廣 州 標 點 醫 藥 信 息 有 限 公 司 2009年 類風濕性關節炎藥物市場研究報告 Tel點行業信息服務 TIME：2008年全年 PDF created with pdfFactory Pro trial version 類風濕性關節炎用藥市場研究報告(2009年) Copyright of 廣州標點醫藥信息有限公司 Page 1 目 錄 第一部分 類風濕性關節炎藥物概述 3 一、風濕性關節炎藥物臨床應用現狀4 二、類風濕性關節炎主要治療藥物7 第二部分 類風濕性關節炎國內用藥狀況15 一、類風濕性關節炎藥物市場規模分析16 二、類風濕性關節炎藥物主要品種市場份額趨勢17 三、類風濕性關節炎藥物主要生產廠家份額趨勢19 四、類風濕性關節炎用藥主要品種銷售增長率分析20 第三部分 類風濕性關節炎藥物市場品種分析 21 一、氨基葡萄糖23 二、雙氯芬酸24 三、來氟米特25 四、美洛昔康26 五、布洛芬27 六、塞來昔布28 七、鹿瓜多肽29 第四部分 類風濕性關節炎藥物研究進展30 一、類風濕性關節炎藥物研究進展31 二、植物藥治療類風濕關節炎機制研究現狀34 第五部分 類風濕性關節炎藥物產品和生產廠家37 一、類風濕性關節炎主要競爭品牌主要特征38 二、抗類風濕性關節炎藥物商品名和生產廠家40 三、類風濕性關節炎藥物部分產品價格情況50 四、類風濕性關節炎藥物進入醫保情況54 PDF created with pdfFactory Pro trial version 類風濕性關節炎用藥市場研究報告(2009年) Copyright of 廣州標點醫藥信息有限公司 Page 2 圖： 圖1：2003-2008年全國類風濕性關節炎藥物市場銷售趨勢16 圖2：2008年類風濕性關節炎臨床用藥市場份額前10位品牌22 表： 表1：2005-2008年全國類風濕性關節炎用藥市場排名前20位的藥品17 表2：2008年類風濕性關節炎用藥物新批文 18 表3：2005-2008年全國類風濕性關節炎用藥市場廠家排名前20位 19 表4：2005-2008年類風濕性關節炎用藥主要品種銷售增長率變化表 20 表5：氨基葡萄糖臨床使用的主要品牌及其市場份額 23 表6：雙氯芬酸臨床使用的主要品牌及其市場份額 24 表7：美洛昔康臨床使用的主要品牌及其市場份額 26 表8：布洛芬臨床使用的主要品牌及其市場份額 27 表9：鹿瓜多肽臨床使用的主要品牌及其市場份額 29 表10：國際知名企業研發情況 31 表11：類風濕性關節炎主要競爭品牌主要特征表 38 表12：抗類風濕性關節炎藥物商品名和生產廠家表 40 表13：類風濕性關節炎藥物部分產品價格 50 表14：類風濕性關節炎藥物進入醫保情況 54 PDF created with pdfFactory Pro trial version 類風濕性關節炎用藥市場研究報告(2009年) Copyright of 廣州標點醫藥信息有限公司 Page 3 第一部分 類風濕性關節炎藥物概述 PDF created with pdfFactory Pro trial version 類風濕性關節炎用藥市場研究報告(2009年) Copyright of 廣州標點醫藥信息有限公司 Page 4 一、風濕性關節炎藥物臨床應用現狀 類風濕性關節炎(rheumatoidarthritis，RA)是一種病因尚未明了的慢性異質性系統性疾病，屬自身免疫性疾病。可能與感染、遺傳和免疫機制紊亂等多種因素有關。主要表現為周圍對稱性的多關節慢性非特異性炎癥，可伴有關節外的系統性損害，例如引起皮下類風濕結節、心包炎、心肌炎、肺纖維化、胸膜炎、脾腫大、腎淀粉樣變、周圍神經炎、動脈炎等多種病變，有時還可能侵犯眼睛，發生鞏膜炎、虹膜炎。 我國關于類風濕性性關節炎的流行病學數據一直沒有全國性的確切數據，只有部分地區的流行病學數據。據1994年15屆國際關節炎與自身免疫病會議報道，我國類風濕性關節炎的患病率大約為0.3-1。 2003 年上半年，中華風濕病學會遵循循證醫學，結合類風濕性關節炎治療的進展，制訂了類風濕性關節炎治療指南。 指南指出，在目前類風濕性關節炎不能被根治的情況下，防止關節破壞，保護關節功能，最大限度的提高患者的生活質量，是類風濕性關節炎的最高目標，因此，治療時機非常重要。早期積極、合理使用 DMARDs(抗風濕藥物)治療是減少致殘的關鍵。盡管 NSAIDs(非類固醇類抗炎藥)和糖皮質激素可以減輕癥狀，但關節炎癥和破壞仍可發生或進展，而現有的 DMARDs(抗風濕藥物)有可能減輕或防止關節破壞的作用。因此治療類風濕性關節炎的原則是迅速給予NSAIDs緩解疼痛和炎癥，盡早使用DMARDs，以減少或延緩骨破壞。藥物的選擇遵循安全、有效、經濟和簡便的原則。 1、治療原則 RA的治療應遵循規范化治療的原則，即早期治療，聯合用藥，個體化治療，新藥的使用。研究證明，關節滑膜的破壞可在RA發病3個月內出現，一旦出現骨質侵蝕及關節畸形則難以逆轉。因此，早期診斷并爭取在發病3個月內開始治療至關重要。一方面通過一線非甾體抗炎藥(NSAIDs)緩解關節腫痛癥狀，另一方面應及時聯合能緩解病情的抗風濕藥(DMARDs)控制病情進展。選擇療效好而又無明顯不良反應的個體化治療方案是控制病情、改善RA預后的關鍵。對于傳統藥物治療效果不佳的RA患者，應及時使用新型抗風濕藥物。 2、藥物治療 2.1、非甾體抗炎藥(NSAIDs) NSAIDs主要是通過抑制環氧化酶(COX)活性，從而抑制花生四烯酸最終生成前列環素(PG)、前列腺素(PGE1，PGE2)和血栓素A2(TXA2)，減少前列腺素、血栓素等炎性介質的合成而具有抗炎、止痛、消腫等作用。