慢性心力衰竭的藥物治療 2014中國心力衰竭指南解讀 首都醫科大學附屬北京安貞醫院心內科 心衰患者群日益龐大 四大原因 高血壓人群龐大心衰的重要危險因素冠心病人群龐大心衰患者的重要來源人口老齡化問題日益嚴重心臟病患者存活時間延長 心力衰竭的定義 心力衰竭是由于任何心臟結構或功能異常導致心室充盈或射血能力受損的一組復雜臨床綜合征 其主要臨床表現為呼吸困難和乏力 活動耐量受限 以及液體潴留 肺淤血和外周水腫 中國心力衰竭診斷和治療指南2014 心力衰竭的臨床特點 典型癥狀 運動或休息時呼吸困難 乏力 典型體征 心臟擴大 心動過速 呼吸急促 肺部羅音 胸腔積液 頸靜脈壓力增高 外周水腫 肝臟腫大 心臟結構或功能異常的客觀證據 心腔擴大 第三心音 心臟雜音 超聲心動圖異常 腦鈉肽水平升高 心力衰竭的發病機制 心力衰竭發生發展的主線 心室重構心室重構是由于一系列復雜的分子和細胞機制導致心肌結構 功能和組成的變化 包括心肌細胞肥大 凋亡 胚胎基因和蛋白的再表達 心肌細胞外基質量和組成的變化 臨床表現為心肌重量 心室容量的增加和心室形態的改變 心力衰竭的發病機制 心力衰竭是一種進展性疾病 代償階段 失代償階段 心室重構 神經內分泌機制的過度激活 SAS RAS 罪魁禍首 斬斷這條通路才是硬道理 心衰治療策略的轉變 隨著人們對心衰發病機制的深入探索 心衰的治療策略發生了重大轉變 強心利尿擴管 強心利尿擴管 抑制過度激活的神經內分泌 中國心力衰竭診斷和治療指南2014 心力衰竭的分類 LVEF降低的心衰 HF REF 和LVEF保留的心衰 HF PEF 慢性心衰 穩定性心衰 失代償性心衰 急性心衰左心衰竭 右心衰竭 全心衰竭 心力衰竭的分級 美國紐約心臟病協會 NYHA 分級I級 活動不受限 日常活動不引起心衰癥狀 II級 活動輕度受限 日常活動出現心衰癥狀 III級 活動明顯受限 輕于日常活動出現心衰癥狀 IV級 不能從事任何體力活動 靜息狀態下有心衰癥狀 心力衰竭的分期 階段 階段A 有心衰的高危因素 無心臟結構或功能異常 無心衰癥狀和體征 階段B 有結構性心臟病但是沒有心衰癥狀和體征 階段C 有結構性心臟病并且既往或目前有心衰癥狀和體征 階段D 終末期心衰 需要特殊的治療措施的難治性心衰 心衰的分期更加強調了從 防 到 治 的全面概念 以及不同階段的治療對策 這四個階段 完全不同于NYHAI II III IV級的心功能分級 是二種截然不同的概念 慢性心力衰竭患者的臨床評估 病史 癥狀 體征心衰病人就診的主要原因運動耐量降低液體潴留因其他心臟疾病或非心臟疾病就診時發現心功能不全或心室擴大 慢性心力衰竭患者的臨床評估 心衰的常規檢查心臟超聲胸部X線心電圖實驗室檢查生物學標志物血漿利鈉肽心肌損傷標志物其它生物學標志物 心衰的特殊檢查心臟磁共振冠狀動脈造影核素心室造影及核素心肌灌注顯像負荷超聲心動圖經食管超聲心動圖心肌活檢 慢性心力衰竭患者的臨床評估 慢性心力衰竭患者的臨床評估 心衰程度的判斷NYHA心功能分級6min步行試驗 150m重度心衰150 450m中度心衰 450m輕度心衰 慢性心力衰竭患者的臨床評估 判斷液體潴留及其嚴重程度液體潴留征頸靜脈充盈或怒張肝頸靜脈返流征陽性肺部啰音肝臟腫大胸腔積液腹水下肢水腫短時間內體重增加是液體潴留的可靠指征 心力衰竭治療效果的評估 NYHA分級6min步行試驗超聲心動圖BNP測定生活質量評定 慢性HF REF的治療 