英國耐甲氧西林金黃色葡萄球菌 （ MRSA） 感染的預防和治療 指南 經廣泛查閱耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（ MRSA）感染的預防和治療 相關 文獻綜述，并進一步 參考 英國 MRSA抗生素 敏感 性資料而制定本 指南 。對由 MRSA引起的 普通感染的治療，攜帶 點 （ carriage sites） MRSA的根除，外科病房感染的預防提出了一些建議。處理此類問題適用的現有幾種抗生素以及將來可能適用的新情況。 內容： 1. 基本情況介紹 2. 英國耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（ MRSA）抗生素耐藥 性的普遍性 3. 糖肽類 的使用 4. 皮膚和軟組織 感染 4.1 膿包和癤 4.2 潰瘍和腫痛（ sores） 4.3 蜂窩織炎和外科病房感染 4.4 靜脈灌注點 5. 尿道感染 6. 骨骼和關節感染 7. 菌血癥和心內膜炎 8. 呼吸道感染 9. 眼睛和中樞神經系統感染 10. 攜帶 菌的根除 11. 外科 手術 感染的預防 12. 總結 注意：所述藥物劑量均為成人劑量而非兒童劑量 1. 基本情況介紹 英國 MRSA感染控制 指南 曾經由英國 抗菌 化療學會和醫院感染學會在 1986年和1990年聯合出版，并在 1998年聯合感染控制護理協會出版一次。隨著更新的抗生素，例 如新 糖肽類 抗耐藥菌抗生素替考拉寧（ teicoplanin）、奎寧環基硫甲基普那霉素/二乙氨乙基 -磺酰基普那霉素 IA(quinupristin/dalfopristin)和利奈唑胺（ linezolid）等授權使用， 抗生素耐藥 性健康特別顧問委員會 (Health s Special Advisory Committee on Antimicrobial Resistance， SACAR)要求三家專業機構修訂該 指南 。工作組盡可能地對三期臨床試驗中的非授權化學物納入考慮范圍。 SACAR要求 指南 不能像以前的 指南 那樣只專 注于 MRSA感染的預防和控制，而應擴大范圍涵蓋 MRSA的實驗室診斷和易感性試驗。英國 并 不 缺乏治療 MRSA的 有效抗生素 。本 指南著眼于解決醫院和社區內成年人和兒童 MRSA感染的預防和治療（ MRSA的實驗室診斷和易感性試驗發表在 December 2005 issue of JAC and guidelines for the control and prevention of MRSA in hospitals are due to be published in the Journal of hospital Infection)。 文獻檢索從 1998年到 2003年，使用 MEDLINE和 EMBASE在線檢索，設限范圍人類研究和英文出版。 本 指南 的建議附有分類分級以標定支持該建議證據的水平和力度。分類采用SACAR和 CDC的證據評級。每一建議根據現有的科學資料、理論原理、適用性和經濟影響來分類，分類如下： IA. 強烈建議執行，有設計良好的試驗、臨床或者流行病學研究強烈支持； IB. 強烈建議執行，有一定的試驗、臨床或者流行病學研究支持，并有堅實的理論原理支持； IC. 應邀執行，只有在聯邦或州的規則或 標準授權下執行，或者代表制定的協會標準； II. 建議執行，有建議性的（非權威性的）臨床或流行病學研究支持，或有某理論原理支持； 未解決問題，沒有可供建議，沒有一致意見或功效沒有足夠證據。 因為通常沒有充足的證據支持哪一種抗生素可供選用，對于過敏或者耐受性較低的病人，本文沒有詳細論述可供替換的抗生素優選方案。 因為往往沒有足夠證據或跡象提示哪一種抗生素可供選用，所以對首選抗生素過度敏感或缺乏耐受的患者，我們沒有把這些患者的替代用藥納入討論范圍。然而，如果對引述的抗生素敏感性相關資料仔細分析，在本指南里包含的 大量抗生素選擇（方案）其實對可能的合適選擇（方案）已有所提示。 過去十年里，尤其是在英國， MRSA引起的感染在一些國家已大幅上升。