20世紀90年代COX異構體理論的提出使選擇性COX2抑制劑用于RA治療成為現實。這類藥在發揮抗炎鎮痛作用的同時較少干擾COX1在胃腸、腎和血小板中的正常生理功能，因此胃腸不良反應較傳統NSAIDs明顯降低。臨床研究發現，選擇性COX2抑制劑的胃十二指腸潰瘍發生率較傳統NSAIDs下降50%。傳統的NSAIDs分類一般按化學結構進行，近年提出的按COX理論進行的分類:COX1特異性抑制劑，如小劑量的阿斯匹林；COX 非特異性抑制劑，絕大多數傳統的NSAIDs如布洛芬、消炎痛、雙氯芬酸等；COX-2傾向性抑制劑，如萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利；COX-2 抑制劑，如塞來昔布、羅非昔布等。必須明確，NSAIDs 雖常作為治療類風濕關節炎的一線藥物，能減輕臨床癥狀和某些體征是由于其抗炎作用，但不能根治炎癥，對類風濕關節炎的免疫病理機制無決定性影響，從而不能防止組織損傷、關節破壞和畸形，必須盡早加用DMARDs才能有效控制病情。 PDF created with pdfFactory Pro trial version 類風濕性關節炎用藥市場研究報告(2009年) Copyright of 廣州標點醫藥信息有限公司 Page 5 2.2、改善病情抗風濕藥(DMARDs) 常用的幾種改善病情抗風濕藥有:(1)柳氮磺胺吡啶(SASP):作用較溫和，常與其他DAMRDs聯合應用，抗風濕作用的機理尚不很清楚，可能與抗菌作用、免疫調節作用和抗炎作用有關。常用劑量為0.25g，2次Pd，每周遞增015至23gPd，分23次口服。服藥后12個月起效。不良反應主要有惡心、嘔吐、厭食、肝損害、皮疹，偶見白細胞、血小板減少等，對磺胺類藥物過敏者勿用，對G6PD缺乏者慎用。(2)抗瘧藥(臨床上常用的抗瘧藥有羥氯喹和氯喹):它們作用溫和，副作用少，主要通過降低磷脂酶A等多種酶的活性以減少前列腺素合成，抑制RNA和DNA多聚酶而妨礙DNA復制，從而影響炎癥基因的表達，降低中性粒細胞的趨化和吞噬功能。常用劑量為羥氯喹400mgPd或氯喹250mgPd，服藥后36個月起效。不良反應主要為皮疹、視網膜損害等，故應定期做眼底檢查。(3)甲氨喋呤(MTX):具有療效顯著、嚴重的副作用少、長期應用耐受性好等特點，目前已成為治療RA的首選藥。作用機理可能與抑制二氫葉酸還原酶有關，它使細胞內葉酸缺乏，核蛋白合成減少，從而抑制細胞增殖及復制。主張低劑量脈沖療法，每次71515mg，最大劑量不超過25mg，每周1次，可口服、肌注或靜脈滴注。一般13個月起效。長期治療耐受性好，可持續數年。不良反應主要有肝損害、骨髓抑制、胃腸道癥狀、皮疹，偶有肺纖維化。(4)來氟米特(Leflunomide)是一種新型免疫抑制劑，副作用少，療效與MTX相似，耐受性優于MTX。作用機理是通過抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性而抑制嘧啶的從頭合成途徑，抑制酪酸激酶的活性而抑制細胞激活時的信號傳導。常用為20mgPd，口服。不良反應主要有惡心、腹瀉、肝功能損害、耳鳴、皮疹等，減量或停藥后可恢復。(5)雷公藤是我國首創的一種抗風濕藥，具有抗炎止痛及免疫抑制雙重作用。作用機理為抗炎作用和免疫抑制作用。雷公藤多甙片 60mgPd，分 3 次口服，不良反應有:生殖系統有明顯的影響，包括女性卵巢功能和男性精子的發育，服藥半年至少一半患者閉經，服用時間越長閉經率越高；惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等；紅細胞、白細胞、血小板減少等；肝腎功能損害，皮疹、色素沉著、心悸、胸悶等。(6)其它:四環素類抗生素如米諾環素、環孢素、青霉胺、硫唑嘌呤、金制劑等亦是用于RA治療的DMARDs。 2.3、糖皮質激素 糖皮質激素(GCs)是類風濕關節炎治療中的雙刃劍，既可迅速緩解關節腫痛等癥狀，又可能引起明顯的不良反應。近年來的研究發現，如果劑量10mgPd(按潑尼松劑量計算)，則不良反應的發生率明顯降低，長期應用還可能有減緩病變進展的作用。2002年美國風濕病學會(ACR)修訂的治療指南認為，小劑量的潑尼松10mgPd緩解活動期患者的臨床癥狀有效，并可迅速緩解關節炎癥導致的關節功能下降。2003 年醫學會風濕病學分會推薦的診治指南草案提出:潑尼松10mgPd或等效的其他GCs可迅速緩解多數患者的關節疼痛、腫脹，對關節炎急性發作有器官受累的重癥患者，可給予短效的糖皮質激素，但必須糾正單用治療的傾向。近年來的研究發現，低至7.5mgPd的小劑量GCs即可影響基因轉錄而發揮抗炎和免疫抑制作用。EULAR 會議對于小劑量激素用于 RA 治療的評價得出下列結論:強調小劑量激素的應用，強的松用量應在21510mgPd；小劑量激素可減緩RA骨質破壞，有一定 DMARDs的作用；接受小劑量激素(7.5mgPd)時，RA患者的糖尿病及高血壓發生率無增高；小劑量激素有可能使骨質疏松發生率增高，但尚需進一步研究證實，同時補充鈣劑及維生素D對患者有益；不可單用激素治療(RA)；嚴格掌握適應證，慎重選擇。 