一般治療 去除誘發因素監測體重調整生活方式限鈉限水營養和飲食休息和適度運動心理和精神治療氧氣治療 藥物治療 利尿劑ACEI 受體阻滯劑醛固酮受體拮抗劑ARB地高辛伊伐布雷定 利尿劑 抑制腎小管特定部位鈉 氯重吸收 遏制心衰時鈉潴留 減少靜脈回流和降低前負荷 從而減輕肺淤血 提高運動耐量 對有液體潴留的心衰患者 利尿劑是唯一能充分控制液體潴留的藥物 是標準治療中必不可少的組成部分 有液體潴留證據的所有心衰患者均應給予利尿劑 類 C級 利尿劑的選擇 襻利尿劑 呋噻米 是多數心衰患者首選藥物 適用于有明顯液體潴留或伴腎功能受損患者 呋噻米劑量 效應呈線性關系 劑量不受限制 噻嗪類用于有輕度液體潴留 伴高血壓且腎功能正常的心衰患者 在腎功能中度損害 肌酐清除率 30ml min 時失效 氫氯噻嗪100mg d已達最大效應 再增量亦無效 新型利尿劑托伐普坦是血管加壓素V2受體拮抗劑 僅排水不利鈉 伴頑固性水腫或低鈉血癥者療效更顯著 利尿劑的應用 小劑量開始 如呋噻米20 40mg d 氫氯噻嗪25 50mg d 或托拉塞米10mg d 并逐漸增量直至尿量增加 體重每日減輕0 5 1 0Kg 一旦病情控制 如肺部羅音消失 水腫消退 體重穩定 以最小有效劑量長期維持 維持期間 據液體潴留情況隨時調整劑量 每日體重的變化是最可靠的檢測利尿劑效果和調整利尿劑劑量的指標 在利尿劑治療的同時適當限制鈉鹽的攝入量 利尿劑應用 應用過程中 如患者出現低血壓和氮質血癥而無液體潴留 可能是利尿劑過量 血容量減少所致 應減少利尿劑劑量 如患者持續液體潴留 則低血壓和液體潴留可能是心衰惡化 終末器官灌注不足表現 應繼續利尿 并短期使用能增加腎灌注的藥物如多巴胺 類 C級 非甾體類抗炎劑吲哚美辛能抑制多數利尿劑的利鈉作用 特別是襻利尿劑 促進利尿劑的致氮質血癥傾向 應避免使用 利尿劑抵抗 心衰進展和惡化時常需加大利尿劑劑量 最終再大劑量亦無反應時 即出現利尿劑抵抗 解決方案 靜脈應用利尿劑如呋噻米靜脈注射40mg 繼以持續靜脈滴注 10 40mg h 2種或2種以上利尿劑聯合使用 應用增加腎血流的藥物 如短期應用小劑量多巴胺100 250 g min 利尿劑的不良反應 電解質紊亂 低鉀 低鎂 低鈉血癥 神經內分泌激素的激活 激活內源性神經內分泌系統 特別是RAAS 因而 利尿劑應與ACEI以及 受體阻滯劑聯合應用 低血壓和氮質血癥 過量應用利尿劑可降低血壓 損傷腎功能 皮疹 聽力障礙 正確合理應用利尿劑是心衰治療成功的關鍵 劑量不足 液體儲留降低ACEI的有效性 增加 blocker的危險性劑量過大 血容量減少 增加ACEI 及其它血管擴張劑 的危險 導致低血壓 腎臟灌注不足 血管緊張素轉換酶抑制劑 ACEI證實是能降低心衰患者死亡率的第一類藥物 也是循證醫學證據最多的藥物 是治療心衰的基石和首選藥物 顯著降低死亡率 因心衰住院和再梗死率 此作用獨立于年齡 性別 左室功能及基線狀態藥物應用狀況 ACEI的作用機制 抑制RAAS 競爭性阻斷Ang 轉化為Ang 降低循環和組織的Ang 水平 作用于激肽酶 抑制緩激肽的降解 提高緩激肽水平 緩激肽降解減少可產生擴血管的前列腺素生成增多和抗增生的作用 ACEI的應用方法 小劑量開始 逐漸遞增 每隔 周劑量加倍 直至目標劑量 調整到合適劑量后終身維持應用 起始治療后1 2周內應監測血壓 血鉀和腎功能 以后定期復查 如果肌酐增高 30 