引用新西蘭的話來說 :“總之，監護不力、醫護人員不足、人員培訓不夠、病人過載、缺乏隔離、頻繁的病人和醫護人員的挪位以及對感染控制程序的重視不足等導致 MRSA和其它院內感染風險上升。雖然 MRSA在社區中的出現上升趨勢，但仍主要與醫院、康復和家居的病人相關。源于社區的 MRSA有時來自既往衛生保健環境或家庭接觸中的隱性感染？（ silent acquisition），有一項研究認為隱性感染 ？（ silent acquisition）與過去照料住院病人超過 5天有關。帶有 Panton-Valentine leucocidin（毒力基因）的真正的社區獲得性 MRSA也未必有多少共同新特征。 MRSA難以控制，其存活（能力）或因抗生素使用增加而增強，雖然美國衛生保健流行病學會詳盡分析了其潛在干擾因素，但并未就抗生素（使用）方針得出任何有效的常規控制方案。 MRSA新克隆株的選擇（進化）意味著用于預防和治療它的抗生素也將變化。一株抗生素耐藥株的演化和傳播時序不好描述，但抗生素使用必須及時適應國家有時甚至是地 方抗生素耐藥流行趨勢。總而言之，英國的抗生素使用類似于諸如芬蘭等低 MRSA流行國家，在外科領域回到過去使用第一代頭孢菌素（ cephalosporins），減少使用第三代頭孢菌素和氯林可霉素 /氯潔霉素 ,減少使用 頭孢他啶 和環丙沙星將有助于減少 MRSA的不同醫院的流行。抗生素使用方針調整后的衛生保健部門比醫院MRSA流行率低，但結果難以評價。顯然，頭孢菌素和氟喹諾酮類的大量使用在 MRSA環境選擇中至關重要， 正如大環內酯類、青霉素甚至氨基糖甙類 (aminoglycosides),但證據還有待完善。曾有研究認為 喹諾 酮的使用與 MRSA攜帶 菌周期延長 有關 。最近的 SHEA指南強調了良好的抗生素工作（ stewardship）尤其是氟喹諾酮類使用的重要性。 抗生素使用的減少過去也曾與某種克隆株抗藥性的根除有關，例如， 20世紀 70年代丹麥和伯明翰市四環素使用的減少與 MRSA四環素耐藥株的減少有關。然而 ,這不是解決問題的根本方法，因為存在其它干擾因素，比如抗生素控制管理措施也許會遭遇抵制。 高皮膚濃度的抗生素包括氟喹諾酮類、大環內酯類、四環素和lincosamines。 有關限制這些化學物的使用所能達到的效果，尤其是它們在減少 MRSA演化方面的價值，相關信息甚少，但這些化學物用于抗性表皮葡萄球菌卻廣為人知，尤其是與喹諾酮聯用。在當前英國 MRSA對四環素普遍易感的情況下，如果廣泛使用大環內酯類和氟喹諾酮類治療呼吸道感染，這也許對 MRSA演化起到促進作用。 MRSA最低抑制濃度上升株和萬古霉素及替考拉寧臨床耐藥株的出現值得關注，因為這些耐藥株的出現可能促使（醫生）使用更昂貴和更少用的新抗生素。一些菌株上存在的 vanA基因提示它來自革蘭氏陽性細菌，但多數分離株的耐藥性源自非轉化機制。英國出現的萬古霉素耐藥性和中間抗性的金黃色葡萄球菌，其出現盡 管有警示意義，但在世界上并不多見。然而，根據法國和比利時的調查來看，少數具有更高糖肽類最低抑制濃度的 MRSA株（ hetero-GISA； GISA是指糖肽類中間耐受型金黃色葡萄球菌 glycopeptide intermediate-insistence S. aureus)在英國可能更具普遍性。盡管有文獻談到這種菌株個體治療的失敗，但這些菌株的可靠檢測很困難，同時，對其 異質抗性 （ hetero-resistance）是否與治療失敗相關還缺乏系統研究。這種菌株可能具有更高的萬古霉素最低抑制濃度。替考拉寧易感性減低 的 MRSA菌株在英國已有描述，有一株廣泛流行菌株甚至已經詳細定義，并被命名為 EMRSA-17。替考拉寧耐藥株也在法國已有報道。體外易感的萬古霉素治療失敗病例已有發生。對萬古霉素最低抑制濃度 1 mg/L（成功率 7/42)易感株感染較之于最低抑制濃度 1 mg/L（成功率 10/21)易感株感染對萬古霉素治療更有可能失效。這與 輔助基因調控子的 II組多態性 有關，這還需要證實。