藥品生產質量管理規范 2010年修訂 培訓 文件管理 2012 5 31 如果有一天 世界上沒有了法 將會是怎樣 一 企業的法 文件就是企業的法有 外部文件 和 內部文件 之分外部文件 法律法規 通知公告 規定條例辦法等等 如藥品管理法 藥品生產質量管理規范 國家標準 行業規范 如GMP 產品批文等內部文件 藥品生產質量管理文件其他規章制度 如財務制度 一 企業的法 藥品生產質量管理文件企業結合 規范 要求與企業的實際 建立藥品生產質量管理文件 內容涵蓋GMP要求和企業的各項工作 形成書面化 文件化的質量管理體系 1 文件的概念 文件 廣義的 文件 指公文書信或指有關政策 理論等方面的文章 狹義的 文件 就是檔案的意思 范疇很廣泛 電腦上運行的程序 殺毒等等等等都叫文件 GMP中 文件 是指一切涉及藥品生產 管理的書面標準和實施過程中的記錄結果 1 文件的概念 文件 在藥品制造的GMP全過程最終都是以 文件 的形式反映的 無論世界衛生組織的GMP 還是歐共體的GMP或我國的GMP 均把 文件 單獨列出作為一章 由此可見文件的重要程度 歐共體GMP 文件 一章中 第一句話就概括地指出了文件管理的地位和目的 良好的文件管理系統是質量保證體系的重要組成部分 書面的文件能防止由口頭交流可能引起的差錯并使批的歷史具有可追溯性 因此 制藥企業必須建立良好的GMP文件管理系統 1 文件的概念 原則 第一百五十條文件是質量保證系統的基本要素 企業必須有內容正確的書面質量標準 生產處方和工藝規程 操作規程以及記錄等文件 強調GMP文件的重要性和種類 2 文件的作用 GMP的目的 防污染防交叉污染防混淆防差錯最終達到 降低產品質量風險執行GMP應遵循 有章可循照章辦事有據可查 2 文件的作用 建立一整套文件化管理體系明確管理 標準 職責 以確保完全掌握生產的藥品是否能夠發放上市所必需的全部信息 確保信息傳遞的準確 避免口頭傳遞造成的錯誤結果 保證所有執行人員均能獲得有關活動的詳細指令并遵照執行 以確保行動的一致性 任何行動均有文字記錄 以確保對有缺陷或疑有缺陷產品的歷史進行追蹤 文件系統的建立可完善 促使企業實施規范化 科學化 法制化管理 2 文件的作用 文件是GMP在實際工作中的具體體現 在文件系統的建立上和每份文件的形成過程中 GMP原則 防污染 防混淆 防差錯 得到充分考慮 并對易出錯的地方采取相應的軟硬件保障措施規定 從而避免產品的質量風險 使我們的工作 有章可循 照章辦事 有案可查 使我們的管理活動和操作過程 標準化 程序化 使企業的管理 由人制過渡到法制由經驗管理過渡到標準化管理 2 文件的作用 3 文件管理的概念 文件管理是指文件的設計 起草 修訂 審核 批準 發放 培訓 歸檔和回顧 變更的一系列過程的管理活動 3 文件管理的概念 原則 第一百五十一條企業應建立文件管理的操作規程 系統地設計 制定 審核 批準和發放文件 與本規范有關的文件應經過質量管理部門的審核 4 文件管理的作用 文件管理是質量保證系統中不可缺少的部分 因此文件管理幾乎關系到GMP的各個方面 維護文件的 嚴肅性 系統性 適宜性 一致性 有效性 二 文件管理文件的流程 1 文件管理的要求 制定相應的文件管理程序 應建立文件的起草 修訂 審查 批準 發放 撤銷 印刷 復制及保管制度 未經授權任何人不得修改文件 文件的制定 審查和批準的責任應明確 并應由有關的負責人員簽字并注明日期 各類文件應有便于識別文本 類別的系統編碼和日期 防止使用失效或作廢的文件 防止誤用 1 文件管理的要求 文件應定期審查 修訂并應保證只有現行批準的文本方能分發使用 已撤銷和過時的文本不得在現場出現并應有一個系統管理此事 文件應有秩序地存放 以便檢查 如果用電腦保管文件 應該 a 