2.4、生物劑制的治療 近幾年北美和歐洲先后批準了幾種治療RA的生物制劑上市，如腫瘤壞死因子(TNF)阻滯劑和白細胞介素21受體拮抗劑(IL21Ra)，它PDF created with pdfFactory Pro trial version 類風濕性關節炎用藥市場研究報告(2009年) Copyright of 廣州標點醫藥信息有限公司 Page 6 們在治療RA的臨床療效方面令人鼓舞，可以說生物制劑治療關節炎的時代已經到來。TNF生物阻滯劑有英夫利昔單抗(Infliximab)、依那西普(Etanercept)、阿達木單抗(Adalimumab)。TNF生物性阻滯劑的最大不良反應是感染，可誘導產生藥物性狼瘡，故SLE患者等不宜使用。目前上市的白細胞介素21受體拮抗劑IL21Ra(商品名Anakinra)經臨床試驗已證明有效并且安全，Anakinra最大的優點是它不僅可以控制關節癥狀，同時還可以減低骨結構的破壞，因此亦被推薦為治療RA的另一種新的DMARDs。常見的不良反應為注射部位反應，嚴重的不良反應主要為嚴重感染和中性粒細胞減少。不足點:腸外給藥，價格昂貴，在某些病例，重復治療的快速免疫耐受。推薦用于中、重度RA。 2.5、常用的 RA 聯合治療方案 目前公認的最佳聯合方案依次有:非甾體+MTX+柳氮磺胺吡啶；非甾體+MTX+抗瘧藥；非甾體+MTX+青霉胺；非甾體+MTX+金諾芬；非甾體+MTX+硫唑嘌呤；非甾+MTX+植物藥。無論哪一種都有MTX，如果患者對MTX不能耐受，則可改用其他改善病情的藥物聯合治療，在采用上述聯合方案治療 3 個月后，病情仍不緩解者可改用 MTX+來氟米特或加多種改善病情的藥物聯合治療。為避免藥物的不良反應，聯合治療中所選用的各種藥物劑量可酌情減少。是否加用激素及生物劑制應視具體情況而定。 3、免疫凈化與免疫重建 2002年ACR的RA治療指南中將免疫吸附正式列為RA治療的方法之一，主要用于DMARDs療效不佳的患者。目前國內開展的免疫吸附、單個核細胞清除及雙重血漿置換等免疫凈化方案對難治性RA療效肯定。這些方法可有效清除血清中的自身抗體及炎性介質等致病成份。但是，必須配合有效的DMARDs聯合治療，才能達到病情長期緩解的目的。 PDF created with pdfFactory Pro trial version 類風濕性關節炎用藥市場研究報告(2009年) Copyright of 廣州標點醫藥信息有限公司 Page 7 二、類風濕性關節炎主要治療藥物 1、非甾體抗炎免疫藥NSAIIDs 非甾體類抗炎免疫藥，是治療類風濕性關節炎疾病的一線用藥，這類藥物具有止痛和抗炎的特性，從而可減輕關節疼痛和腫脹，但不能改變疾病進程或阻止關節破壞，因此不能單獨應用。此類藥一般數日內即可起效，又稱快作用藥。在慢作用藥尚未起效時，應用NSAIIDs利于患者關節功能和生活質量盡快改善。盡管用藥后癥狀可減輕，但療效不能維持很久，且不能控制病情的進展。 這類藥物的不良反應主要為胃腸反應和腎毒性，對肝臟與視神經也有毒性。其療效和不良反應多是通過抑制環氧化酶(cyclooxygenase，COX)繼而減少前列腺素、血栓烷素 2(thromboxane2，TXA2)而起作用的。如保泰松(betazen)、吲哚美辛(indomethacin)、吡羅昔康(piroxicam)、替諾昔康(tenoxicam)、布洛芬(ibuprofen)、氯諾昔康(lornoxicam)等都有確實的抗炎作用，但同時也具有不同程度的消化道粘膜損害，其原因是它們主要對COX-1有抑制作用。而COX-1在消化道等組織的濃度變化，將直接影響機體生理的內穩定。COX-2是一誘導酶，可以被細菌類脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)、白介素(interleukin-1，IL-1)和佛波酯(phorbolester)等多種因子誘導。它與COX-1有相同的分子量(70ku)，兩者對AA或NSAIIDs有相似的活性結合部位，對于 AA的代謝，有相似的表觀常數(Km)和最大速率(Vmax)值。COX-2的活性結合部位更大一些，允許更大范圍的結構作為底物，結合位點大小的差異主要是由于單個氨基酸組成不同引起，即COX-1的523-異亮氨酸與COX-2的523-纈氨酸。COX-2可在前列腺、腦、睪丸和肺中檢測到，幾乎不或甚少存在于腎和其他組織中，但在炎癥部位其水平能被誘導急劇升高，從而引起炎癥組織中的PGE2、PGI2和PGE1的含量增加，產生紅腫、水腫、痛覺過敏和發熱。美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、醋氯芬酸(aceclofenac)、尼美舒利(nimesulide)等對COX-2有較強的選擇抑制作用，有良好的抗炎療效，對 COX-1的作用較輕，但仍對消化道粘膜有不同程度的損害作用。 奧斯克(arthrotec)是雙氯芬酸鈉和米索前列醇的聯合制劑，米索前列醇是一種合成的PGE1類似物，具有抑制胃酸分泌和保護粘膜的特性，它特別具有抗潰瘍作用，可防止NSAIIDs引起的胃和十二指腸粘膜損傷。奧濕克中米索前列醇并不影響雙氯芬酸鈉的療效，粘膜損傷明顯減少。 因此，理想的NSAIIDs應為選擇性抑制COX-2而不影響COX-1，以達到療效高和副反應低的目的。新型 NSAIIDs 塞來昔布(celecoxib)是一優先選擇 COX-2的抑制劑，幾乎不抑制COX-1，因此胃腸道粘膜損害作用很輕。 1.1吡唑酮類： 非普拉宗(Feprazone)： 本品為吡唑酮類非甾體抗炎藥，具有抗炎、鎮痛作用，并有一定的解熱作用。與氯化可的松、保泰松、甲滅酸、消炎痛等相比。其抗炎效果相等或較優。本品的鎮痛效果稍強于等劑量的保泰松。