為預期反應 不需特殊處理 但應加強監測 如果肌酐增高超過30 應減量 如仍繼續升高則停用 ACEI的制劑和劑量 ACEI應用要點 全部心衰患者除有禁忌證或不能耐受 ACEI需終身應用 突然撤除ACEI有可能導致臨床狀況惡化 應予避免 ACEI癥狀改善往往出現于治療后數周至數月 即使癥狀改善不顯著 ACEI仍可減少疾病進展的危險性 ACEI與 受體阻滯劑合用有協同作用 ACEI與阿司匹林合用無相互不良作用 對冠心病患者利大于弊 ACEI治療早期可能出現一些不良反應 但一般不影響長期應用 ACEI一般與利尿劑合用 如無液體潴留可單獨應用 一般不需補充鉀鹽 ACEI禁忌證 禁忌證 嚴重血管性水腫 無尿性腎衰及妊娠婦女以下情況須慎用 雙側腎動脈狹窄 血肌酐水平顯著升高 265 2 mol L 3mg dl 高鉀血癥 5 5mmol L 伴癥狀的低血壓 收縮壓 90mmHg 需經其他處理 待血流動力學穩定后再決定是否應用ACEI 左室流出道梗阻 ACEI的不良反應 低血壓 常見 在治療開始幾天或增加劑量時易發生 腎功能惡化 重度心衰NYHA 級 低鈉血癥者 易發生腎功能惡化 起始治療后1 2周內應監測腎功能和血鉀 以后需定期復查 高血鉀 ACEI阻止RAAS而減少鉀的丟失 可發生高鉀血癥 腎功能惡化 補鉀 使用保鉀利尿劑 尤其并發糖尿病時尤易發生高鉀血癥 嚴重者可引起心臟傳導阻滯 ACEI的不良反應 咳嗽 干咳 見于治療開始的幾個月內 需排除其他原因尤其肺部瘀血所致咳嗽 是其作用機制之一 能忍則忍 盡量不停藥 如持續咳嗽 影響正常生活 可考慮停用并改用ARB 血管性水腫 較為罕見 1 可出現聲帶甚至喉頭水腫等嚴重狀況 危險性較大 多見于首次用藥或治療最初24h內 受體阻滯劑 負性肌力藥 治療初期對心功能有抑制作用 LVEF 長期治療 3個月時 則改善心功能 LVEF 治療4 12個月 能降低心室肌重和容量 改善心室形狀 提示心肌重構延緩或逆轉 長期治療改善臨床狀況和左室功能 降低死亡率 35 住院率 28 36 顯著降低猝死率 41 44 ACEI 受體阻滯劑兩種藥物同時應用抑制神經內分泌系統 可產生相加的有益效應 受體阻滯劑應用要點 慢性收縮性心衰 NYHA 級病情穩定患者 以及階段B 無癥狀性心衰或NYHA 級的患者 LVEF 40 除非有禁忌證或不能耐受外均需無限期終身使用 受體阻滯劑 NYHA 級心衰患者 需待病情穩定 4天內未靜脈用藥 已無液體潴留并體重恒定 后 在嚴密監護下由專科醫師指導應用 應在ACEI和利尿劑基礎上加用 受體阻滯劑 起始治療前患者應無明顯液體潴留 體重恒定 利尿劑維持在最適劑量 受體阻滯劑應用要點 清晨靜息心率55 60次 分 即為 受體阻滯劑達到目標劑量或最大耐受量之征 不宜低于55次 分 也不按照患者治療反應來確定劑量 受體阻滯劑應用需監測低血壓 液體潴留和心衰惡化 心動過緩 房室阻滯及無力等不良反應 酌情采取相應措施 推薦應用琥珀酸美托洛爾 比索洛爾和卡維地洛 從極小劑量開始 每2 4周劑量加倍 結合中國國情 也可應用酒石酸美托洛爾平片 癥狀改善常在治療2 3個月后才出現 即使癥狀不改善 亦能防止疾病的進展 不良反應常發生在治療早期 一般不妨礙長期用藥 受體阻滯劑制劑及劑量 受體阻滯劑與ACEI合用 應用 受體阻滯劑前 ACEI不需用至高劑量 應用低或中等劑量ACEI加 受體阻滯劑的患者較增加ACEI劑量者 