Chapter40 Macrolides Lincomycinsandvancomycin 大環內酯類 林可霉素及萬古霉素 1 大環內酯類 Macrolides 是一組由2個脫氧糖分子與一個含14 16個碳原子大脂肪族內酯環構成的具有相似抗菌作用的一類化合物 2 1 14元大環內酯類 紅霉素 克拉霉素 羅紅霉素 泰利霉素2 15元大環內酯類 阿奇霉素3 16元大環內酯類 麥迪霉素 吉他霉素 螺旋霉素 乙酰螺旋霉素 分類 3 抗菌作用與機制 作用機制 14元大環內酯類 競爭與23SrRNA P位 結合 既阻斷了t RNA結合到P位上 也抑制了新合成的肽酰基t RNA自A位移至P位 從而阻斷肽鏈延長 抑制細菌蛋白質合成 16元大環內酯類抑制肽酰基的轉移反應 肽酰基轉移酶 14元大環內酯類 16元大環內酯類 抑制細菌蛋白質的合成 4 抑制細菌蛋白質合成 通常為抑菌藥大劑量為殺菌藥 5 耐藥機制 2 靶位的結構改變 1 產生滅活酶 紅霉素脂酶和大環內脂2 磷酸轉移酶可水解內酯鍵 破壞內酯環 產生核糖體甲基化酶 使細菌核糖體23SrRNA與大環內酯類抗生素結合位點甲基化 導致結合位點發生立體構象改變 降低核糖體和大環內酯類的親和力而引起高水平耐藥 大環內酯類 林可霉素類和鏈陽霉素B的作用部位相仿 故他們之間存在交叉耐藥現象 6 耐藥機制 3 攝入減少 4 外排增多 編碼主動外排系統的基因有mef基因和msr基因 細菌細胞壁對藥物的通透性減少 5 核糖體突變 堿基點突變 23SrRNA結構域 區和 區內能與抗生素直接結合的堿基點突變 可導致抗生素與核糖體親和力下降 核糖體蛋白突變 使入口通道變窄 不能與藥物結合 降低藥物與靶位點的結合能力 7 體內過程 紅霉素不耐酸 易破壞 腸衣片 阿奇霉素 克拉霉素耐酸 食物干擾紅霉素和阿奇霉素的吸收 但能增加克拉霉素的吸收 8 臨床應用 1 鏈球菌感染 急性扁桃體炎 急性咽炎 鼻竇炎 猩紅熱 蜂窩織炎 2 軍團菌病 引起的肺炎及社區獲得性肺炎 3 衣原體 支原體感染 結膜炎 肺炎支原體 肺炎衣原體所致肺炎 急性支氣管炎 慢性支氣管炎急性發作等呼吸系統感染 尿道炎 宮頸炎 盆腔炎等泌尿生殖系統感染 紅霉素可在妊娠期間作為一線藥物治療泌尿生殖系統衣原體感染 也被用于四環素類禁忌證 嬰兒期衣原體肺炎和新生兒眼炎 9 臨床應用 4 棒狀桿菌屬感染 如白喉 棒狀桿菌敗血癥 紅癬等 紅霉素能根除白喉桿菌 5 其它替代青霉素用于對青霉素過敏的葡萄球菌 鏈球菌或肺炎球菌感染患者 可作為治療隱孢子蟲病以及弓形體病的備選藥物 也用于治療敏感細菌所致的皮膚軟組織感染 10 不良反應 1 胃腸道反應厭食 惡心 嘔吐和腹瀉 2 肝損害長期大量應用可引起膽汁郁積性肝炎 常見發熱 黃疸 轉氨酶升高等 停藥后可恢復 酯化后藥物如羅紅霉素 琥乙紅霉素 阿奇霉素等對肝臟的毒性更大 應短期減量使用 3 耳毒性大劑量給藥或肝腎疾病患者 老年患者用藥后可引起耳毒性 主要表現為耳鳴 聽力下降 前庭功能亦可受損 11 不良反應 4 過敏反應偶可出現藥熱 皮疹 蕁麻疹 嗜酸性粒細胞增多等 過敏性休克和血管神經性水腫極為少見 5 其他 克拉霉素和阿奇霉素發生神經系統副作用 