胎膜早破時抗菌藥物的合理應用 胎膜早破(premature rupture of membranes, PROM)是指在臨產(chǎn)前胎膜自然破裂,胎膜早破在足月前發(fā)生稱為早產(chǎn)胎膜早破(preterm premature rupture of membranes, PPROM)。PPROM是妊娠期常見的并發(fā)癥,常不可避免地發(fā)展為早產(chǎn)。早產(chǎn)兒由于器官功能發(fā)育尚不成熟,死亡率較高,目前尚不能完全確定胎膜早破的原因,也沒有更確切的方法預測胎膜早破,因此胎膜早破的治療如預防性抗菌藥物應用、宮縮抑制、皮質(zhì)類固醇激素應用等的指征及價值是臨床關注的問題,目的是減少胎膜早破引起的母兒并發(fā)癥。1. PROM時抗菌藥物應用的必要性 PROM的病因很多,感染是引起胎膜早破的一個重要原因。感染的因素包括陰道分泌物感染,孕婦全身其他系統(tǒng)感染,較常見如呼吸道感染、泌尿道感染等。與生殖道感染有關的病原體種類較多,包括G-桿菌、厭氧菌、蒼白螺旋體、淋菌、衣原體、支原體、陰道外陰的B族鏈球菌、陰道毛滴蟲等。泌尿系統(tǒng)感染如伴有菌尿癥或腎盂腎炎,研究證實常存在細菌性陰道病,衣原體、擬桿菌、陰道毛滴蟲的感染的孕婦發(fā)生胎膜早破的可能性大。破膜后這些病原體的上行感染增加了母兒感染的機會。 足月胎膜早破常常是臨產(chǎn)的先兆,90%的孕婦在24h內(nèi)臨產(chǎn)。破膜12h后給予抗菌藥物預防治療,其短期目標是治療亞臨床的宮內(nèi)感染并阻止破膜后陰道菌的上行感染。如宮頸未成熟,應予促宮頸成熟治療,未能誘發(fā)臨產(chǎn)者,可用催產(chǎn)素引產(chǎn),以減少產(chǎn)婦絨毛膜羊膜炎、產(chǎn)褥感染及新生兒感染。 PPROM對母兒影響較大,約80%在1周內(nèi)分娩,是早產(chǎn)的主要原因。破膜后胎兒發(fā)育不良、宮內(nèi)窘迫、新生兒窒息、呼吸窘迫綜合征、肺炎、肺發(fā)育不良及慢性肺部疾病發(fā)生率增高,使圍生兒病率及病死率增高。PPROM發(fā)生時存在的亞臨床感染使孕產(chǎn)婦絨毛膜羊膜炎、子宮內(nèi)膜炎及產(chǎn)褥病率增加。絨毛膜羊膜感染后致病菌的代謝產(chǎn)物激活巨噬細胞、絨毛細胞產(chǎn)生的IL-6、TNF-等細胞因子,刺激子宮內(nèi)膜促進前列腺素合成,又可誘發(fā)宮縮發(fā)生早產(chǎn)。這些因素使多數(shù)學者認為預防性抗菌藥物應用是必要的。2. 抗菌藥物治療的價值 疑為PPROM時臨床醫(yī)師應首先確定是否胎膜早破,然后根據(jù)孕齡、是否臨產(chǎn)、有無引起感染的危險因素等給予初步評估,以便給予相應處理。與感染有關的體征常常有孕婦體溫升高、脈搏增快、羊水異味、子宮壓痛、胎心增快等。實驗室檢查孕婦WBC升高,多核白細胞分類增高,C反應蛋白002g/L,羊水細菌培養(yǎng)陽性等。評估的目的是確定治療措施。 對于PPROM預防性應用抗生素的研究仍有爭議。一些對照研究結(jié)果顯示,預防性應用抗菌藥物配合宮縮抑制劑盡管延長了妊娠天數(shù),但圍生兒病率和產(chǎn)婦感染率與對照組比較,無明顯改善。McGregor等1對55例PPROM孕婦以隨機雙盲法研究應用紅霉素治療結(jié)果,孕周2334周治療組孕期有明顯延長,孕期延長至少10天者與對照組比較差別有顯著性意義(48.2%vs18.5%,P=0.04),50%孕2832周用紅霉素產(chǎn)婦在繼續(xù)妊娠13天后分娩,而50%安慰劑組在4天內(nèi)分娩,但產(chǎn)婦絨毛膜羊膜炎、子宮內(nèi)膜炎、新生兒感染率兩組差別沒有顯著性意義。Locksmith2對14個有關PPROM預防性抗菌藥物治療的臨床研究進行評估,其中有10個研究結(jié)果顯示孕期得到延長,但新生兒病率和產(chǎn)婦感染率分別有7個和6個研究結(jié)果與對照組比較,差別無顯著性意義。有學者認為尚無統(tǒng)計學資料證明使用抗菌藥物可改善圍生兒病死率,也無充分資料推薦PPROM常規(guī)采用抗生素治療。 目前,更多的研究支持PPROM預防性抗菌藥物治療,認為可有效延長妊娠時間,減少孕婦和新生兒病率,從而改善母兒預后。Ovalle等3采用前瞻隨機對照方法研究PPROM給予抗生素治療與絨毛膜羊膜炎、臍炎發(fā)生的關系。對100例2434孕周未臨產(chǎn)孕婦給予林可霉素7日治療至35孕周。觀察有胎盤病理學資料的71例產(chǎn)婦,其中35例接受了抗生素治療,36例接受安慰劑,結(jié)果治療組絨毛膜羊膜炎比安慰劑組顯著減少(46%vs69%,P0.05),這個結(jié)果在羊水細菌培養(yǎng)陽性或?qū)m頸陰道感染的病例更為顯著(58%vs89%,P0.01)。臍炎發(fā)生率兩組間差異沒有顯著性意義。證明抗生素應用顯著減少絨毛膜羊膜炎的發(fā)生。