從研究到臨床 探索瑞戈非尼生存獲益的優勢人群 L CN MKT 09 2017 3906 2 目錄 從CORRECT到CONCUR 1 哪些患者使用瑞戈非尼獲益可能更大 2 瑞戈非尼 創新中國結直腸癌治療選擇 3 3 在既往經治療的轉移性結直腸癌亞洲患者中進行的瑞戈非尼 最佳支持治療對比安慰劑 最佳支持治療 CONCUR 一項隨機 雙盲 安慰劑對照III期研究 2012 4 2013 11 在既往經治療的轉移性結直腸癌患者中進行的瑞戈非尼單藥治療 CORRECT 一項國際 多中心 隨機 雙盲 安慰劑對照III期研究 2010 4 2011 7 1 GrotheyA etalLancet2013381 303 3122 LiJ etalLancetOncol2015 16 619 629 4 CORRECT研究 為一項全球性研究 涉及國家包括澳大利亞 比利時 加拿大 中國 捷克共和國 法國 德國 匈牙利 以色列 意大利 日本 荷蘭 西班牙 瑞士 土耳其和美國1 CORRECT CONCUR 研究設計 CONCUR研究 為一項亞洲的臨床試驗 涉及國家及地區包括中國 香港 韓國 臺灣及越南2 1 GrotheyA etalLancet2013381 303 3122 LiJ etalLancetOncol2015 16 619 629 隨機 5 CORRECT CONCUR 基線特征 GrotheyA etalLancet2013 381 303 312 LiJ etalLancetOncol2015 16 619 629 ECOGPS 東部腫瘤協作組的績效狀況 EGFR 表皮生長因子受體 IQR 四分位數間距 VEGF 血管內皮生長因子 6 CORRECT CONCUR OS 主要終點 CONCUR研究 CORRECT研究 GrotheyA etalLancet2013381 303 312LiJ etalLancetOncol2015 16 619 629 7 CONCUR研究 CORRECT研究 CORRECT CONCUR研究 PFS 次要終點 GrotheyA etalLancet2013381 303 312LiJ etalLancetOncol2015 16 619 629 8 意向治療人群ECOG 美國東部腫瘤協作組 LiJ etal LancetOncol 2015 16 619 29 化療失敗后應用瑞戈非尼治療可使mCRC患者中位OS達到9 7個月 9 非 CR 無疾病進展歸類為疾病控制率 與疾病穩定的分類標準相同 CORRECT研究 CR或PR或SD 患者隨機分組后6周內疾病穩定不納入分析 CONCUR研究 CR或PR或SD 隨機分組后 6周 均根據RECISTv1 1進行定義 CORRECT CONCUR研究 DCR 次要終點 GrotheyA etalLancet2013381 303 312LiJ etalLancetOncol2015 16 619 629 10 CORRECT CONCUR 瑞戈非尼的總體安全性較好 Duringtreatmentorupto30daysposttreatment AdverseeventsweregradedusingNCI CTCAEversion3 0 CORRECT andversion4 0 CONCURandCONSIGN Safetyanalysesarebasedon753patientswhoinitiatedtreatment NCI CTCAE NationalCancerInstitute CommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents 1 GrotheyA etal Lancet 2013 381 303 312 2 LiJ etal LancetOncol 2015 16 619 629 3 GrotheyA etal Presentedat ESMO17thWorldCongressonGastrointestinalCancer Jul1 4 2015 Barcelona Spain 4 VanCutsemE etal Presentedat TheESMO17thWorldCongressonGastrointestinalCancer Jul1 4 2015 Barcelona Spain 治療相關不良事件 GrotheyA etalLancet2013381 303 312LiJ etalLancetOncol2015 16 619 629 11 CORRECT CONCUR 3級藥物相關不良事件 治療期間或治療后30天內 不良事件根據NCI CTCAE3 0 CORRECT 和NCI CTCAE4 0 CONCUR 進行分級 安全性分析基于753例接受過治療的患者 GrotheyA etalLancet2013381 303 312LiJ etalLancetOncol2015 16 619 629 12 CORRECT研究中瑞戈非尼不良事件發生率隨時間呈下降趨勢1 大部分AEs發生在治療的早期 1 2個周期內 2 建議在治療的頭2個月內每周檢測AEs3 KhanGetal CancerManagRes2014 6 93 103 2 GrotheyAetal Lancet2013 381 303 12 3 DeWitMetal SupportCareCancer2014 22 837 46 HFSR管理措施 護士隨訪 護理包 尿素軟膏 中藥 13 與瑞戈非尼相關的重大不良事件多發生在治療早期 與瑞戈非尼相關的最常見3級不良事件 AE 為手足皮膚反應 HFSR 疲乏 腹瀉 高血壓和皮疹 脫屑這些不良事件主要發生在治療早期 中位時間范圍為14 0 23 5天 出現時間 天 第1周期結束時 GrotheyA etal JClinOncol 2013 31 suppl abstr3637 14 CORRECT CONCUR生物標記物分析 在所有的突變亞組中 相比安慰劑 瑞戈非尼均表現出了臨床獲益未發現與治療結局相關的特定預測性蛋白生物標志物沒有證據表明KRAS NRAS PIK3CA或者BRAF的突變狀態可以預測瑞戈非尼的治療獲益 NRASmutationalstatuswasnotassessedintheCORRECTtrial 1 TaberneroJandLenzH J etal LancetOncol 2015 16 937 948 2 TeufelM etal JClinOncol 2016 34 Suppl abstr672 CORRECT CONCUR 15 小結 CORRECT和CONCUR兩項III期臨床研究結果證明瑞戈非尼對標準治療失敗的轉移性結直腸癌的有效性和安全性 CORRECT 中位OS6 4vs5 0個月 HR0 77 95 CI0 64 0 94 P 0 0052CONCUR 中位OS8 8vs6 3個月 HR0 55 95 CI0 40 0 77 P 0 00016兩項三期研究結果比較以及CONCUR亞組分析顯示 瑞戈非尼對靶向治療后的患者療效確實 對單純化療后的患者顯示出獲益更多的趨勢 在III期研究中沒有找到可以預測瑞戈非尼的治療獲益的生物標記物 16 目錄 從CORRECT到CONCUR 1 哪些患者使用瑞戈非尼獲益可能更大 2 瑞戈非尼 創新中國結直腸癌治療選擇 3 17 支持瑞戈非尼治療決策的實用臨床標志 1 化療失敗后應用瑞戈非尼治療獲益更大 19 化療失敗后應用瑞戈非尼治療的OS獲益明顯高于其他靶向藥物 mCRC患者的中位OS 月 BOND研究 2 BOND研究 2 CONCUR研究 4 既往僅接受單純化療 CO 17研究 1 JonkerDJ etal NEnglJMed 2007 357 20 2040 2048 CunninghamD etal NEnglJMed 2004 351 337 45 Dataonfile LiJ etal LancetOncol 2015 16 619 629 既往均未接受靶向治療 約60 既往接受靶向治療 注 由于非頭對頭臨床試驗 因此為非正式比較 CONCUR研究 4 ITT 20 與其他靶向藥物相比 化療失敗后應用瑞戈非尼治療可使患者獲益更大 mCRC1 KRASWTmCRC2 既往未接受靶向治療的mCRC3 死亡風險下降百分比 BSC 西妥昔單抗 BSC 西妥昔單抗 瑞戈非尼 安慰劑 1 JonkerDJ etal NEnglJMed 2007 357 20 2040 2048 2 KarapetisCS etal NEnglJMed 2008 359 17 1757 1765 3 LiJ etal LancetOncol 2015 16 619 629 注 由于非頭對頭臨床試驗 因此為非正式比較 瑞戈非尼 安慰劑 mCRC3 2 一般狀況良好的患者獲益更明顯 22 日本mCRC患者使用瑞戈非尼的上市后研究 PMS KomatsuYetal JClinOncol 