包括幻覺 煩躁 焦慮 頭暈 失眠 惡夢或意識模糊 停藥后癥狀逐漸減輕至消失 12 紅霉素 erythromycin 由鏈霉菌培養液中提取獲得 1952年第一個用于臨床治療的大環內酯類抗生素 1 對酸不穩定 腸溶片或酯化物制劑2 對青霉素過敏的鏈球菌感染及耐青霉素的金黃色葡萄球菌感染有效 是治療軍團菌病 百日咳 空腸彎曲菌腸炎和支原體肺炎的首選藥3 治療厭氧菌引起的口腔感染和肺炎支原體 肺炎衣原體 溶脲脲原體等非典型病原體所致的呼吸及泌尿生殖系統感染 特點 目前已逐漸被第二 第三代產品替代 13 克拉霉素 對酸的穩定 口服吸收迅速完全 1 對酸的穩定 口服吸收迅速完全 降低了胃腸道刺激2 對需氧G 球菌 抗嗜肺軍團菌 嗜血流感桿菌 支原體 衣原體活性優于紅霉素3 抗菌活性為大環內酯類抗生素中最強者 4 對革蘭陰性菌具有更高的抗菌活性 5 與其它藥物聯合可用于幽門螺桿菌感染和艾滋病病毒感染的治療 優點 商品名 克拉仙 日本大正公司開發成功 14 阿奇霉素 用于臨床的惟一的15元大環內酯類 1 對酸穩定 降低了胃腸道刺激2 抗嗜肺軍團菌 嗜血流感桿菌 支原體 衣原體活性優于紅霉素3 口服吸收快 組織分布廣 細胞內濃度高及t1 2長 68h 等優點 每日給藥一次即可 4 對革蘭陰性菌具有更高的抗菌活性 5 對包柔螺旋體作用也較紅霉素強 6 對肺炎支原體的作用則為大環內酯類中最強者 優點 商品名 維宏 派奇 泰利特 希舒美 15 大環內酯類共性 1 抗菌譜較窄 療效肯定 無嚴重不良反應主要用于治療耐青霉素G以及耐甲氧西林金黃色葡萄球菌引起的嚴重感染及對 內酰胺類抗生素過敏的患者2 耐藥性 同類不完全交叉耐藥 與 內酰胺類無交叉耐藥3 能透過細胞膜 抑制細菌核糖體50S亞基23SrRNA結合 阻止肽鏈延長 抑制細菌蛋白質合成 4 細菌與哺乳動物體內的核糖體不同 故大環內酯類對哺乳動物核糖體幾乎無影響 5 小劑量抑菌 大劑量殺菌 16 鏈絲菌產生的林可胺類堿性抗生素 作用機制 林可霉素克林霉素氯霉素 與細菌核糖體50S亞基L16蛋白質結合結合 阻斷肽酰基tRNA從 A 位移至 P 位 使新的氨酰基t RNA不能進入被占據的 A 位而抑制細菌蛋白質合成 也可作用于細菌核糖體50S亞基 阻止70S亞基始動復合體形成 還能清除細菌表面的A蛋白和絨毛狀外衣 使細菌易被吞噬和殺滅 由于與紅霉素和氯霉素結合位點相似 且紅霉素與核糖體的親和力較強 故應避免林可霉素類與紅霉素合用 以免產生拮抗作用 林可霉素類 林可霉素 lincomycin 克林霉素 clindamycin 17 林可霉素 lincomycin 克林霉素 clindamycin 臨床用途 需氧G 球菌 腦膜炎奈瑟菌 淋病奈瑟菌等革蘭陰性需氧球菌敏感 厭氧菌感染 無論革蘭陽性或革蘭陰性厭氧菌 均有強大殺菌作用 易滲入骨髓 金黃色葡萄球菌引起的骨髓炎 對肺炎支原體 真菌和病毒無效 林可霉素類 林可霉素 lincomycin 克林霉素 clindamycin 18 耐藥性 核糖體結合點突變 或藥物誘導甲基化酶表達而修飾核糖體結合點 藥物的酶解滅活 由于與大環內酯類相同 故與大環內酯類存在交叉耐藥性 林可霉素類 