新版GMP新理念及無菌藥品相關技術介紹 上海市食品藥品監督管理局認證審評中心張華2010年11月13日 2 2 新版GMP新理念介紹 3 3 1998 1992 1988 1984 1982 中國醫藥工業公司制定了我國第一部行業性GMP 國家醫藥管理局制定了我國第一部由政府部門頒布的GMP 衛生部頒布了我國第一部法定的GMP 衛生部修訂了GMP 國家藥品監督管理局再次修訂了GMP 1 中國GMP的歷史 4 4 2 中國現行GMP介紹 98版GMP框架 5 5 3 中國GMP與國外GMP的差距 中外GMP篇幅比較 上述表中數據足以說明 我國GMP在管理各個方面的要求闡述不夠詳細 軟件不足 顯而易見 6 6 3 中國GMP與國外GMP的差距 7 7 3 中國GMP與國外GMP的差距 無菌藥品生產廠房的潔凈度要求偏低 8 8 4 中國GMP修訂的思路和進展 GMP修訂的必要性 9 9 4 中國GMP修訂的思路和進展 GMP修訂的必要性 10 10 4 中國GMP修訂的思路和進展 GMP修訂的指導思想 11 11 4 中國GMP修訂的思路和進展 盡量達到國際標準滿足我國藥品生產質量管理的現實需要適應國家藥品發展戰略提升藥品生產企業的國際競爭力確保公眾用藥安全 結構嚴謹責權分明概念定義清晰語言平實易懂注重科學性強調指導性 GMP修訂的原則 12 12 4 中國GMP修訂的思路和進展 借鑒國際監管經驗大量引用和借鑒了國際上的先進監管經驗 因為它們是許多國家和地區藥品監管經驗教訓的結晶 也是人類的共同財富 我們應當汲取和分享汲取藥害事件的教訓制定出針對我國國情的條款要求注重科學性明確藥品生產企業可以采用經過驗證的替代方法 達到不低于本規范規定的質量保證水平既達到鼓勵技術進步 又明確了方法多樣性的認可條件 力求避免教條機械 體現了科學發展觀的理念 GMP修訂采取的具體措施 13 13 4 中國GMP修訂的思路和進展 注重法規的協調匹配如GMP與 藥品注冊管理辦法 藥品召回管理辦法 藥典 血漿檢疫期管理規定等的協調匹配吸納國際標準原則是確保藥品生產安全國際先進GMP標準中 凡不采納將危及藥品生產安全的 就予以采納 否則 就依國情決定是否采納或采納時加以變通 GMP修訂采取的具體措施 14 14 4 中國GMP修訂的思路和進展 2005年國內外GMP標準對比調研回顧了我國實施GMP的情況詳細闡述了世界主要國家和國際組織的GMP現狀與特點對我國GMP修訂的指導思想 參照體系 GMP的框架和具體內容提出了建議 GMP修訂的準備 15 15 4 中國GMP修訂的思路和進展 日本 歐盟 美國FDA WHO 參照體系的選擇 自從ICH建立后 出臺了許多政策 但仍與我們的格式及內容不一致 法規體系與我國不同 仿效歐盟 與我國類似 16 16 4 中國GMP修訂的思路和進展 擬定的新版GMP框架 17 17 4 中國GMP修訂的思路和進展 GMP基本要求五個附錄無菌藥品生物制品中藥制劑原料藥血液制品 新增 修訂重點GMP基本要求 無菌藥品附錄三個附錄不修訂中藥飲片放射性藥品醫用氣體 主要修訂內容 18 18 1 2 3 4 5 4 中國GMP修訂的思路和進展 強調了指導性 可操作性和可檢查性 強調了執行GMP的基礎是誠實守信 強調了藥品生產與藥品注冊及上市后監管的聯系 重點細化了軟件要求 彌補了98版GMP的不足 強化了文件管理 增大了違規難度 新版GMP主要特點 19 19 6 7 8 9 10 4 中國GMP修訂的思路和進展 繼承了98版GMP 吸納了當前監管經驗 突出了GMP把握的基本原則 注重科學評估復雜多變的情況 吸納了國際GMP先進標準 同時兼顧國情 引入或明確了一些概念 增加了術語一章 去掉了附則一章 新版GMP主要特點 20 20 4 中國GMP修訂的思路和進展 既體現了我國藥品生產特色與監管特色 也達到了目前國際水準 在高度上與國際通行的GMP水準相當大致相當于WHO和歐盟GMP標準在廣度上滿足了當前我國監管需要能夠反映我國對化學藥品 生物制品 血液制品 中藥制劑 原料藥等藥品的生產質量管理水平 新版GMP的技術水準評估 21 21 4 中國GMP修訂的思路和進展 新版GMP的影響評估 能夠滿足藥品生產安全的現實需要 能夠滿足藥品出口國際認可的需要 有利于加入PIC S等國際組織 無菌藥品生產涉及硬件改造 非無菌藥品生產基本不涉及硬件改造 22 22 4 中國GMP修訂的思路和進展 新版GMP修訂進展情況 2006 9 2009 