2016 34 Suppl4 Abstr680 納入患者數N 1 303 CRF收集n 796 安全數據組N 787 有效數據組N 787 未治療N 9 CRF未收集N 507 包括59名仍在接受治療和持續監測的患者CRF 病例報告表 數據截點 2015 08 12 PMS 評估瑞戈非尼在日本mCRC人群真實世界的安全性和有效性 23 日本mCRC患者使用瑞戈非尼的上市后研究 PMS JournalofClinicalOncology35 no 4 suppl February2017 721 721 YoshinoT etal InvestNewDrugs 2015 33 740 750 24 日本mCRC患者使用瑞戈非尼的上市后研究 PMS KomatsuYetal JClinOncol 2016 34 Suppl4 Abstr680 PMS研究顯示 PS0 1分的患者相對PS2分的患者獲益更明顯 3 PFS 4個月的患者OS獲益更明顯 26 CORRECT 長PFSvs短PFS的患者特征 ECOG 東部腫瘤協作組織 PFS 無進展生存期 PS 體力狀況 SD 標準差 在CORRECT研究中 有505名患者隨機分配到瑞戈非尼組 其中有98 19 患者獲得長PFS 4個月 GrotheyAetal Posterpresentedat ESMOGastrointestinalCancersSymposium October7 11 2016 Abstract516P 27 CONCUR 長PFSvs短PFS的患者特征 在CONCUR研究中 有136名患者隨機分配到瑞戈非尼組 其中有46 34 名患者獲得長PFS 4個月 TaeWonKim etal WCGI2017 AbstractP 295 28 瑞戈非尼治療組中PFS 4個月的患者OS獲益更明顯 GrotheyAetal AnnOncol 2016 27 Suppl6 Abstr516P TaeWonKim etal WCGI2017 AbstractP 295 NE notestimated 距離隨機化后的時間 天 CONCUR研究 距離隨機化后的時間 天 CORRECT研究 4 治療期間出現手足皮膚反應 HFSR 的患者預后可能更好 30 1 日本PMS 發生HFSR患者的OS達到8 3個月 KomatsuYetal JClinOncol 2016 34 Suppl4 Abstr680 31 2 CORRECT研究中HFSR與預后相關 235例瑞戈非尼治療患者中發生的HFSR事件 大部分在治療2個周期內 表3 表3 瑞戈非尼治療經歷HFSR患者的HFSR時程 n 235 歷時13周期 Grothey etal ASCO2017 Abstract3551 posterboard174 32 在研究期間的任何時候 瑞戈非尼治療發生HFSR患者的OS更長 圖1 瑞戈非尼治療患者中 任何時間發生HFSR 所有級別 患者OS的Kaplan Meier分析曲線 Grothey etal ASCO2017 Abstract3551 posterboard174 33 在治療前2個周期 瑞戈非尼治療發生HFSR患者的OS獲益更多 圖3 瑞戈非尼治療患者中 前2周期發生HFSR 所有級別 患者OS的Kaplan Meier分析曲線 Grothey etal ASCO2017 Abstract3551 posterboard174 34 瑞戈非尼治療發生3級HFSR患者的中位OS為7 8個月 2級HFSR的為11 5個月 圖4 瑞戈非尼治療患者中 在任何時候發生嚴重HFSR患者OS的Kaplan Meier分析曲線 在研究期間的任何時候 3級HFSR患者的中位OS為7 8個月 95 CI6 7 11 8 2級HFSR患者的中位OS為11 5個月 95 CI8 7 未估算 圖4 Grothey etal ASCO2017 Abstract3551 posterboard174 35 目錄 從CORRECT到CONCUR 1 哪些患者使用瑞戈非尼獲益可能更大 2 瑞戈非尼 創新中國結直腸癌治療選擇 3 36 拜萬戈 瑞戈非尼 的獲批為中國患者帶來新的選擇 2017年3月22日 基于CORRECT CONCUR等III期研究結果拜萬戈被CFDA批準適用于 治療既往接受過以氟尿嘧啶 奧沙利鉑和伊立替康為基礎的化療 以及既往接受過或不適合接受抗VEGF治療 抗EGFR治療的轉移性結直腸癌患者 37 拜萬戈 中國適應癥更廣 20