林可霉素 lincomycin 克林霉素 clindamycin 不良反應 1 胃腸反應 過敏反應 肝毒性2 偽膜性腸炎甲硝唑或萬古霉素通常可有效地控制此嚴重不良反應 由難辨梭狀芽孢桿菌毒素引起 19 萬古霉素 vancomycin 去甲萬古霉素 norvancomycin 萬古霉素 50年代從東方鏈球菌培養液提取獲得 去甲萬古霉素 50年代從諾卡菌屬培養液提取獲得 糖肽類抗生素 作用機制 可牢固地結合到敏感菌細胞壁前體肽聚糖五肽末端的D 丙氨酰 D 丙氨酸 抑制肽聚糖合成中的糖基轉移酶 轉肽酶及DD 羧肽酶活性 阻止肽聚糖的進一步延長和交聯 阻斷構成細菌細胞壁堅硬結構的高分子肽聚糖合成 造成細菌因細胞壁缺陷而破裂死亡 20 萬古霉素 vancomycin 去甲萬古霉素 norvancomycin 抗菌作用 僅對革蘭陽性菌 特別是革蘭陽性球菌 產生強大殺菌作用 包括敏感葡萄球菌及耐甲氧西林金黃色葡萄球菌 MRSA 去甲萬古霉素是抗脆弱擬桿菌作用最強的抗生素肺炎鏈球菌 草綠色鏈球菌和化膿性鏈球菌對本類藥物高度敏感 棒狀桿菌和梭形桿菌也有一定敏感性 但放線菌則敏感性較差對所有革蘭陰性桿菌 極性大 不能穿過革蘭陰性菌外膜 無效厭氧菌無效 萬古霉素類一般對腸球菌無殺菌作用 但與氨基糖苷類合用可產生協同殺菌作用 21 萬古霉素 vancomycin 去甲萬古霉素 norvancomycin 耐藥性 一般不易產生耐藥性 對萬古霉素類耐藥的菌株有兩類 萬古霉素耐藥腸球菌 VRE 腸球菌獲得了Van基因 Van基因可編碼能修飾細胞壁前體肽聚糖的酶 可以D 乳酸或D 絲氨酸替代肽聚糖末端的D 丙氨酸 改變了細胞壁新生肽聚糖末端的D 丙氨酰 D 丙氨酸結合位點 使腸球菌對萬古霉素類親和力下降而產生耐藥性 22 萬古霉素 vancomycin 去甲萬古霉素 norvancomycin 耐藥性 一般不易產生耐藥性 2 萬古霉素耐藥金黃色葡萄球菌 VRSA 1 細胞壁增厚 增加肽聚糖的合成 減少肽聚糖的脫落 2 細胞壁成分改變 細胞壁非谷氨酰胺化的肽聚糖增多 阻止萬古霉素進入活性的靶位點 3 青霉素結合蛋白 PBPs 變化 PBP2超量產生 或PBP4產生減少 萬古霉素因與過多生成的的游離D 丙氨酰 D 丙氨酸結合 不能有效地作用于靶位而產生耐藥 4 耐藥質粒傳遞 23 臨床應用 1 適用于耐青霉素 耐頭孢菌素的革蘭陽性菌所致嚴重感染 在治療MRSA感染和耐青霉素肺炎球菌感染方面特別有效 是治療包括敗血癥 心內膜炎 肺炎 膿胸 骨髓炎和軟組織膿腫等MRSA感染的首選藥 2 治療對青霉素類和頭孢菌素類過敏患者的嚴重葡萄球菌感染 3 對青霉素聯合氨基糖苷類抗生素耐藥或治療失敗的腸球菌 鏈球菌心內膜炎也能奏效 若與慶大霉素合用可增強療效 4 萬古霉素口服給藥對于治療難辨梭桿菌性偽膜性結腸炎有極好療效 萬古霉素 vancomycin 去甲萬古霉素 norvancomycin 1 口服難吸收 絕大部分經糞便排泄 可用于難辨梭狀芽孢桿菌的消化道感染 2 不能肌內注射 只能靜脈給藥 體內過程 24 1 不屬于大環內酯類的藥物是 A 紅霉素B 林可霉素C 克拉霉素D 阿奇霉素E 羅紅霉素 B