可以認為，最低抑制濃度在 1-4 mg/L之間的MRSA感染應該使用其它治療（方案），因此，用萬古霉素治療 MRSA時通常應該確定其萬古霉素最低 抑制濃度。也可以這樣認為，在常規臨床實踐中，用其它檢測方法來診斷其多態性會有所幫助。值得注意的是，上述遺傳標記也與 hetero-GISA表現型的獲得有關。需要指出的是本研究中治療失效與 30天死亡率變化無關，但會反應萬古霉素治療無效的治療變化。 20 25 mg/L高濃度萬古霉素并不能提高療效，這表明對 hetero-VISA (此處 VISA是指萬古霉素 抗性？ 中間型金黃色葡萄球菌 , vancomycin-intermediate S. aureus) 耐藥現象未必要采取提高藥物劑量的措施，也不表明治療一定要更 高的藥物血清濃度。然而，并未特別針對 hetero-VISA MRSA感染中選用更高劑量治療方案能否獲得更好療效進行評估。 多數已發布的指南著重解決感染控制措施而對長期監護和急性期的抗生素優選重視不足。本工作組以前發布的指南僅有有關化學治療方面的簡短內容。本指南明確針對金黃色葡萄球菌抗菌化學治療方面。 大多研究表明 MRSA比甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（ methicillin-susceptible S. aureus， MSSA)具有更高的死亡率，這也可根據 meta-analysis分析得出。難以解釋之處在于 MRSA感染往往來自醫院，當需要在醫院逗留的其它疾病輔助因子存在時，不能把死亡率都規因于抗生素耐藥性單個因素。有兩項研究表明，從 -內酰胺抗生素改用合適的治療方法治療甲氧西林耐藥株， 48小時以內相對短期的延誤不會影響療效。 對于 MSSA菌株，氟氯西林（ flucloxacillin）或氯灑西林（ cloxacillin）是更好的選擇，而且它們由口服攝入，管理便利。對易感菌株的菌血癥和呼吸道原發灶病人，這些藥物較之于糖肽類更安全且治愈率更高。其它因素包括急性期生理指征在總體上預測菌血癥死亡率方面顯得也很重要。糖尿病 的有效控制、膿腫的引流和諸如靜脈輸液管等病源的清除在預后上非常重要。使用 -內酰胺與其說是出于存活率的考慮，毋寧說是出于病人安全、便利和價格便宜等的考慮，但是萬古霉素治療MSSA感染病人具有更高的復發率，這意味著當感染株為易感株時 -內酰胺不失為更好的選擇。不過，用糖肽類或 -內酰胺治療 MSSA金葡菌菌血癥病人的總 30天死亡率在兩項研究中大體相當。有關比較氯灑西林或氟氯西林和萘夫西林或其它青霉素酶抗性（ penicillinase-resistant）青霉素的研究資料很少，沒有理由存在太大差別。氟氯西林或氯灑 西林仍然是治療感染金黃色葡萄球菌社區病人的重要抗生素，但在高 MRSA流行區如醫院等環境療效欠佳。 氟氯西林在英國是治療 MSSA的權威選擇藥物，也是非 MRSA高流行區優選的經驗治療方案。 究竟罹患人群中 MRSA流行到達什么程度才應該棄用氟氯西林或其它青霉素酶 -穩定型 （ penicillinase-stable） 青霉素，這一點還存在爭論，但 10的 耐藥 率業已作為革蘭氏陰性感染中避免使用慶大霉素的經驗指標，我們推薦在用 isoxazolyl penicillins青霉素 或頭孢菌素治療金黃色葡萄球菌感染的時候使用同樣的 閾值。這個閾值可以根據感染的嚴重程度進行相應調整，如果已知金黃色葡萄球菌菌株的抗生素易感性，應盡可能用 糖肽類 和利奈唑胺對氟氯西林進行后繼治療 II類 。 本文其余部分討論了 MRSA感染的治療。 2. 英國 MRSA抗生素 耐藥性 的流行狀況 為了解 MRSA感染在醫院和社區內存在的威脅程度，本工作組搜集了英國 MRSA感染抗生素耐藥性的流行信息。 調查涉及范圍包括歐洲抗生素耐藥性監測系統（ European Antimicrobial Resistance surveillance System， EARSS）血培養分 離株監測調查， MRSA對菌血癥的影響 (來自英格蘭、威爾士和蘇格蘭獨立研究 )，收集了 2001 03年英國 MRSA菌血癥抗生素耐藥率方面信息，其中包括多藥耐藥和地區變異系統信息。