1 Meta分析的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 蔡靜2014 8 11 2 Meta分析的主要類型 3 Meta分析的主要類型 常規(guī)的Meta分析診斷性Meta分析簡介比較的Meta分析累積Meta分析Meta回歸分析單個(gè)率的Meta分析個(gè)體數(shù)據(jù)Meta分析其他類型Meta分析 4 常規(guī)Meta分析 當(dāng)前 常規(guī)Meta分析主要基于原始研究有對照組的比較研究 最常見的是基于RCT的防治性試驗(yàn)的Meta分析 此外 還有動物實(shí)驗(yàn) 病因研究 基因多態(tài)性等的Meta分析 此外 原始研究類型還可以是隊(duì)列研究 病例對照研究 自身對照研究等 5 JeonCY etal DiabetesMellitusIncreasestheRiskofActiveTuberculosis ASystematicReviewof13ObservationalStudies PlosMed 2008 5 7 e152 6 診斷性試驗(yàn)的Meta分析 診斷性Meta分析是近年來出現(xiàn)的 并為 診斷試驗(yàn)準(zhǔn)確性研究的報(bào)告規(guī)范 STARD 指導(dǎo)小組和 Cochrane協(xié)作網(wǎng) 所推薦 診斷性Meta分析主要是為評價(jià)某種診斷措施對目標(biāo)疾病的準(zhǔn)確率 多為對目標(biāo)疾病的敏感性 特異性 似然比 診斷比值比 SROC曲線等進(jìn)行評價(jià)和報(bào)道 7 8 間接比較的Meta分析 在臨床實(shí)踐中 經(jīng)常會碰到?jīng)]有直接比較的證據(jù)或者需要從眾多干預(yù)措施中選擇對患者最佳的措施 此時(shí) 可以從RCT中尋找間接證據(jù) 這就形成了間接比較的Meta分析或多種干預(yù)措施比較的Meta分析 即網(wǎng)狀Meta分析 networkmeta analysis 例如 有一系列藥物可以治療某種疾病 但RCT均是藥物與安慰劑的對照 而藥物相互之間的RCT都沒有進(jìn)行或很少 那么在這種情況下 就需要將間接比較和直接比較的證據(jù)進(jìn)行合并 9 CiprianiA etal Comparativeefficacyandacceptabilityofantimanicdrugsinacutemania amultiple treatmentsmeta analysis Lancet2011 378 1306 1315 10 累積Meta分析 累積Meta分析 cumulativemeta analysis 最早應(yīng)用于1981年 它是按研究的時(shí)間順序及時(shí)地將新的原始研究納入原有Meta分析 且每個(gè)新研究加入后均重復(fù)一次Meta分析 該法可以反映研究結(jié)果的動態(tài)變化趨勢及跟研究對結(jié)果的影響 也有助于盡早發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的干預(yù)措施 11 12 Meta回歸 在Meta分析時(shí) 需分析各研究間的異質(zhì)性 并對異質(zhì)性的來源進(jìn)行探討 Meta回歸 meta regression 分析可評價(jià)研究間異質(zhì)性的大小及來源 很多學(xué)者認(rèn)為 Meta回歸分析是亞組分析的延伸 主要通過對多因素的效應(yīng)量進(jìn)行聯(lián)合分析實(shí)現(xiàn) 僅當(dāng)Meta分析納入的研究數(shù)量在10個(gè)以上時(shí)才進(jìn)行此分析 13 單個(gè)率的Meta分析 單個(gè)率的Meta分析 原始研究只提供了一組人群的總?cè)藬?shù)和事件發(fā)生人數(shù) 沒有比較研究Meta分析所需要的兩組數(shù)據(jù) 多為患病率 檢出率 知曉率 病死率 感染率等的調(diào)查 原始研究多為橫斷面研究 14 個(gè)體數(shù)據(jù)的Meta分析 個(gè)體數(shù)據(jù) individualpatientdata IPD Meta分析時(shí)近年來發(fā)展起來 該方法不是直接利用已經(jīng)發(fā)表的研究結(jié)果總結(jié)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析 而是通過從原始研究作者那里獲取每一例受試者的原始數(shù)據(jù)所做的Meta分析 與常規(guī)Meta分析相比 其優(yōu)點(diǎn)為 能夠最大限度的納入未發(fā)表的試驗(yàn)或灰色數(shù)據(jù) 能夠進(jìn)行時(shí)間 事件分析 能夠更新長期隨訪的數(shù)據(jù) 能夠進(jìn)行更復(fù)雜的多變量統(tǒng)計(jì)分析 但該法將耗費(fèi)大量的人力 物力和時(shí)間 目前 建立在IPD基礎(chǔ)上的Meta分析被認(rèn)為是最佳的系統(tǒng)評價(jià) 15 其他Meta分析 近年來 隨著方法學(xué)的研究進(jìn)展和研究實(shí)際情況 出現(xiàn)了許多新的Meta分析方法 主要有 不良反應(yīng)的Meta分析 成本 效果 效用 效益的Meta分析 患者報(bào)告結(jié)局的Meta分析 全基因組關(guān)聯(lián)研究的Meta分析 Meta分析的匯總分析等 16 