Kenyon等4分析了13個關于PPROM應用抗生素預防治療的研究報告,包括6000例產(chǎn)婦和她們的圍生兒,結(jié)果應用抗生素產(chǎn)婦分娩后至出院期間產(chǎn)褥感染顯著減少(RR0.85,95%CI0.76,0.96),圍生兒在48h內(nèi)出生顯著減少(RR0.77,95%CI0.72,0.83)。治療組新生兒肺炎、血培養(yǎng)陽性率、需氧治療及顱內(nèi)出血等與對照組比較都有顯著減少。因而大多數(shù)學者主張PPROM如未立即臨產(chǎn),給予預防性抗菌藥物應用,抑制宮縮,延長月齡,為促胎肺成熟爭取時間,減少了圍生兒并發(fā)癥及產(chǎn)婦感染。3. PPROM抗菌藥物的選擇 應用抗菌藥物時應選擇對母嬰安全、有效的廣譜抗生素。目前國內(nèi)外常選擇的抗生素為青霉素類、頭孢菌素類(第一、二代)、-內(nèi)酰胺類抗生素。對青霉素過敏者選用紅霉素或克林霉素等。臨床證明上述抗生素對陰道、宮頸存在的需氧菌、厭氧菌、衣原體、支原體及B族鏈球菌都有較好的效果。Kenyon等4在評價抗菌藥物選擇時,注意到兩個研究資料應用-內(nèi)酰胺類抗生素明顯減少了圍生兒在48小時內(nèi)的出生率,延長了孕周,但新生兒壞死性小腸炎發(fā)生率有明顯增加。而應用紅霉素預防治療的4個研究顯示同樣在48小時內(nèi)出生率顯著減少,新生兒窒息、血培養(yǎng)陽性率顯著降低。作者建議PPROM選擇大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(紅霉素),認為-內(nèi)酰胺類抗生素可能與新生兒壞死性小腸炎發(fā)生增加有關。 有關羊水、宮頸細菌培養(yǎng)陽性結(jié)果顯示,盡管藥物敏感實驗顯示對青霉素耐藥性增高,實踐應用中對G+和G-菌仍有較強的抗菌作用,對厭氧菌、部分擬桿菌有較強的活性,是臨床常選擇的抗生素。4. 抗菌藥物治療的時機及方案 PPROM抗菌藥物的應用應權衡母兒感染的危險、胎兒成熟情況及圍生兒出生后的生存能力。對于3436+6孕周的PPROM,圍生兒的生存率與足月胎兒已無明顯差別,此時感染的危險比早產(chǎn)兒并發(fā)癥風險大,破膜后12h即可開始預防性抗生素應用。大部分孕婦在48h內(nèi)臨產(chǎn),如在短期內(nèi)未臨產(chǎn),即應引產(chǎn),對母兒均有利。對于2834孕周的PPROM,約50%孕婦在24h內(nèi)臨產(chǎn),早產(chǎn)兒出生后生存能力低,發(fā)生并發(fā)癥的危險大于孕婦感染的危險,如未臨產(chǎn),無宮內(nèi)感染征象,抗生素應用是期待療法的措施之一。預防或控制潛在感染、抑制宮縮,推遲分娩,可提高圍生兒成活率。Mercer5通過對多中心614例PPROM抗菌治療結(jié)果評估,建議的治療方案可供參考:首先選用氨芐西林+紅霉素,靜脈滴注2天后,改為口服廣譜抗生素,如阿莫西林+紅霉素,用藥時間37天。對于PPROM下生殖道B族鏈球菌感染,美國疾病控制中心(CDC)建議,治療時開始用青霉素500萬單位靜脈注射,以后每4h靜脈注射250萬單位直到分娩;或氨芐西林2g靜脈注射,以后每4h1g直到分娩。對青霉素過敏者選用紅霉素或林可霉素靜脈滴注治療,直到分娩。 總之,PPROM抗菌藥物治療利大于弊,應用藥物同時,應嚴密觀察孕產(chǎn)婦有無感染征象,注意胎心變化、羊水量及藥物副反應,視臨床具體情況,適時調(diào)整治療方案,提高圍生兒生存率,減少產(chǎn)婦感染。參考文獻1.McGregorJA,FrenchJI,SeoK.Antimicrobialtherapyinpretermprema-tureruptureofmembranes:resultsofaprospective,double-blind,placebo-controlledtrialoferythromycin.AmJObstetGynecol,1991,165:6322.LocksmithGJ.Antibiotictherapyinpretermprematureruptureofmem-branes.ClinObstetGynecol,1998,41:8643.OvalleA,MartinezMA,KakariekaE,etal.Antibioticadministrationipatientswithpretermprematureruptureofmembranesreducestherateohistologicalchorioamnionitis:aprospective,randomized,controllestudy.JMaternFetalNeonatalMed,2002,12(1):354.KenyonS,BoulvainM,NeilsonJ.Antibioticsforpretermprematurerup-tureofmembranes.C