菌血癥監測報道存在 77的環丙沙星耐藥株， 67的紅霉素耐藥株 ,35的甲氧芐氨嘧啶耐藥株，12的慶大霉素耐藥株， 4的四環素耐藥株， 2的 夫西地酸鈉 /梭鏈孢 酸鈉（ sodium fusidate）耐藥株和 1的利福平耐藥株。為了對所收集信息進行補充， 2004年我們發送了一份問卷到全英國各大醫院，以搜集醫院 7天內住院病人中 MRSA感染數 量和病情方面信息。從 309位 MRSA感染病人獲得詳細資料，在占到全國總數 15的 45個微生物診斷實驗室的所有解剖點？。 部分結果參見附錄。 重要發現包括： MRSA在老年病人中問題突出（ 82患者為 60歲以上病人）； 92和 72的菌株分別具有氟喹諾酮類和大環內酯類耐藥（ BSAC菌血癥監測上述指標分別為 77.5和 67.5）； 多數分離株對對四環素 , 梭鏈孢酸 ,利福平和慶大霉素敏感； 12已檢測菌株對莫匹羅星具有抗藥性。 大約 50治療措施包括單獨使用糖肽類或與其它抗生素合用 (見附 錄中表 A2)。英國 MRSA流行株對其它抗生素的敏感性允許用藥的多樣性。 在預期性菌血癥監測和我們的調查中，四環素、大環內酯類和利福平的抗藥率比已發表資料中有關英國菌株抗藥率要低，后者菌株來自更廣泛的菌血癥患者。 英國菌血癥病人中分離的多數 MRSA屬于兩個克隆系 :EMRSA-15 (新命名法為ST22-MRSA-IV) 和 EMRSA-16 (新命名法為 ST36-MRSA-IV)。 2001年， 26家醫院報道的95 MRSA和 EARSS引起的菌血癥都屬于 EMRSA-15 (60 )或 EMRSA-16 (35 )。 25醫院中的 19家有兩種同時存在。雖然這些克隆系可以根據其抗藥性模式特點為實驗室識別鑒定，但有必要建立持續的國家監測來追蹤它們在社區的變異和亞型發展趨勢。 諸如脈沖場電泳 PFGE之類的分子分型技術能夠確定主要的克隆類型和鑒別抗生譜發生了變化的亞型，疫情暴發時，有必要對其地方特性和敏感性與時間的變化關系進行調查。 3.糖肽類 的使用 在英國萬古霉素已廣泛用于腸道外治療，有關全面使用糖肽類的明確指南必不可少，比利時為恰當使用糖肽類發布國家指南為討論這一問題提供了基礎。 這些指南建議糖肽類治療可以用于下列情形 : 新生兒血管內插管； 高 MRSA流行區的住院燒傷病人； 血管插管引起的嚴重膿血癥伴導管不能移除和病人血流不穩定； prosthetic valve人工泵心內膜炎； 非確定性的異物性或外科術后腦膜炎。 糖肽類不能用于下列情況： 輕微或中度艱難梭菌腸炎（ Clostridium difficile colitis）； 心內膜炎的預防（伴有青霉素過敏的高風險病人除外）； 外科性預防，除非患者確為 MRSA攜帶者或 假肢 植入？（ prosthetic implants ）時有疫情暴發； 連續活動性腹膜透析（ CAPD） 插管、血液透析插管或其它靜脈插管時的預防性用藥； 對 嗜中性粒細胞缺乏 所致 發燒 （ neutropenic fever）開始 96小時的經驗性給藥； 僅從一次血培養中分離出凝固酶陰性葡萄球菌（ coagulase-negative staphylococci）。 本 指南 不是針對局部 MRSA情況制訂，對這種情況外科預防應予以相應調整。我們對比利時有關 糖肽類 的使用表示支持，但是，我們認為對于葡萄球菌抗生素 耐藥性局部流行已影響到抗生素選用時的外科預防（用藥），或者嗜中性粒細胞引起的敗血 癥患者如果存在嚴重的 line infection且病人曾有 MRSA培養陽性，這時我們提倡早期使用萬古霉素。 Category IB 雖然有證據表明萬古霉素每日 2g一次性使用也能取得滿意療效，但萬古霉素的藥效模式表明對于腎功能良好的病人，還是 12小時用藥一次為益。如果是用替考拉寧，采用負荷量和足量給藥，例如 6 mg/kg每日一次很有必要，即使這樣，替考拉寧治療的血管內感染病例仍有可能失敗。替考拉寧的藥物代謝動力學難以預測，有研究認為低劑量會導致治療失敗，有建議認為應對替考拉寧治療進行治療藥物監督但未獲廣泛 實施。