其療效較消炎痛、保泰松、阿司匹林為優。臨床試驗表明，本品對患者關節疼痛、肌痛、腰痛的改善最快者為1-2天，一般1-2周開始減輕，并對發熱也有一定效果，其它癥狀如僵硬、關節功能障礙等也有不同程度的改善。本品胃腸耐受性好，是較好一種抗風濕藥物。不良反應較保泰松明顯少而輕微。 每日劑量：200600mg/日 PDF created with pdfFactory Pro trial version 類風濕性關節炎用藥市場研究報告(2009年) Copyright of 廣州標點醫藥信息有限公司 Page 8 1.2吲哚類有機酸： 吲哚美辛： 吲哚類非甾體抗炎藥，吲哚美辛是最強的PG合成酶抑制藥，具有顯著的抗炎及解熱作用。但不良應多，僅用于其它藥物不能耐受或療效不顯著的病例。血漿半衰期為23小時。 每日劑量：50150mg/日 阿西美辛(Acemetacin)： 本品為吲哚美辛的前體藥物，具有抗炎鎮痛作用。口服吸收，消除半衰期26小時。代謝產物99由腎臟排泄。主要代謝產物是吲哚美辛。 本藥是一種吲哚衍生物，可影響炎癥反應的多個環節而發揮其抗炎、鎮痛作用。它可抑制蛋白變性，穩定溶酶體膜，抑制蛋白酶、透明質酸酶及組胺釋放，本藥還具有抗緩激肽活性，抑制前列腺素的作用，抑制補體的作用明顯強于消炎痛。與其它非甾體類抗炎藥物一樣，本藥可抑制血小板聚集。 每日劑量：3090mg/日 氨糖美辛： 氨糖美辛為吲哚美辛與氨基葡萄糖的復方制劑。吲哚美辛屬非甾體類消炎鎮痛藥物，是有效的前列腺素合成抑制劑，具有明顯的消炎、鎮痛作用。氨基葡萄糖是一種海洋生物制劑，是硫酸軟骨素的基本成份，能促進粘多糖的合成，提高關節滑液的粘性。本品能改善關節軟骨的代謝，有利于關節軟骨的修復。且能緩解非甾體類解熱鎮痛藥物對蛋白多糖合成的阻滯作用，從而降低吲哚美辛原有的毒副作用。 每日劑量：100200mg/日 舒林酸： 舒林酸是一種非甾體類前體抗風濕藥，吸收后，經過兩步生物轉化即可逆還原成硫化物代謝產物及不可逆地氧化為無活性的砜代謝產物。其活性代謝產物是一個有效的前列腺素合成抑制劑，具有消炎、鎮痛和解熱性能，能使炎癥、疼痛和壓痛等癥狀迅速緩解并可促使關節活動的早期恢復。本藥主要以無生物活性的代謝物隨尿排出，對腎功能的影響比其它非甾體類消炎藥小。 每日劑量：200-400mg/日 1.3鄰氨苯甲酸類(苯基乙酸類)： 雙氯芬酸： 作為芬酸類目前臨床應用的最主要藥物，雙氯芬酸是芬酸類藥物中抗炎作用最強者。其消炎、鎮痛及解熱作用比阿司匹林強26-50倍。比吲哚美辛強-2-2.5倍。該藥特點為藥效強、劑量小、個體差異小、不良反應輕微。 每日劑量：75150mg/日 雙氯芬酸/米索前列醇： 本品為雙氯芬酸與米索前列醇的復方制劑。米索前列醇用于預防由于非類固醇消炎藥物誘發的胃或十二指腸潰瘍，減少雙氯芬酸對胃腸道的刺激。 每日劑量：75-150mg/日 PDF created with pdfFactory Pro trial version 類風濕性關節炎用藥市場研究報告(2009年) Copyright of 廣州標點醫藥信息有限公司 Page 9 雙氯芬酸鉀 雙氯芬酸鉀具止痛、抗炎作用。口服后能很快被吸收，15-30分鐘即可起效。本藥對中、重度疼痛有止痛作用，能迅速緩解自發性疼痛及運動性疼痛并能減輕炎性水腫和創傷性水腫。本藥也能緩解原發性痛經并減少出血量。 每日劑量：75-150mg/日 1.4苯丙酸類： 布洛芬： 苯丙酸類非甾體抗炎藥，本品消炎、鎮痛、解熱效果與阿司匹林相似，療效并不優于阿司匹林。主要特點是胃腸道反應輕，易耐受，血漿蛋白結合率高為99%。對血象與腎功能無明顯影響，未見積蓄中毒。T1/2約為2小時 每日劑量：口服0.6g/日 酮洛芬： 苯丙酸類非甾體抗炎藥。本品具有鎮痛、消炎和解熱作用，其特點為高效低毒性，療效優于同類布洛芬。臨床試驗表明，在同等劑量下，抗炎鎮痛作用比阿司匹林強約150倍，解熱作用4倍于吲哚美辛，100倍于阿司匹林。毒性為吲哚美辛的1/20。血漿半衰期為：14小時 每日劑量：100-200mg/日 萘普生(naproxen)： 苯丙酸類非甾體抗炎藥。萘普生為強效非甾體消炎鎮痛藥。抗炎作用約為保泰松的11倍，鎮痛作用約為阿司匹林的7倍，解熱作用約為阿司匹林的22倍，為一種低毒性的消炎、鎮痛、解熱藥，耐受性好。其作用及用途與酮洛芬相似。血漿半衰期為13-14小時，大于酮洛芬(14小時) 每日劑量：250mg500mg/日。 噁丙嗪(oxaprozin)： 苯丙酸類非甾體抗炎藥。半衰期長達4250小時，是目前已知的半衰期最長的解熱鎮痛藥。胃腸道副反應少，對風濕、骨風濕關節炎和骨關節炎療效肯定，是FDA首次批準可以一天服用一次的長效抗炎藥，1993年由Searle公司在美國上市此藥。是目前美國醫藥界一致認可的長效抗炎藥。 每日劑量：600mg1200mg/日。 噻咯芬酸(TiaprofenicAcid)： 本品為異噻酮布洛芬，屬于苯丙酸類非甾體抗炎藥，具有快速、強力和持久的鎮痛作用。本品肌注后30分鐘內開始發揮鎮痛作用，有效時間可持續12小時，鎮痛強度與度冷丁相似或優于度冷丁、萘普生及布洛芬。無成癮性，不良反應極少且輕微，更為安全。 它比雙氯滅痛及消炎痛更有效地抑制前列腺素的合成。其鎮痛抗炎作用強于布洛芬。整體的耐受性良好，尤其是胃腸道方面。臨床上多中心的雙盲和開放性的試驗一致表明，該藥能縮小腫脹、減輕關節僵硬緩解疼痛、改善抓拿力量及關節運動。 本品口服易被胃腸道吸收，給藥后約1小時血藥達峰。