對改善癥狀和降低死亡的危險性更為有益 兩種藥物的合用孰先孰后并不重要 關鍵是二藥合用才能發揮最大益處 因而在應用低或中等劑量ACEI的基礎上 及早加用 受體阻滯劑 既易于使臨床狀況穩定 又能早期發揮 受體阻滯劑降低猝死的作用和兩藥的協同作用 受體阻滯劑的禁忌證 支氣管痙攣性疾病 心動過緩 心率 60次 分 度及以上房室阻滯 心衰患者有明顯液體潴留 需大量利尿者 暫時不能應用 應先利尿 達到干體重后再開始應用 受體阻滯劑不良反應監測 低血壓 一般于首劑或加量的24 48小時內發生 常無癥狀 重復用藥后可自動消失 首先考慮停用可影響血壓的藥物如血管擴張劑 減少利尿劑劑量 也可考慮暫時將ACEI減量 液體潴留和心衰惡化 起始治療前 應確認患者已達到干重狀態 如用藥期間心衰有輕或中度加重 首先應加大利尿劑和ACEI用量 以達到臨床穩定 如病情惡化 受體阻滯劑宜暫時減量或停用 避免突然撤藥 減量過程應緩慢 病情穩定后再加量或繼用 受體阻滯劑 必要時可短期靜脈應用正性肌力藥 受體阻滯劑不良反應監測 心動過緩和房室阻滯 與 受體阻滯劑劑量大小相關 在增量過程中危險性逐漸增加 若心率 55次 分 或伴眩暈等癥狀 或出現 度AVB應減量甚至停藥 注意藥物相互作用的可能性 停用其他可引起心動過緩藥物 無力 多在數周內緩解 某些可很嚴重需減量 如無力伴外周低灌注 則需停用 稍后再重新應用或換用其它型 受體阻滯劑 醛固酮受體拮抗劑 獨立于Ang 和相加于Ang 的對心肌重構的不良作用 特別是對心肌細胞外基質 衰竭心臟中心室醛固酮生成及活化增加 且與心衰嚴重程度成正比 短期使用ACEI或ARB均可降低醛固酮水平 但長期應用時醛固酮水平卻不能保持穩定 持續的降低 即 醛固酮逃逸 在ACEI基礎上加用醛固酮受體拮抗劑 進一步抑制醛固酮的有害作用 可望有更大的益處 降低全因死亡率 心源性猝死 心血管死亡和因心衰住院率 醛固酮受體拮抗劑應用要點 適用于中 重度心衰 NYHA 級患者 AMI后并發心衰且LVEF 40 患者亦可應用 螺內酯起始量10 20mg d 目標劑量20mg d 不推薦用大劑量 依普利酮 初始劑量12 5mg d 目標劑量25 50mg d 開始治療后停止使用補鉀制劑 避免高鉀食物 曾有過低鉀性心律失常需大量補鉀者 可繼續補鉀 但應減低劑量 醛固酮受體拮抗劑應用要點 同時使用大劑量的ACEI 可增加高鉀血癥的危險 避免使用非甾體類抗炎藥物和COX 2抑制劑 尤其是老年人 可以引起腎功能惡化和高血鉀 監測血鉀和腎功能 血鉀 5 5mmol L即應停用或減量 及時處理腹瀉及其他可引起脫水的原因 螺內酯可出現男性乳房增生癥 可逆性 停藥后消失 醛固酮受體拮抗劑禁忌證及慎用情況 高鉀血癥和腎功能異常 此兩種狀況列為禁忌 有發生此兩種狀況潛在危險的慎用 繼發性高鉀血癥發生率高達24 其中50 患者的血鉀 6mmol L 另外 由于具有較弱的利尿作用 可致血容量降低 進一步增加腎功能異常和高鉀血癥的發生率 應用醛固酮受體拮抗劑應權衡其降低心衰死亡與住院的益處和致命性高鉀血癥的危險之間的利弊 血管緊張素 受體拮抗劑 理論上可阻斷所有經ACE途徑或非ACE途徑生成的Ang 與AT1受體結合 從而阻斷或改善因AT1受體過度興奮導致的諸多不良作用 可能通過加強Ang 與AT2受體結合發揮有益效應 對緩激肽代謝無影響 一般不引起咳嗽 但不能通過提高血清緩激肽濃度水平發揮可能的有利作用 