應由授權人輸入或修改電腦中的文件內容或數據 同時應有修改和刪除的記錄 b 應使用密碼或其它方法限制接近電腦的人 c 電腦儲存的批記錄應以軟盤 微縮照相 打印本或其它方法備份保護 d 尤其重要的是 在保存期內 文本和數據應迅速可得 2 文件管理的內容 文件的控制范圍和分類文件系統的設計 統一文件的標識文件管理的部門和職責 文件的編寫 評審會簽 審定批準 受控發放文件和資料 嚴格加強失效或作廢文件的管理文件的更改 文件的定期評審 文件的日常管理 3 文件的設計 文件是相互支持和約束的 沒有獨立存在的程序文件和記錄 所以文件應該以管理系統設計和運行 3 文件的設計 先要建立職責文件 確認各部門 各崗位職責 尤其是關鍵崗位職責 不同崗位職責中有相同內容時應予以界定 確定文件編制或修訂的程序根據公司產品 機構情況將文件進行分類及制定編碼系統明確誰起草 誰審核 誰批準明確文件如何發放 使用 回收 3 1文件的分類 3 1 1標準a 管理標準 管理制度或管理程序 以 事 為主要對象 企業為了行使生產計劃 組織 指揮 控制 協調等管理職能而使管理過程標準化 規范化而制訂的制度 規定 標準 辦法等書面要求 3 1文件的分類 3 1 1標準b 技術標準 工藝規程 質量標準 以 物 為主要對象 是指藥品生產技術活動中 由國家 地方 行業及企業頒布和制訂的技術性規范 準則 規定 辦法 標準 規程和程序等書面要求c 工作標準 標準操作程序 以 人 為主要對象 是指以人或人群的工作為對象 對工作范圍職責 權限 工作方法及工作內容 考核等所制訂的規定 標準 程序等書面要求 3 1文件的分類 3 1 2記錄是反映執行過程的主要憑證 表格文件如 臺賬 編碼表等卡 標簽如 狀態卡 標志標簽等記錄表格如 批次生產記錄 批次包裝記錄 檢驗記錄 校驗記錄 產品銷售記錄等 3 1文件的分類 3 1 3標準和記錄的關系記錄的設計是以標準為依據的 所以必須與標準保持一致 記錄可將最終標準要求列入記錄中 便于對照 記錄的使用應在標準中予以規定 3 1文件的分類 3 2文件的編碼 所有文件必須有系統的編碼及版本號 并且整改企業內部保持一致 以便識別 控制及追蹤 同時可避免使用或發放過時的文件 系統性 統一分類 編碼準確性 文件應與編碼一一對應可追蹤性 可隨時查詢文件的變更歷史穩定性 應保證系統的穩定性相關一致性 文件一旦變更 相關文件中出現的該文件號同時進行修正 3 2文件的編碼 通常包括三部分信息 文件類別 流水編號 文件版本 編碼可用字母或數字形式 4 文件的起草 修訂 4 文件的起草 修訂 企業的文件應有統一的格式 編碼要求 文件內容文件標題 類型及編碼 目的 職責 適用范圍 原則應有清楚的陳述 文件內容準確 不得模棱兩可 可操作性強 條理清楚 容易理解 便于使用 文件如需記錄 應有足夠的空間 4 文件的起草 修訂 由文件的使用部門負責起草 文件起草人一般為主管或班組長 起草時可以與操作工人進行討論 聽取意見 但最終文件的起草負責人應由主管或班組長擔任 起草人決定文件何時 是否需要修訂 或何時 是否有其它人關注文件變更確保文件的邏輯性并且能為執行操作的人員清楚理解征求其它個人或部門的意見 他們可能會受變更的影響到或者對流程的變更有興趣 4 文件的起草 修訂 修訂的提出現行的標準發生了變化實際執行過程中發現不符合要求工作或流程需要進行改進文件的使用者或管理人員均有權提出文件變更要求 5 文件的審核 確認文件中信息的準確性確認文件的邏輯性 并且以易懂的語言書寫對變更做出擔保確認已向其它涉及的人員或部門征求意見確保按現有的實際操作執行 并且若可以的話使用了工廠標準確保有完成工作所需的資源 例如設備 受訓員工 加工區域 確保對其它有興趣的部門同時進行了回顧保證與法規和驗證要求無沖突 6 文件的批準 