普通感染首劑血藥濃度 10 mg/L，心內膜炎的治療 20 mg/L，預后良好。第一天用藥兩次，每次 400 mg的負荷量 s很重要 : 也可以開始就一次性給更高的用藥量。該建議是考慮到萬古霉素首劑 5 10 mg/L血藥濃度可能與其毒性峰值有關，萬古霉素的毒性峰值可從 trough level推算出來。萬古霉素首劑血藥濃度與其毒性的關系在現有純化的萬古霉素上尚未得到證實，過去 20年里與毒性有關的研究也甚少。有跡象表明萬古霉素首劑 10 mg/L與更快的退熱關系密切，這阻礙了外周血白細胞計數的上升，如果首劑 20 mg/L則沒有毒性現象。以 15 25 mg/L首劑濃度進行的另一項研究在療效或毒性上沒有發現有何差異。治療首劑血藥濃度與微生物的最低抑制濃度（ MIC）有關，有研究認為現在推薦的濃度區間過低。綜合考慮上述因素，我們建議萬古霉素首劑 pre-dose上限最好為 15 20 mg/L。較之于目標藥物低谷濃度（ target trough doses） 10 15 mg/L，連續使用萬古霉素用藥濃度維持在 20 25 mg/L不會改變其臨床療效，亦無副作用。沒有跡象表明提高劑量可以改善預后，但沒有毒性作用表明改變劑量還是 可行的。似乎 MRSA感染的（治療）失敗與最低抑制濃度更高但仍然（對該抗生素）敏感的菌株關系甚為密切，這使得對劑量的研究發現讓人深感困惑。可以預料的是最低抑制濃度 0.5 mg/L的菌株，使用更高劑量和血清治療濃度更合適，療效也會更好。有證據表明當前兒科領域萬古霉素使用的劑量方案通常產生前劑量？（ predose）血藥濃度 5 mg/L，這甚至低于急需改變的給藥優化和劑量建議現行標準。 4. 皮膚和軟組織感染 皮膚和軟組織的感染總是難以鑒別究系葡萄球菌克隆化（ colonization）還是感染。發熱、外周血白 細胞計數上升和諸如 C反應蛋白等炎癥因子增加有助于提示存在感染。根據某研究所預測模式，潰瘍和腫痛（ sores）的存在是預示可能發生 MRSA所致菌血癥的一個獨立指標，如果沒有系統的、積極的抗菌治療，要清除這些病灶將很困難，因此，這些病灶是感染還是克隆化，其界定尤顯重要。 4.1 膿包和癤 膿包和癤通常源于社區感染， MRSA所致感染流行原因還不清楚，但根據經驗其流行在英國并不多見。 然而，我們發現在世界范圍存在社區內 MRSA所致感染的上升趨勢。我們注意到在歐洲這些菌株對四環素、梭鏈孢酸和卡那霉素 /新霉素抗藥性上升 。 針對這種情況，我們不提供任何治療 MRSA菌株引起的膿包和癤的建議，這將在以后的 指南 中綜述。 Category II 4.2 潰瘍和腫痛（ sores） 克隆化比感染更常見，作為根除治療的一部分，有時克隆化的潰瘍需要進行系統治療。如果存在蜂窩織炎、鄰近處的骨髓炎（見后）或菌血癥，也必須進行治療。 4.3 蜂窩織炎 /surgical site 感染 最近啟動的一項有關皮膚和軟組織報告建議應特別注意幾類抗菌劑的局部耐藥率，尤其是對 MRSA耐藥率。對伴有糖尿病、外周血管病、靜脈功能不全（ venous insufficiency）、病態肥胖和惡病質？（ ill patients）患者的感染治療建議應先排除 MRSA。 頭孢曲松 （ Ceftriaxone）、 頭孢唑林 （ cefazolin）和氟氯西林（ flucloxacillin）對 MRSA均無效果，氯林可霉素 /氯潔霉素多半也無效果 (見后 ).糖尿病患者肢體 MRSA感染的治療用藥有大量抗生素可供選用。 在這一重要領域我們所能提供的建議非常有限，因為盡管這種感染流行很廣，但對 MRSA引起該類型感染的治療已發表的資料卻非常有限。尤其是有關用四環素治療的資料，比用二甲胺四環素治療的資料 還要少，至于 在沒有硫胺類情況下 ？ 使用甲氧芐氨嘧啶的資料，根本就沒有。 四環素或甲氨芐氨嘧啶與甲基異噁唑合劑（ Co-trimoxazole）單獨使用或聯合使用。還沒有發表有關二甲胺四環素和其它四環素（治療）大規模比較的資料。