ARB在心衰治療中的地位逐漸提高 臨床試驗表明 ACEI 醛固酮受體拮抗劑能顯著降低心衰患者總死亡率 而ACEI ARB則不能 ARB的應用 適應證 基本與ACEI相同 推薦用于不能耐受ACEI的患者 類 A級 也可用于經利尿劑 ACEI和 受體阻滯劑治療后臨床狀況改善仍不滿意 又不能耐受醛固酮受體拮抗劑的有癥狀心衰患者 b類 A級 小劑量開始應用 逐步增加至目標劑量或最大可耐受劑量 ARB各種劑型均可考慮使用 其中坎地沙坦 纈沙坦和氯沙坦證實可降低死亡率和病殘率的有關證據較為明確 ARB應用中需注意的事項同ACEI 如要監測血壓 腎功能和血鉀等 ARB的制劑及劑量 地高辛 改善癥狀和心功能 提高生活質量和運動耐量 停用地高辛可導致血流動力學和臨床癥狀惡化 對總死亡率的影響為中性 正性肌力藥中唯一長期治療不增加死亡率的藥物 且可降低死亡和因心衰惡化住院的復合危險 主要益處與指征是減輕癥狀與改善臨床狀況 在不影響生存率的情況下降低因心衰住院的危險 安全 耐受性良好 不良反應主要見于大劑量時 但治療心衰并不需要大劑量 地高辛的作用機制 心肌細胞膜Na K ATP酶抑制 促進Na Ca2 交換 胞內Ca2 水平提高 正性肌力作用 假說 洋地黃并非只是正性肌力藥物 且可通過降低神經內分泌系統的活性起到一定的治療心衰作用 地高辛應用要點 主要目的 改善慢性HF REF患者的臨床狀況 適用于已應用ACEI ARB 受體阻滯劑和利尿劑治療 而仍持續有癥狀的心衰患者 重癥患者上述藥物可同時應用 適用于伴快速心室率的房顫患者 合用 受體阻滯劑對運動時心室率增快的控制更為有效無明顯降低心衰患者死亡率的作用 不主張早期應用 亦不推薦應用于NYHA 級患者 維持量療法 0 125mg 0 25mg d 老年或腎功能受損者劑量減半 控制房顫的快速心室率劑量可增加至0 375 0 5mg d 地高辛的不良反應 主要見于大劑量時 包括 心律失常 早搏 折返性心律失常和傳導阻滯 胃腸道癥狀 厭食 惡心和嘔吐 神經精神癥狀 視覺異常 定向力障礙 昏睡及精神錯亂 常出現于血清地高辛藥物濃度 2 0ng ml時 也可見于地高辛水平較低時 無中毒者和中毒者血清地高辛濃度間有明顯重疊現象 特別在低血鉀 低血鎂 甲狀腺功能低下時 地高辛禁忌證和慎用的情況 伴竇房傳導阻滯 二度或高度AVB患者 禁忌使用地高辛 除非已安置永久性心臟起搏器 AMI急性期的患者 特別是有進行性心肌缺血者應慎用或不用 與能抑制竇房結或房室結功能的藥物 如胺碘酮 受體阻滯劑 合用時須謹慎 奎尼丁 維拉帕米 胺碘酮 克拉霉素 紅霉素等與地高辛合用時可使地高辛血藥濃度增加 增加地高辛中毒的發生率 需慬慎 地高辛宜減量 伊伐布雷定 竇房結起搏電流 If 的一種選擇性特異性抑制劑 以劑量依賴性方式抑制If電流 降低竇房結發放沖動的頻率 從而減慢心率 適用于竇性心律的HF REF患者 使用ACEI或ARB 受體阻滯劑 醛固酮受體拮抗劑 已達到推薦劑量或最大耐受劑量 心率仍然 70次 分 并持續有癥狀 NYHA 級 可加用伊伐布雷定 a類 B級 不能耐受 受體阻滯劑 心率 70次 分的有癥狀的患者 也可使用伊伐布雷定 b類 C級 伊伐布雷定 應用方法 起始劑量2 5mg bid 根據心率調整用量 最大劑量7 5mg bid 患者靜息心率宜控制在60次 分左右 不宜低于55次 分 不良反應 心動過緩 光幻癥 視力模糊 心悸 胃腸道反應等 