確認文件版式符合公司文件控制的要求確認法規或驗證問題已考慮 解決確認該起草或修訂不會造成承諾或法規的折衷確認對其它有關的部門同時進行了回顧確保法規或標準的一致性 適于工作 7 文件的發放 建立文件分發記錄 分發文件時由領用人簽名 分發記錄內容應包括 文件名稱 文件編號 版本號 印制份數 分發份數及各部門的簽收日期等 建立文件總目錄 發放新版文件時同時收回舊版文件 由文件管理人員統一處理 對需保存的舊版文件應另行明顯標識 與現行文件隔離保存 制訂現行文件清單 供隨時查閱最新文件修改狀態 現行文件清單應包括文件編號 文件名稱 制訂日期 主要執行部門 現存份數及保管人等各項內容 文件的復制由文件管理部門統一制作 經審核后加蓋印章 登記發放 8 文件的培訓 文件的培訓是GMP培訓的重要組成新文件必須在執行之日前進行培訓并記錄 培訓師原則上為文件的起草者 審核者或文件批準者 必須保證文件的使用者均受到了有效培訓 培訓的方式為 自學 培訓課 提問與回答 模擬演練 實地一對一授教等所有培訓均應記錄應對培訓效果進行考核或評估 9 文件的執行 新文件執行初始階段 應特別注意執行情況的監督檢查定期向文件使用者和文件收閱者提供文件清單所有的文件必須定期進行復核建立文件效期的規定保證復核的有效性和完整性 9 文件的執行 必須明確任何已經批準的文件上的非正式修訂如手寫增加內容 修改 注釋都是不允許的記錄的修改必須注明修改原因并注明日期簽名 同時可見原記錄內容采用自動控制或管理系統記錄 應僅允許授權人操作 10 文件的歸檔 必須建立文件檔案管理程序進行管理保留一份現行文件原件或樣本建立現行文件清單并與文件系統變更隨時保持一致過時文件的原件或樣本同樣需要歸檔并有標志 以便追蹤歸檔文件建立臺帳方便調用 10 文件的歸檔 文件歸檔必須檢查并進行記錄長期歸檔文件必須制定安全措施電子媒體用于檔案管理時必須保證安全性和保密性記錄文件的歸檔按照種類歸檔管理規定記錄歸檔時間并有效執行主要記錄進行周期性統計分析評價 11 文件的回顧 變更 任何文件未經批準不得隨意更改現行實際工作必須與文件要求相一致變更的提出現行的標準發生了變化實際執行過程中發現不符合要求工作或流程需要進行改進文件的使用者或管理人員均有權提出文件變更要求 11 文件的回顧 變更 變更的審批履行文件變更審批手續評價變更的可行性與準確性在變更實施前維持原文件的執行變更的執行視為一份文件的修訂必須檢查文件變更可能影響的其它文件的變更 11 文件的回顧 變更 變更記錄文件的變更必須進行記錄變更的原因變更的內容變更的日期變更記錄的方式方法在文件上進行記錄建立變更記錄單 12 舉例 批生產記錄的編制 GMP的要求 第一百七十一條每批產品均應當有相應的批生產記錄 可追溯該批產品的生產歷史以及與質量有關的情況 第一百七十二條批生產記錄應當依據現行批準的工藝規程的相關內容制定 記錄的設計應當避免填寫差錯 批生產記錄的每一頁應當標注產品的名稱 規格和批號 第一百七十三條原版空白的批生產記錄應當經生產管理負責人和質量管理負責人審核和批準 批生產記錄的復制和發放均應當按照操作規程進行控制并有記錄 每批產品的生產只能發放一份原版空白批生產記錄的復制件 12 舉例 批生產記錄的編制 第一百七十四條在生產過程中 進行每項操作時應當及時記錄 操作結束后 應當由生產操作人員確認并簽注姓名和日期 第一百七十五條批生產記錄的內容應當包括 一 產品名稱 規格 批號 二 生產以及中間工序開始 結束的日期和時間 三 每一生產工序的負責人簽名 四 生產步驟操作人員的簽名 必要時 還應當有操作 如稱量 復核人員的簽名 五 每一原輔料的批號以及實際稱量的數量 包括投入的回收或返工處理產品的批號及數量 六 相關生產操作或活動 工藝參數及控制范圍 以及所用主要生產設備的編號 