它的T1/2約2小時，PDF created with pdfFactory Pro trial version 類風濕性關節炎用藥市場研究報告(2009年) Copyright of 廣州標點醫藥信息有限公司 Page 10 與血漿蛋白結合率高達98。45-55的藥量在24小時內由尿道排出。 每日劑量：100600mg/日 非諾洛芬/苯氧布洛芬： 本品解熱、鎮痛消炎。用于關節炎、骨關節炎、關節強直性脊椎炎及痛風等。不良反應主要為消化不良、腹部不適、鼻塞、皮疹、腎功能不全者慎用。胃潰瘍病病人禁用。 每日劑量：3001200mg/日 1.5昔康類(苯噻嗪類)： 吡羅昔康： 苯噻嗪類非甾體抗炎藥，本品為目前較好的長效抗風濕藥。對風濕性及骨風濕性關節炎的療效與乙酰水楊酸、吲哚美辛及萘普生相同而不良反應少。主要優點是血漿半衰期為3645小時。用藥劑量小，每日服用1次(20mg)即可有效。由于本藥為強效抗炎鎮痛藥，對胃腸道有刺激作用，劑量過大或長期服用可致消化道出血、潰瘍。 每日劑量：1040mg/日 美洛昔康(meloxicam)： 美洛昔康是對環氧合酶2型比1型抑制活性更強的非甾體抗炎藥。更具COX-2選擇性，副作用較輕。美洛昔康的COX-2比率為0.33，雙氯芬酸為2.2，替諾昔康為33，消炎痛為107。美洛昔康的副作用與其他NSAI藥物相似。臨床試驗數據報道胃腸道作用大約占治療病人的18%。在比較試驗中，7.5mg的美洛昔康的胃腸耐藥性普遍明顯高于日劑量 20mg 的吡羅昔康，100mg 的雙氯芬酸和 7501000mg 的萘普生，與雙氯芬酸比，胃穿孔、潰瘍、出血的危險性減少 6 倍，與吡羅昔康比減少9倍。15mg的劑量分別減少2倍和3倍。 美洛昔康由德國的柏林格英海姆(BoehringerIngelheim)公司研制出品，在1996年它作為一個新的化學實體(NCE)以商品名Mobic首次在南非上市，被用于骨風濕性關節炎及類風濕性關節炎。綜上所述，美洛昔康的優點：劑量小，毒副作用小，長效(一天一次)，治療費用低。所以可以認為美洛昔康是NSAI藥物中的一個佼佼者。 每日劑量：7.515mg/日 1.6選擇性COX抑制劑： 尼美舒利(nimesulide)： 功能基團為磺基，具有高度選擇性抑制COX-2的特點。據國外文獻報道，尼美舒利對COX-2選擇性比對COX-1強1000倍左右，有人認為尼美舒利是目前世界藥物市場唯一的COX-2抑制劑。另外，尼美舒利不會導致阿司匹林哮喘，且較長時間的應用不會導致關節軟骨的進一步破壞。常見的不良反應有過敏性皮疹、頭痛、眩暈。尼美舒利商品名為美舒寧，由瑞士赫爾森制藥公司開發生產，廣東省醫藥保健品進出口公司負責國內總經銷，另外BIREX公司也在國內銷售該藥。 每日劑量：100-200mg/日 1.7昔布類 昔布類藥物是選擇性的 COX-2 抑制劑代表藥物，能提供與傳統的非選擇性NSAIDs 一樣的鎮痛和抗炎作用，而摒棄了與抑制 COX-1 相關的胃腸道和腎臟并PDF created with pdfFactory Pro trial version 類風濕性關節炎用藥市場研究報告(2009年) Copyright of 廣州標點醫藥信息有限公司 Page 11 發癥，近幾年在臨床上得到了廣泛的應用，塞來昔布(西樂葆)更是被稱為NSAIDs類藥物的“里程碑式的突破”。 2004年9月30日，羅非昔布(萬絡)因在臨床試驗中發現心血管風險顯著增加而在全球被召回，2004年12月17日，美國食品藥品監督管理局(FDA)公布了輝瑞公司生產的大劑量服用西樂葆有增加患者心血管事件的風險，全球掀起對COX-2 選擇性抑制劑特別是昔布類藥物的安全信任危機，最后，以羅非昔布(萬絡)退出市場，FDA 要求所有處方和非處方 NSAIDS藥物說明書中加入警示，說明其可能增加心血管事件和消化道出血的潛在風險。但COX-2選擇性抑制劑的安全信任危機并沒有徹底消除。 1.8其它類型非甾體抗炎藥： 酮咯酸氨丁三醇(非麻醉性非甾體)： 本品為一種非麻醉性非甾體強力鎮痛及抗炎解熱藥。本品的鎮痛效力高于阿司匹林800倍，也強于吲哚美辛、萘普生。退熱消炎作用也優于阿司匹林、吲哚美辛。而與萘普生相同。本品特點是作用迅速而完全，在10mg90mg的劑量內，并無蓄積作用。 每日劑量：口服劑量1080mg/日、肌注3090mg/日 芬布芬：(fenbufen)聯苯丁酮酸： 本品為為一較新型的長效非甾體消炎鎮痛藥。本品的消炎、鎮痛作用雖較吲哚美辛低，但比阿司匹林強。毒性比吲哚美辛小，胃腸道副作用小于阿司匹林及其他非甾體消炎鎮痛藥。本藥一般能使骨風濕因子、血沉、抗鏈“O”等指標恢復正常或轉陰。病理學檢查未見主要臟器有明顯病理改變。口服后2小時血藥濃度達高峰值。t12為12-17小時。 每日劑量：600mg900mg/日 萘丁美酮(NabUmetone)： 萘丁美酮是一個非酸性非甾體抗炎藥，是一個較弱的前列腺素合成抑制劑，具有抗炎、鎮痛、解熱作用。本品經胃腸道吸收，經肝臟迅速代謝成主要活性代謝物，一個有效的前列腺素合成抑制劑，6-甲氧基-2-萘乙酸。國外學者通過對大樣本、隨機對照、多中心萘丁美酮和布洛芬的成本效果分析()比較研究發現，萘丁美酮相比布洛芬具有較低的副作用危險和潛在的致病率，每獲得一個生命質量年的增量成本范圍為英鎊。從降低副作用角度考慮，該增量成本可接受，故認為萘丁美酮為較佳的方案。最近有人進行了五種的比較研究，獲得相似結論。國外學者對治療一線藥物的成本效果分析表明萘丁美酮具有最佳的藥物經濟學特征。 