二甲胺四環素在體外具有抗某些四環素抗藥株的活性，但在英國四環素和強力霉素Doxycycline具有抗 EMRSA-15活性，而且這種趨勢在 1989年 -1995年具有上升趨勢。二甲胺四環素對四環素抗藥株的耐藥性只是局限于有限菌株，當然，這也許與流行株有關。 BSAC指南 沒有解釋 應如何進行 二甲胺四 環素 紙片藥物敏感性檢測？ 。 二甲胺四環素具有其它四環素沒有的副作用，如果菌株對其它四環素敏感，就沒有必要選用二甲胺四環素。因為與硫胺類成分相關的副作用，甲氨芐氨嘧啶與甲基異噁唑合劑（ Co-trimoxazole）在英國很大程度已遭棄用。據報道，歐洲 MRSA甲氨芐氨嘧啶與甲基異噁唑合劑耐藥率為 53 -76之間。 我們認為，因為體外實驗表明四環素類對當前英國菌株具有活性，應該更廣泛地用于成人皮膚和軟組織感染，除非這些感染有可能引起菌血癥或心內膜炎的高度風險。 Category IB 萬古霉素對蜂窩織炎療效的 信息很少。曾有替考拉寧治療蜂窩織炎的治愈率達80的報道。糖肽類口服難以吸收影響了它在（病人）住院期間的早期釋放，除非能安排替考拉寧非腸道家庭治療。然而，其它藥物也能成功治療敏感株并作為后續治療。（例如），已有利奈唑胺治療的成功報道。 利奈唑胺可以用于早期治療，因為有證據表明其療效確切。利奈唑胺曾用于糖尿病患者，但用于（試驗研究中用于）療效比較的藥物對 MRSA沒有耐藥性，而且 MRSA病人數量較小。如果利奈唑胺真能提早出院，其昂貴藥價也算物有所值。已有文獻報道采用隨機和開放性標記（ open label）的方 式比較研究萬古霉素和利奈唑胺用于治療皮膚和軟組織感染，對外科病區感染進行系列（ subset）分析。其臨床治愈率相當，但利奈唑胺的細菌根除效果往往更好。 Tigecycline是一種新四環素衍生物，具有更廣譜的抗菌性，包括抗 MRSA性能。截至 2005年中期，該藥在英國尚未授權，因此有關該藥信息和劑量建議還不清楚。該藥在美國已獲授權。 Daptomycin在英國也尚未獲授權，而在美國已獲授權并用于軟組織感染治療，療程更短療效等同萬古霉素。早期報道顯示非腸道用藥，奎奴普丁達福普汀也許同樣有效。新萬古霉素 /替考拉寧 類似物 ,包括 dalbavancin、oritavancin和 telavancin正在臨床試驗中，它們的藥物代謝動力學可能會具有更少的維持藥量并可用于門診病人非腸道抗生素治療。 dalbavancin早期試驗顯示一周用藥兩次與現在用藥方案具有相同效果。 Oritavancin和 telavancin需每天用藥。 我們建議對于具有高風險菌血癥的皮膚和軟組織感染，應該考慮用 糖肽類 或利奈唑胺治療。 Category IA 利福平和梭鏈孢酸對 MRSA抗藥率在這些抗生素廣泛使用的地區可能會比較高。澳大利亞部分地區一些菌株的 擴散可能與利福平 30 60的耐藥率有關。 20世紀 80年代，國際上對這些抗生素的耐藥現象非常罕見，但在許多歐洲國家（當時）利福平耐藥率達 14-58。這種現象當前在英國仍很罕見。利福平和梭鏈孢酸或甲氧芐氨嘧啶不應單獨使用，而應與其它藥物聯合應用，這取決于菌株的抗生素敏感性。各種聯合用藥（方案）藥效證據不夠充分，只有資料表明應用甲氨芐氨嘧啶與甲基異噁唑合劑（ Co-trimoxazole）而不要在沒有硫胺類（ sulphonamides）情況下用甲氧芐氨嘧啶。 局部用藥的抗生素 , 諸如莫匹羅星和梭鏈孢酸 , 已用 于包括感染壓迫性腫痛？（ infected pressure sores）等淺表部位，并作為涂劑用于鼻端預防腹膜透析出口處感染、血液透析導管插口感染或整形外科局部感染。在大量細菌存在的情況下，局部性抗生素可能會導致耐藥株的出現，如果沒有系統地治療，建議不要輕易使用。然而，聯合用藥用以預防還沒有相關報道。此建議完全有別于指南早期版本中的建議。高莫匹羅星耐藥株成為一個日益迫切的問題，在 EMRSA-16株中日益常見，但莫匹羅星耐藥株在英國還不是很常見（見附表）。其它局部性抗生素如洗必泰（ chlorhexidine） 、 triclosan或 povidone-iodine也可能會有效，但應注意可能會有洗必泰和 cetrimide耐藥株存在， triclosan耐藥株的出現 和 GISA及 GRSA （ glycopeptide-resistence S.aureus ， GRSA)對 總酚（ phenolics）耐藥現象。 