Meta分析的統(tǒng)計(jì)學(xué)過程 17 Meta分析統(tǒng)計(jì)過程主要內(nèi)容 異質(zhì)性檢驗(yàn)計(jì)算合并效應(yīng)量合并效應(yīng)量的檢驗(yàn) 18 1 異質(zhì)性分析及處理 19 異質(zhì)性 Cochrane網(wǎng)站中將異質(zhì)性定義為 廣義上參與者 干預(yù)措施和一系列研究間測量結(jié)果的差異和多樣性 或那些研究中內(nèi)在真實(shí)性的變異 專指統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性 用來描述一系列研究中效應(yīng)量的變異程度 也用于表明除僅可預(yù)見的偶然機(jī)會外研究見存在的差異性 20 異質(zhì)性來源 一類是研究內(nèi)變異 即使兩個(gè)研究的總體效應(yīng)完全相同 不同的研究由于樣本含量不同 樣本內(nèi)的各觀察單位可能存在差異 可得到不同的結(jié)果 但與實(shí)際效應(yīng)相差不會很大 當(dāng)樣本含量較大時(shí) 抽樣誤差相對較小 另一類是研究間變異 及時(shí)干預(yù)的措施和其他情況都一樣 由于研究對象來自不同的總體以及偏倚的控制等諸多方面存在差異 其實(shí)際效應(yīng)也不相同 21 異質(zhì)性分類 1 臨床異質(zhì)性 參與者不同 干預(yù)措施的差異及研究的終點(diǎn)指標(biāo)不同所導(dǎo)致的變異 來源生理 人類學(xué)方面的差異 年齡 性別 種族 信仰 生活習(xí)慣等 病理生理學(xué)方面的差異 病程長短 疾病嚴(yán)重程度 疾病類型等 治療方面的差異 隨訪時(shí)間長短 不同干預(yù)措施 不同療程 干預(yù)措施的不同劑量等 22 2 方法學(xué)異質(zhì)性 由于實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和質(zhì)量方面的差異引起的 如盲法的應(yīng)用和分配隱藏的不同 或者由于試驗(yàn)過程中對結(jié)局的定義和測量方法的不一致而出現(xiàn)的變異 來源不同的設(shè)計(jì)方案 完全隨機(jī)與半隨機(jī)設(shè)計(jì) 分配隱藏充分與不充分 采用盲法與不采用盲法等 不同的結(jié)果測量方法 不同的測評方法 不同的測量指標(biāo)和不同的度量單位等 23 3 統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性 不同試驗(yàn)間被估計(jì)的治療效應(yīng)的變異 它是研究間臨床和方法學(xué)上多樣性的直接結(jié)果 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析異質(zhì)性的思路是 所有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性均來自于臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性 Meta分析中用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法探測和分析異質(zhì)性的原理是比較各研究結(jié)果及其精確性的差異 而精確性是由可信區(qū)間所代表 不同研究之間可信區(qū)間重合的部分越多 則存在同質(zhì)性的可能性越大 相反 則存在異質(zhì)性的可能性越大 24 異質(zhì)性的檢驗(yàn)方法 常采用Q檢驗(yàn) 2檢驗(yàn) 和I2來判斷是否存在異質(zhì)性 Q值越大 P值越小 則存在異質(zhì)性的可能性就越大 其只能表述有無異質(zhì)性 而不能說明異質(zhì)性的大小 I2是對異質(zhì)性效應(yīng)量的定量分析 I2 Q df Q 100 意義為除外機(jī)遇因素后的異質(zhì)性 其值范圍0 100 0 表示無異質(zhì)性 75 表示異質(zhì)性大 一般而言 當(dāng) 50 時(shí)表示有實(shí)質(zhì)性的異質(zhì)性存在 25 異質(zhì)性的處理方法 1 亞組分析從臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性的角度來探討異質(zhì)性的來源 根本上解決同質(zhì)性研究才能合并效應(yīng)量的問題 亞組分析是將所有數(shù)據(jù)分成更小的單元 進(jìn)而在各亞組內(nèi)進(jìn)行比較 如按不同設(shè)計(jì)方案 研究質(zhì)量 參加人群特征 治療時(shí)間的長短等分成不同的亞組 進(jìn)行分析 亞組分析每次只能對一個(gè)變量進(jìn)行分析 并且對每個(gè)亞組都要進(jìn)行效應(yīng)量的合并 若要對兩個(gè)以上的變量進(jìn)行分析 則應(yīng)采用Meta回歸 26 2 進(jìn)行Meta回歸及混合效應(yīng)模型Meta分析中的Meta回歸為在系統(tǒng)評價(jià)中的一種探索研究特征和研究結(jié)果間關(guān)系的一種技術(shù) Meta回歸不是普通的多元回歸模型 其分析的數(shù)據(jù)是一次抽樣的統(tǒng)計(jì)量 而不是原始個(gè)體數(shù)據(jù) 可以分為多水平模型 multilevelmodol MLM 分層線性模型 HierarchicalLinearModels HLM 混合模型 MIXEDModels 