每日劑量：5001000mg/日 2、慢作用抗風濕藥SAARDs 臨床上將具有阻止風濕病病情發展的一類藥稱為改變病情藥，根據這些藥物起效時間較慢這一特點，也將此類藥稱為慢作用藥，包括改善病情抗風濕藥(diseasemodifyingantirheumaticdrugs，DMARDs)及免疫抑制劑。它們的共同特點是：可緩解臨床癥狀，但起效慢，影響患者的自身免疫過程，對臨床客觀指標如 血 沉 (erythrocytesedimentationrate ， ESR) 、 C 反 應 蛋 白(C-reactiveproteinCRP)、類風濕因子(rheumatoidfactor，RF)等的改善有作用。PDF created with pdfFactory Pro trial version 類風濕性關節炎用藥市場研究報告(2009年) Copyright of 廣州標點醫藥信息有限公司 Page 12 在美國風濕協會2002年制訂的用藥指南和中華風濕病學會類風濕性關節炎治療指南討論稿中，都提出早期積極、合理使用 DMARDs(抗風濕藥物)，是治療類風濕性關節炎的關鍵，慢作用藥物的用藥地位比以往更加重要。 2.1DMARDs： 包括抗瘧藥氯喹(arthrochin)、金制劑金諾芬(auranofin)、青霉胺(dimethylcysteine)及柳氮磺胺吡啶(sulphasalazine，SSZ)等。其中，SSZ 抑制血栓素合成酶、脂氧化酶、蛋白溶解酶活性和白細胞的運動，使 IL-1、TNF、IL-6 等促炎癥細胞因子顯著減少，是目前國際上比較公認的抗風濕藥，它能減輕關節腫痛，改善晨僵，一般用藥 12 個月即可起效。SSZ 副作用小，一般發生在治療早期，主要表現為胃腸道和中樞神經系統癥狀，造血系統毒性少見。 金諾芬(Auranofin)： 本品為有抗炎作用，起效慢。口服后所含金的25被吸收，其中60與血漿蛋白結合，40與細胞結合。本品主要由糞便排出。長期服用本品，金血漿濃度12周達高峰，并可保持穩定狀態。主用于活動性骨風濕性關節炎，亦用于對非甾體抗炎藥效果不顯或無法耐受患者，可延緩骨風濕性關節炎癥變發展，改善癥狀，耐受好。 每日劑量：39mg/日 2.2免疫抑制劑： 用于RA的免疫抑制劑包括(1)代謝拮抗劑：甲氨喋呤(methotrexate，MTX)、硫唑嘌呤(azathioprine，AZP)、麥考酚酸酯(mycophenolatemofetil，RS.61443，MMF)、咪唑立賓(mizoribine，MIR)等。(2)T淋巴細胞抑制劑：環孢菌素A(cyclosporin，CsA)、普樂可復(tacrolimus，FK506)、雷帕霉素(rapamycin，RPM)、脫氧司加林(guspermous，deoxyspergualin，DSG)、骨化三醇(calcitrol)、氟達拉濱(fludarabine，FDB)、來氟米特(leflunomide，LEF)等。(3)抗體、腎上腺皮質激素及中藥等。 2.2.1代謝拮抗劑： 在CsA出現之前，AZP是最主要的抗排斥反應藥物之一。由于AZP的作用是非特異性的，因此骨髓抑制和肝損害等副作用較多。 MTX具有免疫抑制、細胞毒和抗炎作用，能抑制單核細胞和T細胞的增生，抑制單核細胞和嗜酸性細胞的趨化性，抑制主要組織相溶性復合物型抗原的表達，抑制白三烯(leukotriene)B4和IL-1的產生。MTX主要作用為干擾細胞內二氫葉酸還原酶，影響二氫葉酸向活性四氫葉酸的轉化，從而使嘌呤生成減少，阻斷了DNA和RNA的合成。MTX對RA的治療已有近40年的歷史，目前間斷小劑量已成為治療RA的公認方法，它的療效和安全性已被確認。MTX最常見的副作用是胃腸道反應，還可能發生骨髓抑制、口炎、脫發及頭疼等，長期應用的不良反應主要為肝毒性。 MMF口服后在體內水解脫酯后形成具有免疫抑制活性的代謝產物麥考酚酸(mycophenolicacid，MPA)，MPA通過抑制鳥嘌呤的合成，選擇性阻斷T和B淋巴細胞的增殖，對自身免疫性疾病和移植排異有顯著療效。MPA不良反應少，顯示了良好的應用前景。 2.2.2T淋巴細胞抑制劑： PDF created with pdfFactory Pro trial version 類風濕性關節炎用藥市場研究報告(2009年) Copyright of 廣州標點醫藥信息有限公司 Page 13 CsA是環狀11肽藥物，作為免疫抑制劑首先用于臨床器官移植，其主要對T細胞尤其是對CD4+細胞有免疫抑制作用。80年代國外就用于RA治療，國內目前也有應用研究。 CsA主要不良反應是與劑量相關的腎毒性，還有胃腸不適和高血壓等，但一般較輕。 普樂可復是新型免疫抑制劑，在日本、美國、歐洲已得到廣泛應用，1998年12月在我國也取得了進口注冊證，不良反應較CsA少，對RA治療有潛力。 實驗表明骨化三醇除調節體內的鈣、磷代謝外，對免疫系統也有廣泛作用。 骨化三醇能直接抑制B細胞IgG和IgM的產生，還可誘導單核細胞對微生物的殺傷功能。從而保護細胞功能及加快熱應激后的正常組織蛋白合成，故炎癥局部形成的骨化三醇對巨噬細胞在高溫下的存活及功能有重要意義。骨化三醇對白細胞介素(IL-2，IL-4，IL-6，IL-12等)、干擾素(interferon-，IFN-)、粒-巨噬細胞集落刺激因子(granulocytic-macrophagecolonystimulatingfactor；GMCSF)、轉移生長因子(transforminggrowthfactor，TGF)、T細胞生長因子的活性及其它淋巴因子的生成均有抑制作用。 FDB是美國Berlex公司開發作用于T細胞的核苷類似物，能顯著改善嚴重頑固性RA病人的生活質量。