藥物的水解類型及其影響因素【文章摘要】研究藥物的化學穩定性是十分必要的，首先從病人安全用藥來看，這是十分重要的。當前制藥工業的趨勢是傾向于生產高度專一性、化學結構較復雜及強效的藥物。因而在藥品貯存的全部過程中，病人接受一種劑量均一的藥物是很重要的。此外，盡管一種藥物在應用方面已經證明是安全的，但其分解產物未必如此。因此，應盡量減少藥物的分解。在制備注射劑時，這一點更加重要，因為質量差的注射劑比其他劑型對人來說具有更大的危險性。藥物的不穩定性即藥物的變質反應有水解及其他?；D換反應、自動氧化、異構化、聚合及脫羧等反應，其中，水解和氧化是藥物變質的主要原因。有機藥物的水解性是其重要的化學性質之一，在藥物的生產、調配、使用、貯存、質量控制和制劑選擇以及工藝工程中，都必須十分注意。對藥物的水解規律有一定的認識，才能利用這些規律為藥物的生產、使用和質量等方面服務，采用適當措施，防止或延緩藥物水解，保證藥物質量和療效。酸、堿性有機藥物的鹽類和某種化學藥物都具有水解性?！娟P鍵詞】藥物水解 水解類型 影響水解水解是一類常見的和重要的藥物變質反應，范圍廣泛，包括：鹽的水解、酯的水解、酰胺的水解和其他一些藥物的水解。藥物具有易水解的結構，但必須在適當條件下方能變現，研究影響藥物水解的條件，以便加速、減緩或防止其水解。影響藥物水解的因素較多，主要有水分、溫度、酸堿性、濃度、介質等。1. 鹽的水解鹽類的水解反應之所以發生，就是由于溶液中的鹽的離子與水所電離出的H+及OH-生成弱電解質的結果1。溫度對鹽類水解的影響與對它化學平衡影響一樣2，加入酸或堿只能加快或抑制鹽的水解，不能改變水解平衡常數，極化作用是影響鹽類水解的主要因素。例如鹽酸地巴唑在水溶液中受熱可析出地巴唑堿沉淀，苯妥英鈉遇水加熱即產生白色沉淀3。2.酯的水解含有酯鍵藥物水溶液，在H+或OH或廣義酸堿的催化下水解反應加速。特別在堿性溶液中，由于酯分子中氧的負電性比碳大，故酰基被極化，親核性試劑OH-易于進攻?；系奶荚?，而使酰氧鍵斷裂，生成醇和酸，酸與OH-反應，使反應進行完全。在酸堿催化下，酯類藥物的水解?？捎靡患壔騻我患壏磻幚?。鹽酸普魯卡因的水解4-5可作為這類藥物的代表，水解生成對氨基苯甲酸與二乙胺基乙醇，此分解產物無明顯的麻醉作用。屬于這類藥物還有鹽酸丁卡因、鹽酸可卡因、普魯本辛、硫酸阿托品、氫溴酸后馬托品等。羧苯甲酯類也有水解的可能，在制備時應引起注意。酯類水解，往往使溶液的pH下降，有些酯類藥物滅菌后pH下降，即提示有水解可能。內酯在堿性條件下易水解開環。硝酸毛果蕓香堿6，華法林鈉均有內酯結構，可以產生水解。3.酰胺的水解酰胺在一定條件下，可水解成羧酸和氨基化合物。青霉素分子由氫化噻唑環與-內酰胺環并和而成, 二者構成青霉素分子的母核, 在母核上分別連有羧基和酰氨基側鏈7。在酸、堿條件下青霉素會水解8。酶促反應的快慢也影響內酰胺的水解，pH、溫度、底物濃度對酶促反應速度有影響，也就是影響內酰胺的水解9，例如碳青霉烯類抗生素作為抗菌譜最廣、抗菌活性最強的非典型-內酰胺抗生素10。4.其他藥物的水解奧沙利鉑( oxaliplatin) 的化學名為( 反式-1R，2R-二氨環己烷) 乙二酸合鉑( ) ，是以反式-1R，2R-二胺環己烷( DACH) 為載體，乙二酸根( 草酸根) 為解離基團的鉑( ) 配合物11。奧沙利鉑因含有乙二酸弱酸根和中心鉑原子，在水中極易發生水解和氧化反應，生成無活性的產物，若水中有氯等親核試劑則影響更大12。綜合3 種水解機制可知，奧沙利鉑水溶液是個復雜的系統，當草酸進行一級、二級水解后，暴露的中心鉑原子會成為溶液中陰離子結合的對象。陰離子種類及濃度不同，所產生的中間產物或終產物亦不同。據此研究者將改善藥物水解的方法歸納為以下的3 類: 調節溶液的pH 值; 形成新的奧沙利鉑絡合物，降低水分子的反應活性13。但所選擇的添加物的功能又不是單一的. 加入碳水化合物也能螯合藥物制備過程入的重金屬離子。需要注意的是，奧沙利鉑水溶液是個復雜的系統，陰離子加入及pH 值調節會影響系統內的平衡。因此添加劑的含量應是微量的，若加入量過多，則會造成水解平衡逆向反應增加，同樣破壞藥物的結構。故最適宜的濃度是能夠將藥物水解平衡所產生的DACH 部分保護起來，而不再促進其水解14。藥物的水解, 只有水的存在才能發生。因此, 對易水解的藥物必須適當控制水的含量, 有的藥物需制成固體制劑, 以防止水解15。有的易水解的固體藥物制劑, 在濕空氣中放置、表面吸附水蒸汽后也能使其水解。在以水為溶劑進行提取和精制藥物時, 也要注意水解的可能性, 可選用部分或全部有機溶劑代替水, 以避免水解的可能性。有機藥物的水解性是其重要的化學性質之一，在藥物的生產、調配、使用、貯存、質量控制和制劑選擇以及工藝工程中，都必須十分注意。對藥物的水解規律有一定的認識，才能利用這些規律為藥物的生產、使用和質量等方面服務，采用適當措施，防止或延緩藥物水解，保證藥物質量和療效。參考文獻1 周春生等。關于鹽類水解問題的探討 J。商洛師范專科學校學報，2003，17（4）：37-38.2 印永嘉等。物理化學簡明教程（第三版） M。高等教育出版社，2001，313-316.3 馮淑華，張彥文等。藥物結構與制劑 M。天津醫科大學，2001，12-13.4 曾利，張傅山，張靜宇，等. 兒童下呼吸道感染病原菌分布及耐藥狀況J.實用兒科臨床雜志，2009，24( 16) :1258-1259.5馮鎖民，魯會俠，羅宇，等。不同制備方法對鹽酸普魯卡因注射液穩定性的影響 J。兒科藥學雜志，2010，16（3）：44-46.6 Lin F I R, Sun g K C. Carbopol/ pluroni c phase chan ge solutions f or ophthalmic dru g delivery J . J Cont Rel, 2000, 69( 3) : 379.7 Ronald Bentley. Journal of Chemical Education, 2004, 81( 10) :1462- 14708 李 鵬 李廣洲。青霉素結構的探究 J?；瘜W教育，2007，7：1-4.9 馮吉利 楊霞 閆小艷，等。ImiS的表達、純化及催化3類-內酰胺類抗生素水解的動力學研究 J。中國抗生素雜志，2011，36（3）：197-216.10 Bush K, Jacoby G A. Updated functional classification ofbeta-lactamases J. Antimicrob Agents Chemother, 2010,54(3): 969-76.11 KIDANI Y，NOJI M，TASHIRO T Antitumor activity of platinum(II) complexes of 1，2-diamino-cyclohexane isomersJGann，1980，71( 5) : 637-64312 ALBERTO M E，LUCAS M F，PAVELKA M，et al The degradation pathways in chloride medium of the third generation anticancer drug oxaliplatinJ J Phys Chem B，2008，112 ( 35) :10765-1076813 曾春穎，陸蕭筠，梅興國。奧沙利鉑溶液的水解氧化機制及穩定性研究進展 J。中國藥學