9 23 2009 12 7 2010 23 23 5 新版GMP新理念介紹 實施GMP的目的質量管理體系質量風險管理持續穩定持續改進與無菌藥品相關的新要求實施GMP應基于科學和風險 24 24 5 新版GMP新理念介紹 實施GMP的目的確保持續穩定地生產出合格的藥品適用于預定用途符合注冊批準要求和質量標準最大限度減少藥品生產過程中的風險污染交叉污染混淆和差錯 25 25 5 新版GMP新理念介紹 質量管理體系質量責任明確具體企業負責人生產管理負責人質量管理負責人質量受權人質量管理的要求全面細與注冊要求 藥典 上市后監管要求的聯系緊密將安全性 有效性和質量可控的監管要求貫徹始終 26 26 5 新版GMP新理念介紹 質量風險管理定義在整個產品生命周期內 對藥品質量風險評估 控制 溝通和審核的系統過程質量風險管理的原則應根據科學知識對質量風險進行評估 評估應與最終保護患者的目標相關聯質量風險管理過程的深入程度 形式和文件 應與風險的級別相適應 27 27 5 新版GMP新理念介紹 質量風險管理質量風險管理適用的范圍可應用于藥品質量的不同領域原料藥制劑生物制品生物技術產品涉及整個生命周期研發生產銷售現場檢查和資料提交 審核過程 包括藥品 生物制品和生物技術產品的原料 溶劑 輔料 包裝和標簽的使用 28 28 5 新版GMP新理念介紹 風險要素 29 29 風險及可檢測性的相關性 5 新版GMP新理念介紹 30 30 5 新版GMP新理念介紹 啟動質量風險管理程序 風險識別 風險分析 風險評估 風險減小 風險接受 質量風險過程結果 輸出 審核事件 風險溝通 風險管理工具 風險評估 風險控制 風險審核 不可接受 典型質量風險管理程序圖 31 31 5 新版GMP新理念介紹 開發生產發運患者 好的風險管理能確保產品的高質量 識別并控制潛在的質量問題 通過 質量風險管理 32 32 5 新版GMP新理念介紹 質量風險管理風險管理的方法基本風險管理簡易辦法 流程圖 檢查表等 失敗模式和影響分析 FMEA FailureModeEffectsAnalysis 失敗模式 影響及危害性分析 FMECA FailureMode EffectsandCriticalityAnalysis 故障樹形圖分析 FTA FaultTreeAnalysis 危害分析和關鍵控制點 HACCP HazardAnalysisandCriticalControlPoints 危害的可操作性分析 HAZOP HazardOperabilityAnalysis 基礎危害分析 PHA PreliminaryHazardAnalysis 風險排序和過濾輔助統計工具 33 33 5 新版GMP新理念介紹 質量風險管理風險管理的方法基本的簡化風險管理法流程圖核查表繪制工藝圖因果分析圖 又稱魚骨圖 34 34 5 新版GMP新理念介紹 質量風險管理風險管理的方法失敗模式和影響分析評估工藝可能的失敗模式及其對結果和 或產品性能可能的影響總結主要的失敗模式導致這類失效的因素失敗可能的影響一旦確定了失敗的模式 就可以用降低風險來消除 降低或控制潛在的失敗FMEA模式依賴于對產品和工藝的理解 35 35 5 新版GMP新理念介紹 質量風險管理風險管理的方法失敗模式和影響分析可能的應用領域可以用FMEA將風險按優先次序進行排序 并用它監督風險控制活動的有效性FMEA可用于設備和設施 也可用于分析生產操作及其對產品和工藝的影響 能識別系統中的薄弱環節 操作 FMEA的輸出 結果可作一個基礎 指導設計 進一步分析或資源的調配 36 36 5 新版GMP新理念介紹 持續穩定目的是確保產品質量持續穩定涉及的方面物料及其及生產商產品處方和工藝生產設備操作規程檢驗方法確定是否持續穩定的手段持續保持驗證狀態持續穩定性考察產品質量回顧分析趨勢分析對變更 偏差 超標結果的處理 37 37 5 新版GMP新理念介紹 確保產品質量與一致性的控制總策略 參考ICHQ6A 38 38 5 新版GMP新理念介紹 偏差處理偏差的定義不符合指定的要求指定的要求包括標準操作規程工藝規程檢驗操作規程確認和驗證方案穩定性考察計劃等 39 39 5 新版GMP新理念介紹 偏差處理常見方法根據質量風險分類管理輕微偏差重大偏差進行必要的調查找到根本原因采取整改措施采取預防措施 40 40 5 新版GMP新理念介紹 偏差處理 偏差處理的流程 41 41 5 新版GMP新理念介紹 超標結果處理調查儀器試液 