均少見 神經內分泌抑制劑的聯合應用 ACEI與 受體阻滯劑 臨床試驗已證實兩者有協同作用 可進一步降低CHF患者的死亡率 已是心衰治療的經典常規 應盡早合用 兩藥合用稱為 黃金搭檔 兩藥合用后可交替和逐步增加劑量 分別達到各自的目標劑量和最大耐受劑量 為避免低血壓 兩藥可在一天中不同時間段服用 神經內分泌抑制劑的聯合應用 ACEI與醛固酮受體拮抗劑 兩者聯合進一步降低慢性心衰患者的病死率 類 A級 但要嚴密監測血鉀水平 通常與排鉀利尿劑合用以避免發生高鉀血癥 黃金搭檔 醛固酮受體拮抗劑 金三角 金三角 應成為慢性HF REF的基本治療方案 ACEI與ARB 有爭論 臨床試驗結論并不一致 ACEI ARB與醛固酮受體拮抗劑 禁用 有爭議的藥物 血管擴張劑 直接作用的血管擴張劑在CHF治療中并無特殊作用 類 A級 無證據支持應用 受體阻滯劑治療心衰患者 類 B級 硝酸酯類常被合用以緩解心絞痛或呼吸困難的癥狀 a類 C級 治療心衰則缺乏證據 近期報告硝酸酯類和肼屈嗪二者合用的A HeFT試驗顯示 對非洲裔美國人種族有益 但不適于中國 有爭議的藥物 中藥治療 已有以生物標記物為替代終點的研究 暫無以死亡率為終點的研究 有爭議的藥物 能量代謝藥物 曲美他嗪 輔酶Q10 左卡尼汀在心衰治療方面進行了有益的探索性研究 但總體證據不強 缺乏大樣本前瞻性研究 曲美他嗪近幾年國內外更新的冠心病指南中獲得推薦 故心衰伴冠心病可考慮應用 有爭議的藥物 他汀類 不推薦他汀類藥物治療心衰 但如慢性心衰患者的病因或基礎疾病為冠心病 或伴其它狀況需要常規和長期服用他汀類藥物的 仍可應用 有爭議的藥物 CCB 慢性HF REF患者應避免使用大多數CCB 尤其是短效的二氫吡啶類以及具有負性肌力作用的非二氫吡啶類 心衰患者并發高血壓或心絞痛需用CCB時 可選擇氨氯地平或非洛地平 正性肌力藥物的靜脈應用 由于缺乏有效的證據并考慮到藥物的毒性 對慢性心衰患者不主張長期間歇應用 階段D患者可作為姑息療法應用 心臟移植前終末期心衰 心臟手術后心肌抑制所致的急性心衰可短期應用3 5天 應用方法 多巴酚丁胺劑量為100 250 g min 多巴胺劑量為250 500 g min 米力農負荷量為2 5 3mg 繼以20 40 g min 均靜脈給予 抗凝和抗血小板藥物 心衰伴有明確動脈粥樣硬化疾病如CHD或MI后 糖尿病和腦卒中而有二級預防適應證的患者必須應用阿司匹林 類 C級 心衰伴AF的患者應長期應用華法林抗凝治療 并調整劑量使國際標準化比率在2 3之間 類 A級 有抗凝治療并發癥高風險但又必須抗凝的心衰患者 推薦抗血小板治療 b類 C級 單純擴張型心肌病患者伴心衰 如無其他適應癥 不需應用阿司匹林 抗凝和抗血小板藥物 竇性心律患者不推薦常規抗凝治療 但明確有心室內血栓 或者超聲心動圖顯示左心室收縮功能明顯降低 心室內血栓不能除外時 可考慮抗凝治療 a類 C級 不推薦常規應用抗血小板和抗凝聯合治療 除非為急性冠脈綜合征患者 類 A級 大劑量的阿司匹林和非甾體類抗炎藥都能使病情不穩定的心衰患者加重 小結 小結 慢性HF REF藥物治療流程 有充血癥狀 體征 無充血癥狀 體征 利尿劑 ACEI ARB 受體阻滯劑 ACEI ARB 受體阻滯劑 仍NYHA 級 LVEF 35 加醛固酮受體拮抗劑 仍NYHA 級 LVEF 35 竇性心律且心率 70次 分 仍NYHA 級 LVEF 45 加伊伐布