(dǎo)致的ATP和鈣、鈉、鉀等離子的改變，及其通過抑制脂質(zhì)過氧化所表現(xiàn)出來的抗氧化作用,.,氯胺酮拮抗N-甲基-D-天冬氨酸受體，交感神經(jīng)興奮性降低，使N-甲基-D-天冬氨酸受體介導(dǎo)的離子內(nèi)流減少，是神經(jīng)元壞死減少的原因所在。丙泊酚與氯胺酮對人體是否具有腦保護(hù)作用還缺乏相關(guān)的臨床證據(jù)。然而一些臨床研究表明，丙泊酚與氯胺酮不能改善長期的認(rèn)知能力。甚至還發(fā)現(xiàn)丙泊酚麻醉時患者的血清S100(神經(jīng)損傷標(biāo)志物)水平還出現(xiàn)短暫升高。Propofoloffersnoadvantageoverisofluraneanesthesiaforcerebralprotectionduringcardiopulmonarybypass:apreliminarystudyofS-100betaproteinlevelsJ.CanJAnaesth，2004，51(7):712-717,.,利多卡因,利多卡因可通過阻斷鈉通道，延遲缺血誘導(dǎo)神經(jīng)元除極的發(fā)生從而降低能量消耗，并通過減少細(xì)胞的凋亡起到腦保護(hù)作用。一項接受心臟瓣膜手術(shù)患者的臨床研究顯示抗心律失常劑量的利多卡因可以改善患者術(shù)后神經(jīng)精神異常的表現(xiàn)。另一項臨床研究也表明，術(shù)中應(yīng)用利多卡因可減少心臟手術(shù)患者早期術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率。,.,但是最近一項隨機(jī)、雙盲、對照的臨床試驗發(fā)現(xiàn)，在術(shù)中和術(shù)后應(yīng)用利多卡因并不能降低心臟手術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率。利多卡因的腦保護(hù)作用尚需要大型的前瞻性隨機(jī)對照臨床研究予以確定，且更需進(jìn)一步研究其最佳治療劑量和遠(yuǎn)期的效果。Randomized,doubleblinded，placebocontrolledstudyofneuroprotectionwithlidocaineincardiacsurgeryJStroke，2009，40(3):880-887,.,右旋美托咪啶,右旋美托咪啶的腦保護(hù)作用還沒有得到共識。有學(xué)者認(rèn)為右旋美托咪啶可減少損傷時兒茶酚胺的產(chǎn)生，進(jìn)而減輕神經(jīng)組織損傷并改善神經(jīng)功能預(yù)后。其神經(jīng)保護(hù)機(jī)制可能是由于其對促凋亡和抗凋亡蛋白的調(diào)節(jié)作用以及對興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸釋放量的降低作用。,.,DEX-inducedreductionincerebralbloodflow(CBF)iswelldescribed,itseffectoncerebralmetabolicrateiscontroversial.ChirandomizedratstoreceiveaninfusionofeitherDEXoraNSduringabackgroundisofluraneanesthetic,withorwithouthemorrhagichypotension.,.,Inthenonhemorrhagicstateduringisofluraneanesthesia,DEXcauseda57%inCBFasmeasuredbytheradioactivetracermethodwithoutcausingasignificantdecreaseinMAP.Hemorrhageduringisofluraneanesthesiacauseda36%inCBF,buthemorrhageinthepresenceofDEXandisofluraneresultedinan11%inCBFalsowithoutasignificantimpactonMAP.,.,Inthecerebralcortex,DEXcauseda57%incerebralmetabolisminthenonhemorrhagicstate.Hemorrhageduringisofluraneresultedina25%inmetabolism,buthemorrhageinthepresenceofDEXdidnotsignificantlyaffectmetabolism(ie,4%).,.,ThereductioninCBFandcerebralmetabolisminducedbyDEXinthenormotensivegroupwasmatched(ie,57%inbothgroups),incontrasttopreviousreportsthatDEXmightreduceCBFmorethanthemetabolicrate.Theeffectsofdexmedetomidineonregionalcerebralbloodflowandoxygenconsumptionduringseverehemorrhagichypotensioninrats.AnesthAnalg.2011;113:349355.,.,3非麻醉藥的腦保護(hù),促紅細(xì)胞生成素治療貧血的安全性和有效性早已得到了證實。它還有抑制凋亡和炎癥，并誘導(dǎo)血管生長因子及神經(jīng)營養(yǎng)因子的作用，使得人們推測其有腦保護(hù)的功能。臨床研究也表明，大劑量促紅細(xì)胞生成素可改善急性缺血性腦卒中患者的臨床結(jié)局。Mathew等研究表明，培克珠單抗(一種人工合成的抗C5補體復(fù)合物單克隆抗體)可減少冠狀動脈旁路移植術(shù)后患者空間視覺損傷，但并不能減少認(rèn)知功能障礙的總體發(fā)生率。,.,4缺血預(yù)適應(yīng)性腦保護(hù),對于高風(fēng)險患者使用生理或藥物等方法預(yù)先給予大腦最小限度的短暫性傷害(缺血狀態(tài))，來增加其對更嚴(yán)重更持久損傷的耐受力，是一種主動性腦保護(hù)概念，也是目前研究較多的腦保護(hù)措施之一。其腦保護(hù)的機(jī)制可能是激活A(yù)TP依賴的鉀通道和腺苷A1受體，從而增強(qiáng)腦組織對缺血的耐受性。目前有許多方法可以模擬缺血預(yù)適應(yīng)，如低溫、高氧、吸入麻醉藥及運用鉀離子通道開放劑等。,.,OptimalCPRonNeurologicOutcomes,Manypatientsresuscitatedfromcardiacarrestwillinitiallysurvivebutsustainadebilitatingoralife-threateningischemicbraininjury.Inrecentyears,theAmericanHeartAssociationhasfocusedonenhancedresearchandeducationtodeterminethebestmethodsfo