對照品和標準品檢驗方法操作環境人員的操作取樣 42 42 5 新版GMP新理念介紹 持續改進自檢產品質量回顧分析糾正措施和預防措施企業應建立糾正措施和預防措施系統 對投訴 召回 偏差 自檢或外部檢查結果 工藝性能和質量監測趨勢等進行調查并采取糾正和預防措施調查的深度和形式應與風險的級別相適應糾正措施和預防措施系統應能增進對產品和工藝的理解 改進產品和工藝 43 43 5 新版GMP新理念介紹 與無菌藥品相關的新要求無菌藥品GMP管理的基本原則潔凈度級別的標準無菌藥品的廠房 設備設計環境監測無菌操作更衣無菌生產操作培養基模擬灌裝滅菌方法 44 44 5 新版GMP新理念介紹 與無菌藥品相關的新要求無菌藥品GMP管理的基本原則為降低微生物 微粒和熱原污染的風險 無菌藥品的生產應有各種特殊要求這在很大程度上取決于生產人員的技能 所接受的培訓及其工作態度質量保證極為重要 無菌藥品的生產必須嚴格按照精心制訂并經驗證的方法及規程進行產品的無菌或其它質量特性絕不能僅依賴于任何形式的最終操作或成品檢驗 45 45 5 新版GMP新理念介紹 潔凈度級別的標準 46 46 5 新版GMP新理念介紹 潔凈度級別的標準 新版GMP A級區高風險操作區 如 灌裝區 放置膠塞桶 敞口注射劑瓶的區域及無菌裝配或連接操作的區域 通常用單向流操作臺 罩 來維護該區的環境狀態 單向流系統在其工作區必須均勻送風 風速為0 36 0 54m s 指導值 應有數據證明單向流的狀態必須驗證 在密閉的隔離操作器或手套箱內 可使用較低的風速 B級區指無菌配制和灌裝等高風險操作A級區所處的背景區域 C D級區指生產無菌藥品過程中重要程度較低的潔凈操作區 47 47 5 新版GMP新理念介紹 潔凈度級別的標準 新版GMP 各級別空氣懸浮粒子的標準 48 48 5 新版GMP新理念介紹 潔凈度級別的標準 新版GMP 潔凈區微生物監測的動態標準 49 49 5 新版GMP新理念介紹 MERCKMAS 100 Millipore 浮游菌采樣儀 50 50 5 新版GMP新理念介紹 與無菌藥品相關的新要求無菌藥品的廠房 設備設計最終目標是批次中的每個產品都沒有活的微生物人是最大的污染源無菌操作過程中任何干預或中斷都可能增加污染的風險 用于無菌生產設備的設計應限制人員對無菌過程干預的次數和復雜程度通常采用以下方法將人員與環境隔離限制人員接觸無菌物品使其完全離開 操作 環境上述方法結合使用無菌藥品各項生產操作所對應的環境潔凈度等級應產品特性 工藝和設備綜合考慮后合理選擇 51 51 5 新版GMP新理念介紹 最終滅菌產品的生產操作示例 新版GMP 52 52 5 新版GMP新理念介紹 非最終滅菌產品的生產操作示例 新版GMP 53 53 5 新版GMP新理念介紹 關鍵點 操作者不能進入Grade A 區域 關鍵操作區氣流方向示例 54 54 5 新版GMP新理念介紹 生產用隔離器 55 55 5 新版GMP新理念介紹 與無菌藥品相關的新要求環境監測考慮以下方面潔凈度級別空調凈化系統驗證中獲得的結果風險評估合理確定取樣點的位置污染風險分析每個位置與工藝的關系對人流和物流有良好理解強調產品存在風險的區域 56 56 5 新版GMP新理念介紹 與無菌藥品相關的新要求無菌操作更衣無菌生產操作當無菌操作正在進行時 應特別注意減少潔凈區內的各種活動 人員走動應有控制并十分小心 以避免劇烈活動散發過多的微粒和微生物 57 57 無菌更衣程序驗證 5 新版GMP新理念介紹 58 58 5 新版GMP新理念介紹 與無菌藥品相關的新要求培養基模擬灌裝應根據產品的劑型 培養基的選擇性 澄清度 濃度和滅菌的適用性來選擇培養基應盡可能模擬常規的無菌生產工藝 并包括所有對結果有影響的關鍵生產工序應考慮正常生產中已出現過的各種偏差及最差情況首次驗證每班次需要連續進行3次合格的試驗應在規定的時間間隔以及空調凈化系統 設備 生產工藝及人員有重大的變更后重復進行培養基模擬試驗通常按生產工藝每班次半年進行1次 每次至少一批 59 59 5 新版GMP新理念介紹 與無菌藥品相關的新要求培養基模擬灌裝培養基模擬試驗的目標是不出現長菌 且遵循以下原則 灌裝少于5000支時 不應檢出污染品 灌裝在5000至10000時 有1支污染需進行調查 并考慮重復培養基灌裝試驗2支污染需進行調查 并可即視作再驗證的理由灌裝超過10000支時 1支污染需進行調查2支污染需進行調查 并可即視作再驗證的理由發生任何微生物污染時 均應進行調查 60 60 5