本品主要的毒性是免疫抑制引起的感染，另外，還可引起T細胞減少，影響大多數T細胞亞型，是劑量非相關性的。 LEF的免疫調節機制主要是抑制酪氨酸磷酸化及嘧啶核苷酸的合成；抑制IL-2-激發的酪氨酸激酶(p561ck)活性；抑制DNA復制和T細胞的增殖；抑制尿苷的生物合成及生長因子刺激所致平滑肌細胞的增殖；抑制免疫刺激性細胞活素的產生及促進免疫抑制性細胞活素的產生；抑制嘧啶全程生物合成途徑中的重要酶棗二氫乳清酸脫氫酶(dihydroorotatedehydrogenase，DHODH)。LEF適用于RA、器官移植及癌癥等的治療。LEF對難治性RA的效果顯著。其不良反應有皮疹、一過性轉氨酶升高、白細胞下降、可逆性脫發、胃腸道反應等，其不良反應發生率(16.8%)較MTX的(28.2%)小。研究表明，LEF為一有效的治療RA的藥物，其耐受性較MTX為好，較安全。LEF與MTX聯合用藥是目前研究的熱點。LEF國內商品名為愛諾華。 2.2.3腎上腺皮質激素 腎上腺皮質激素是治療自身免疫疾病的基本藥物，可通過減少循環中的單核細胞，抑制巨噬細胞的吞噬功能并減少IL-1的分泌，抑制膠原酶和溶酶體酶的釋放，以及抑制前列腺素和白三烯的合成，從而使RA患者癥狀得到有效緩解。在SAARDs藥物產生完全療效前的初期橋梁治療，或在病情嚴重影響患者功能、睡眠、工作能力或有全身癥狀時，低劑量口服激素(10mg*d-1潑尼松)對患者有益。此類藥也常用于經NSAIIDs和SAARDs治療失敗的難治性RA患者的治療。接受全身用藥的患者應逐漸降低劑量，并最終設法停止用藥。皮質激素的不良反應較多，限制了其在臨床上的應用。 3、生物制劑 近年來隨著生命科學技術的發展，對RA病因和發病機制的理解逐漸深入，科學家正在探索應用生物技術直接針對RA發病機制及過程進行治療，以期能根治RA。目前，用于治療RA的生物制劑有單克隆抗體(簡稱單抗)、細胞因子及其拮抗劑等。 PDF created with pdfFactory Pro trial version 類風濕性關節炎用藥市場研究報告(2009年) Copyright of 廣州標點醫藥信息有限公司 Page 14 31 T淋巴細胞： 最初人們發現胸導管引流或全身淋巴結放療所致的外周血T淋巴細胞減少，都能使RA患者的臨床癥狀緩解或改善，外周血T淋巴細胞回升后，RA癥狀又恢復。還有人用淋巴置換作為RA的治療方法，取得了一定療效。在RA的發生發展中，輔助性T細胞CD4的活化是其它細胞活化和作用的關鍵。研究發現，艾滋病患者(acquiredimmunedeficiencysyndrome，AIDS)和RA極少合并存在，AIDS患者血中CD4+T輔助細胞的絕對數量顯著減少，進一步提示CD4細胞在RA發病機制中起重要作用。 32 抗T細胞表面分化抗原單抗： Morelang等和Choy等報道用嵌合型抗CD4單抗(cMT412)治療對傳統藥物無效的RA病人，臨床療效有統計學意義，并表現出療效與劑量呈正相關。 33 抗白介素-2受體(IL-2R)單抗： RA滑膜表面活化的T淋巴細胞上有較多IL-2R表達，患者關節液中可溶性IL-2Ra(SIL-2Ra)含量較高，并和RA活動性相關。實驗證實抗IL-2Ra單抗與鏈結合后，使細胞的IL-2劑量反應曲線漂移，以致只有提高IL-2濃度至正常的100多倍以上，才能恢復T細胞正常的增殖能力。Kyle等報道用抗IL-2R單抗(campath-6，rIgG2b)治療RA后，患者的關節疼痛和晨僵均獲改善。 34 抗CD54單抗(ICAM-1)： 用抗CD54單抗可阻斷內皮細胞與淋巴細胞的結合，抑制淋巴細胞的穿透能力。Kavanaugh等用抗CD54單抗治療31例頑固性RA患者取得了一定的療效。 35 IFN-： Lemmel等首先應用IFN-治療RA患者獲得了明顯療效，且副作用小。 36 抗腫瘤壞死因子抗體： 當前，選擇性細胞因子阻滯劑一類的基因工程制劑是類風濕關節炎治療方面的重大進展。研究表明臨床療效最好的抗細胞因子制劑是抗腫瘤壞死因子(Anti-TNF)。目前有兩種抗TNF-藥物在國外上市：Etanercept：是可溶性的TNF-Fc融合蛋白；Infliximab：是人鼠嵌合的抗TNF單克隆抗體。抗腫瘤壞死因子價格昂貴，目前尚未在臨床常規應用。 腫瘤壞死因子(TNF-)在RA的產生或發生中可能起著重要作用，如給予鼠一種TNF-抗體時，關節炎完全被抑制。相反，關節內注射TNF-會加劇膠原引起的關節炎。另外，抗TNF-抗體能減輕關節炎癥狀。一項開放和多中心對照試驗中證明，用嵌合抗TNF-抗體治療RA有一定療效，其療效與急性期反應物和IL-6水平下降呈平行關系，與治療劑量成正相關。 37 重組人白細胞介素-1受體拮抗劑(rhIL-1ra)： RA是一種T細胞介導性疾病，T細胞數量增加，使得巨噬細胞和成纖維細胞數增加，而后兩者均與關節的破壞性病變有關。另外，細胞因子IL-1和TNF-可介導RA病人的關節破壞性病變。細胞因子釋放也可導致成纖維細胞和滑膜細胞的增生，并產生具有破壞作用的金屬蛋白酶(MMP)，使B細胞、RF和免疫球蛋白生成增加。rhIL-1ra可阻斷上述作用或干擾炎癥連鎖反應中的關鍵步驟，從而影響RA疾病的進程。Labsack給患者注射rhIL-1ra，7周后患者關節癥狀明顯改善，急性反應物ESR、CRP等降低，肯定了其治療效果。 