在一項雙盲安慰劑控制研究中發現，每天 2次，每次 600mg的高劑量利福平與每日 3g oxacillin或每日 2g萬古霉素聯用并不能提供療效，但也沒有發現利福平耐藥株。利福平、喹諾酮或梭鏈孢酸鈉 /夫西地酸鈉（ sodium fusidate）單獨使用往往會出現耐藥現象。建議同時使用體外藥敏試驗證實具有特異抗菌性或可能抗菌性的兩種抗生素以防一次突變導致耐藥株的出現。將另一種抗生素與利福平聯合用于治療 MRSA感染和攜帶菌清除在英國和其它幾個國家已有一些評價。也有推薦梭鏈孢酸聯用的。在臨床實踐中，盡管聯用了二甲胺四環素、梭鏈孢酸甚至是萬古霉素，但利福平耐藥株仍有出現。有關梭鏈孢酸聯用后耐藥株的出現情況文獻很少。動物模型中的研究結果也很少：萬古霉素可以預防或者僅能減少利福平或梭鏈孢酸耐藥性的出現。這些差異的原因尚不完全清楚，因此，過于頻 繁地在各種情況下使用利福平顯然極不明智。在治療生物膜上，利福平的耐藥率與細菌的數量有關。在克隆化的清除試驗中，利福平耐藥現象更多地和甲氨芐氨嘧啶與甲基異噁唑合劑（ Co-trimoxazole）聯用發生，與新生霉素聯用耐藥現象相對較少。 在萬古霉素存在情況下，臨床上出現梭鏈孢酸的耐藥現象的報道只是偶有提及。沒有文獻報道萬古霉素與梭鏈孢酸聯用能否提高療效。如果金黃色葡萄球菌對紅霉素和梭鏈孢酸都敏感，也有人建議兩者聯用治療骨和關節感染。梭鏈孢酸和甲氨芐氨嘧啶與甲基異噁唑合劑還未發現耐藥現象。雖然有比較研究認為萬古 霉素更有效，但甲氨芐氨嘧啶與甲基異噁唑合劑單獨用藥也有療效。 我們建議對于單一抗生素治療失敗的感染，可考慮聯用利福平和梭鏈孢酸、或糖肽類和梭鏈孢酸，但僅限于體外藥敏試驗這些藥物仍有活性的情況。必需對這些聯合用藥進行正式的臨床試驗； Category II 雖然一次突變致耐藥的 MLSB機制可能發生，但如果菌株為紅霉素耐藥株，通常不推薦單獨使用氯林可霉素 /氯潔霉素 【這里轉折似乎有問題！】 。因此，曾有建議單獨使用氯林可霉素 /氯潔霉素治療紅霉素敏感株。對于紅霉素耐藥株，建議應在有紅霉素的情況下做氯林可霉素 /氯潔霉 素耐藥性特異性檢測，結果如顯示可誘導耐藥現象則報告為存在耐藥性，雖然常見的一次突變所致耐藥對治療的影響研究極其有限。對紅霉素敏感的 MRSA菌株在法國報道日趨增多，在英國一些紅霉素耐藥性總體流行趨勢下降的地方也有所見。 我們建議氯林可霉素 /氯潔霉素可以考慮用于治療紅霉素敏感 MRSA菌株，因為氯林可霉素 /氯潔霉素耐藥株的出現需要兩次變異且該藥生物利用率較好 。Category IB 關 于外科特殊情況的 MRSA感 染治療信息很少。 整型外科義眼？（ prostheses）并發感染的治療 很困難？。 MRSA感染現已成為血 管移植后最常見感染因素，這比其它細菌更常見，可以導致移植失敗、患者死亡和截肢。但英國一些涉及多中心的研究報道感染率很低。利福平預防下血管移植雖然能有效防止表皮葡萄球菌感染，看來卻不能防治 MRSA感染。 4.4 靜脈灌注點 應根據蜂窩織炎所在位置，是否存在系統敗血癥，會否導致遠處位置的感染等，對感染的嚴重性進行估計。如果感染很嚴重，例如有膿（ pus） ,硬化（ induration）或蜂窩織炎，或者有通道感染（穿孔性感染，而不僅僅是局部的紅斑（ erythema），就有必要進行靜脈點滴諸如糖肽類或利奈唑胺等抗生素， 并盡快切除 the line？ 。因為菌血癥高風險以及與之相伴的高病死率，治療必須快速和高效。自限性紅斑的輕微感染往往只需切除 the line并口服治療就足夠。 我們建議對于嚴重的靜脈位點感染，應靜脈點滴 糖肽類 或利奈唑胺之類的抗生素，輕微感染用其它口服抗生素就可以收到良好療效。 Category IB 5. 尿道 感染 （ 尿道感染 ）治療取決于抗生素敏感性及其在泌尿系統的藥物濃度，因為缺乏糖肽類在該系統感染療效、價值、毒性以及其它抗生素的有效性等方面的資料，我們不推薦使用糖肽類。