27 3 敏感性分析敏感性分析時(shí)用于決定一個(gè)研究結(jié)果的敏感性或它對系統(tǒng)評價(jià)如何改變的一種分析方法 它評估數(shù)據(jù)和使用方法的不確定性假設(shè)如何影響合并結(jié)果的穩(wěn)定程度 28 4 選用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量Meta分析匯總研究結(jié)果時(shí)主要有兩種統(tǒng)計(jì)分析模型 固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型 固定效應(yīng)模型 指在Meta分析中假設(shè)研究間所有觀察到的變異都是由偶然機(jī)會引起的一種合并效應(yīng)量的計(jì)算模型 29 30 31 32 隨機(jī)效應(yīng)模型 統(tǒng)計(jì)Meta分析中研究內(nèi)抽樣誤差和研究間變異以估計(jì)結(jié)果的不確定性的模型 當(dāng)包括的研究存在除偶然機(jī)會外的異質(zhì)性時(shí) 隨機(jī)效應(yīng)模型將給出比固定效應(yīng)模型更寬的可信區(qū)間 隨機(jī)效應(yīng)模型估計(jì)合并效應(yīng)量 實(shí)際上是計(jì)算多個(gè)原始研究效應(yīng)量的加權(quán)平均值 以研究內(nèi)方差和研究間方差之和的倒數(shù)作為權(quán)重 調(diào)整的結(jié)果是樣本量較大的研究給予較小的權(quán)重 這樣可以部分消除異質(zhì)性的影響 33 34 35 36 2 分類變量的統(tǒng)計(jì)指標(biāo) 37 統(tǒng)計(jì)方法及指標(biāo) 統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo) RD RR OR固定效應(yīng)模型Mantel Haenzel法Peto法InverseVariance 反推方差法 隨機(jī)效應(yīng)模型DerSimon Laird D L法 38 率差RD 兩個(gè)發(fā)生率的差即為率差 也稱為危險(xiǎn)差 ratedifference riskdifference RD 當(dāng)RD 0時(shí) 可認(rèn)為試驗(yàn)組的發(fā)生率與對照組的發(fā)生率相同當(dāng)RD 0時(shí) 可認(rèn)為試驗(yàn)組的發(fā)生率大于對照組的發(fā)生率當(dāng)RD 0時(shí) 可認(rèn)為試驗(yàn)組的發(fā)生率小于對照組的發(fā)生率 39 相對危險(xiǎn)度RR 相對危險(xiǎn)度 relativerisk RR 也叫做危險(xiǎn)比 是前瞻性研究 如RCT 隊(duì)列研究等 中較常用的指標(biāo) 它是試驗(yàn)組 暴露組 某事件的發(fā)生率與對照組 非暴露組 某事件的發(fā)生率之比 用于說明試驗(yàn)組某事件的發(fā)生率是對照組的多少倍 也常用于表示暴露與疾病聯(lián)系的強(qiáng)度及其在病因?qū)W上的意義大小 40 比值比OR 在回顧性研究 如病例對照研究 中 往往無法得到某事件的發(fā)生率 也就無法計(jì)算RR 但是當(dāng)該發(fā)生率很低時(shí) 可以計(jì)算出OR作為RR的近似值 其含義是試驗(yàn)組的比值與對照組的比值之比 即比值比 41 3 連續(xù)變量的統(tǒng)計(jì)指標(biāo) 42 統(tǒng)計(jì)方法及指標(biāo) 統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo) MD SMD固定效應(yīng)模型InverseVariance 反推方差法 隨機(jī)效應(yīng)模型DerSimon Laird D L法 43 均數(shù)差 MD 或加權(quán)均數(shù)差 WMD 均數(shù)差即為兩均數(shù)的差值 該指標(biāo)以試驗(yàn)原有的測量單位 真實(shí)的反應(yīng)了試驗(yàn)效應(yīng) 消除了絕對值大小對結(jié)果的影響 在實(shí)際應(yīng)用時(shí) 該指標(biāo)容易被理解和解釋 44 標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差 SMD SMD可簡單的理解為兩均數(shù)的差值再除以合并標(biāo)準(zhǔn)差的商 它不僅消除了某研究的絕對值大小的影響 還消除了測量單位對結(jié)果的影響 因此 該指標(biāo)尤其適用于單位不同或均數(shù)相差較大的數(shù)值資料分析 但是 SMD是一個(gè)沒有單位的值 因而對其分析的結(jié)果解釋要慎重 45 4 合并效應(yīng)量的檢驗(yàn) 46 用假設(shè)檢驗(yàn)的方法檢驗(yàn)多個(gè)獨(dú)立研究的總效應(yīng)量是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 其原理與常規(guī)的假設(shè)檢驗(yàn)完全相同 兩種方法 u檢驗(yàn)和 2檢驗(yàn) 47 根據(jù)u z 值或卡方值得到該統(tǒng)計(jì)量下概率 P 值 若P 0 05 多個(gè)研究的合并效應(yīng)量有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 若P