七 中間控制結果的記錄以及操作人員的簽名 八 不同生產工序所得產量及必要時的物料平衡計算 九 對特殊問題或異常事件的記錄 包括對偏離工藝規程的偏差情況的詳細說明或調查報告 并經簽字批準 12 舉例 批生產記錄的編制 文件與產品信息批生產記錄文件名稱文件編碼 修訂號文件頁數 頁次批次指令產品名稱 編碼 規格 批量 標示量 批號等如有亞批次 亞批量文件起草 審核 批準及日期批生產記錄審核 批準及日期 12 舉例 批生產記錄的編制 必需的信息原材料物料需求 名稱 編碼 標準量 處方 批號 檢驗情況物料發送 接收 入庫序號 領用情況 稱重記錄 復核及日期檢查 復核記錄 簽字及日期等生產制造過程生產環境控制及檢查設備清潔檢查 12 舉例 批生產記錄的編制 必需的信息生產制造過程工藝過程生產工序標準 工藝參數 控制范圍等 操作及記錄生產設備編號過程控制方法 標準異常情況的處理清場情況 12 舉例 批生產記錄的編制 必需的信息生產制造過程記錄生產時間 開始 結束的時間 設備清潔操作記錄物料投入操作人員簽字關鍵內容復核過程控制結果產品 中間產品 成品 物料轉移偏差說明 12 舉例 批生產記錄的編制 附件物料稱量原始記錄清場 清潔合格證過程控制原始記錄質量檢驗報告文件審核記錄單標簽 說明書樣張 12 舉例 批生產記錄的編制 其它信息物料平衡理論產量實際產量廢品量取樣量回收 尾 量平衡標準與計算標準平衡結果所有可見產出與投入的比值 檢查物料誤用或流失 有規定的標準并按照標準控制收率合格產品與投入的比值 檢查合格產品量 主要用于成本管理 生產周期等 物料平衡與收率計算示例 片劑 總理論投料量 A中間產品 B取樣量 C不合格品 D回收品 E收率 B AX100 平衡 B C D E AX100 半成品 F取樣量 G不合格品 H回收品 I收率 F BX100 制造收率 F AX100 平衡 F G H I BX100 成品 J不合格品 K取樣量 L回收品 M收率 J FX100 整批收率 J AX100 平衡 J K L M FX100 物料平衡與收率控制標準制訂 初始生產 可以采用類似工藝產品標準連續生產產品 1 收集20批次以上產品生產數據2 采用數理統計方法計算平均值 3 三 文件的使用 1 正確地使用文件 我們需要 不使用已撤銷和過時文件 必須是現行版本將文件放在工作時能隨時查閱的地方保持文件的清晰和完整 不涂改不擅自復制和銷毀文件通過程序修訂 不任意修改 2 照章辦事對異常情況要及時報告 詳細完整地記錄操作過程 立即報告主管和QA人員 可以提出制定或修訂意見或申請 不可以 未經批準 不按文件執行 隨意涂改文件 隱瞞實情 不真實記錄 三 文件的使用 三 文件的使用 3 規范記錄及時 準確 真實 完整 按照規定修改及時 不提前 不滯后 執行到哪步 記錄到哪步 準確 按實際執行情況和數據填寫 填寫數據精度應與工藝要求和顯示一致 真實 嚴禁不真實 不負責的隨意記錄或編造數據和記錄 完整 對所有可能的影響質量的因素均應記錄 對異常情況必須詳細記錄 記錄表格中的某項無數據或無此項時需要按填寫規定劃線或標注 按規定修改 為保持記錄的真實性 記錄填寫的任何更改都應簽注姓名和日期 并使原有信息仍清晰可辨 必要時 應說明更改的理由 如需重新謄寫 則原有記錄不得銷毀 應作為重新謄寫記錄的附件保存 四 文件的審核 回顧 確定檢查系統或項目 按照GMP相關規定 企業是否制訂有相關程序文件 Y N 制訂的文件是否符合要求 Y N 是否進行了培訓 Y N 是否有效執行 Y N 是否有執行結果的記錄 Y N 存在的差異是否有相關處理記錄 Y N 藥品生產全過程是否通過批生產記錄比較全面反映 即通過批生產記錄是否能追蹤整個生產和質量管理全過程 審核舉例 批生產記錄 隨機抽