可以選用的藥物包括呋喃妥英、甲氧 芐氨嘧啶或四環素類，MRSA菌株中四環素敏感株比甲氧芐氨嘧啶敏感株更常見，對甲氧芐氨嘧啶耐藥性正在日漸增多。 MRSA能輕松獲得對氟喹諾酮類耐藥性以及泌尿系統具有更多更密集的細菌提示應該盡可能地使用其它藥物，即使細菌在體外實驗中對該藥敏感。 我們建議，對于腎功能正常患者，四環素類應為治療由敏感 MRSA菌株所致泌尿系統感染的首選藥物，甲氧芐氨嘧啶或呋喃妥英可選擇性使用。 Category II 6. 骨和關節感染 骨和關節感染往往需要長期治療，其抗生素選用取決于感染菌株的藥敏性和患者的病情。 MRSA在社區感染 中比較罕見，研究表明糖肽類系統用藥對 MRSA引起的急性網孔 /多孔（ cancellous）骨感染有效。萬古霉素在骨皮質濃度往往難以讓人滿意，替考拉寧用于門診病人治療能減少住院治療成本。動物模型實驗在沒有利福平的情況下萬古霉素治療有時效果欠佳。喹諾酮雖然在動物模型實驗中有效，但卻甚少用于臨床實踐，因為喹諾酮耐藥株非常普遍。 對于急性假肢（ prosthetic） 感染，盡快手術（通常在癥狀出現 2天內）對于成功維持假肢（ prosthesis）極其重要。相反，對于慢性感染，科清創術移除假肢、骨科用石膏 ?(cement)和壞死骨片（ sequestra）則對提高成功率至關重要。萬古霉素對修復性關節成形術中的 cement beads和抗生素充填丙烯酸粘合劑假肢（ PROSTOLAC， prosthesis of antibiotic-loaded acrylic cement）也許會有效。 當前，因為存在骨髓抑制的風險，利奈唑胺授權用于治療療程不可超過 28天， 在療程超過 2周的患者中 5-10有骨髓抑制。曾有報道 MRSA所致骨感染利奈唑胺臨床治愈率為 57.5 (19/33)。每周至少得做包括血小板計數在內 的血液監測一次。也有報 道使用 6-10周療程的利奈唑胺成功用于治療 11/14例 MRSA所致假肢關 節感染，這類患者一般不宜進行外科治療。奎奴普丁達福普汀曾用于少數骨和關節感染病例。 梭鏈孢酸也可以考慮為糖肽類輔助用藥，因為該藥顯然具有更好的骨滲透性，但這還缺乏系統臨床評定。 需要注意的是，梭鏈孢酸藥物濃度在慢性炎癥性骨比非炎癥性骨中要低得多，甚至可能低于該藥的最低抑制濃度。利福平也可考慮與糖肽類聯用，因為根據體外實驗和一些實驗模型中的研究表明，利福平具有抗生物膜（細菌的一種生態）活性。對利福平的藥物相互作用描述遠較梭鏈孢酸豐富。利 福平和梭鏈孢酸可聯合口服使用，這對 55病例有效，但往往對肝功能存在較大副作用而不得不停用。體外實驗利福平無論單獨還是聯合用藥，耐藥現象非常罕見，但臨床實踐中利福平耐藥現象就會凸現出來。梭鏈孢酸在美國未獲授權：（因為）它還需要進一步平價。氯林可霉素 /氯潔霉素也曾成功用于治療源于社區 MRSA感染的骨或關節感染。甲氨芐氨嘧啶與甲基異噁唑合劑（ Co-trimoxazole）也曾用過，但其副作用往往導致用藥中止，同時，這種治療會導致胸苷依賴性和甲氧芐氨嘧啶耐藥性的小克隆變異株出現，這與氨基糖肽類或糖肽類治療情況一樣 。 我們建議對 MRSA所致 假肢 關節感染應聯合使用萬古霉素和利福平或萬古霉素和梭鏈孢酸，其它可供考慮的骨和關節 MRSA感染口服聯合用藥（方案）為利福平外加氟喹諾酮類、甲氧芐氨嘧啶或梭鏈孢酸之一種，要求菌株對兩種抗生素均敏感。Category II 氯林可霉素 /氯潔霉素可考慮用于紅霉素敏感變異株所致感染治療，口服用藥。Category IB 7. 菌血癥 和心內膜炎 MRSA菌血癥往往與住院史有關，即使入院診斷為菌血癥（意即未獲根治） :其與真正社區獲得性感染的鑒別診斷非常重要，因為兩者在毒力和耐藥性上有 差異。血管內導管相關感染必需格外小心，與之伴隨的心內膜炎可能影響抗生素治療的持久性。 5-15病例伴有心內膜炎。最近資料表明，雖然同一時期內 MSSA菌血癥患兒基本保持靜態，但兒童 MRSA菌血癥自 1990年以來一直在上升。 除了菌血癥性肺炎（ bacteraemic pneum