PDF created with pdfFactory Pro trial version 類風濕性關節炎用藥市場研究報告(2009年) Copyright of 廣州標點醫藥信息有限公司 Page 15 第二部分 類風濕性關節炎國內用藥狀況 PDF created with pdfFactory Pro trial version 類風濕性關節炎用藥市場研究報告(2009年) Copyright of 廣州標點醫藥信息有限公司 Page 16 一、類風濕性關節炎藥物市場規模分析 類風濕性關節炎任何年齡均可發病，多發于3060歲，45歲左右最常見，隨年齡增長，發病率也增高，女性發病率明顯高于男性。我國發病率在0.32% 0.36%，全球發病率為0.5%1.0%。按此發病率推算，我國患類風濕性關節炎的人數已超過400萬。 根據某次針對上海市15歲及以上人群的調查研究所得，如果不計 DALY損失導致的疾病經濟負擔，關節炎一年造成的疾病經濟負擔人均的疾病經濟負擔為748.59元。各主要類型的關節炎造成的疾病經濟負擔分別為:骨關節炎患者人均778.63元；類風濕關節炎患者人均1250.45元；痛風患者人均1507.68元；強直性脊柱炎患者人均40.60元；反應性關節炎患者人均297.34元。 結合相關流行病學中患者地域分布情況和消費者調查報告的結果，估計有76 萬人是大城市類風濕患病人數，81 萬人是中小城市類風濕患病人數，233 萬人是農村類風濕患病人數。根據抽樣調查大城市的被訪患者平均每人每年購類風濕藥的金額 3553 元；中小城市被訪類風濕患者平均每年購類風濕藥的金額為1498 元；農村被訪類風濕患者平均每年購類風濕藥的金額 847 元。再加上近年醫療保險制度越趨完善，醫療報銷范圍增大，報銷比例增高等一系列的政策支持。估計國內類風濕性關節炎用藥市場的理論市場規模已超過60億元。 2008年類風濕性關節炎藥物市場銷售額約為27.18億元，同比增長17.44%，近年保持雙位數的增長率，增長勢頭明顯。在萬絡事件后，帶動市場增長的火車頭由COX-2類藥物轉為鹿瓜多肽等新藥物上。 圖1：2003-2008年全國類風濕性關節炎藥物市場銷售趨勢 051015202530-0.2-0.6銷售額(億元) 11.6 14.14 11.98 18.73 23.14 27.18增長率 21.90%-15.28%56.34%23.55%17.44%2003 2004 2005 2006 2007 2008PDF created with pdfFactory Pro trial version 類風濕性關節炎用藥市場研究報告(2009年) Copyright of 廣州標點醫藥信息有限公司 Page 17 二、類風濕性關節炎藥物主要品種市場份額趨勢 從市場份額來看，前 20 位的產品依然占有超過 95%的市場份額，其中前 6位的產品占有超過75%的市場份額。市場份額最多的是氨基葡萄糖，有22.63%，但近年市場份額有下降趨勢。排名第二的是鹿瓜多肽，市場份額持續飆升，2008年已達到18.90%。排名第三的是氟比洛芬，市場份額錄得連續的翻倍增長，2008年的市場份額已超過塞來昔布，雙氯芬酸等傳統藥物，首次超過 10%，達到10.15%。 另外默沙東新藥依托考昔片(商品名：安康信)2008 年正式上市，本品為高選擇性環氧合酶 2(COX-2)抑制劑，默沙東希望借此產品奪回萬絡所失去的市場份額。為此默沙東在2008年4月在北京舉辦了“安康信中國上市會”，大力推廣這個產品。據會議上的資料介紹依托考昔從療效，不良反應，服用劑量上都優于現有的部分藥物，所以依托考昔有一定的市場潛力。 表1：2005-2008年全國類風濕性關節炎用藥市場排名前20位的藥品 市場份額 排名 藥品名稱 2005年 2006年 2007年 2008年 1 氨基葡萄糖 18.54% 28.58% 25.05% 22.63% 2 鹿瓜多肽 0.00% 1.74% 13.56% 18.90% 3 氟比洛芬 0.28% 1.62% 6.32% 10.15% 4 塞來昔布 7.28% 9.67% 9.03% 8.56% 5 雙氯芬酸 22.74% 14.52% 9.82% 8.08% 6 來氟米特 7.80% 7.94% 6.01% 7.28% 7 美洛昔康 9.55% 6.12% 4.57% 4.47% 8 布洛芬 9.15% 5.69% 4.24% 3.70% 9 奇正消痛貼 0.72% 5.19% 4.71% 3.03% 10 尼美舒利 3.65% 3.34% 3.47% 2.23% 11 氯諾昔康 2.79% 2.26% 2.10% 1.25% 12 醋氯芬酸 0.64% 0.88% 1.38% 1.10% 13 萬應止痛膏 1.77% 1.32% 1.24% 0.93% 14 萘丁美酮 3.72% 3.04% 1.57% 0.92% 15 氨糖美辛 0.06% 1.18% 0.63% 0.66% 16 酮洛芬 2.21% 1.01% 0.70% 0.54% 17 關節止痛膏 0.35% 0.39% 0.44% 0.34% 18 青霉胺 1.19% 0.79% 0.55% 0.34% 19 奧沙普嗪 0.00% 0.74% 0.54% 0.33% 20 吲哚美辛 0.69% 0.40% 0.29% 0.33% 表示較同期上升；表示較同期下降 (注1：按樣本醫院數據統計 注2：以2008年市場份額為排名順序) PDF created with pdfFactory Pro trial version 類風濕性關節炎用藥市場研究報告(2009年) Copyright of 廣州標點醫藥信息有限公司 Page 18 據統計，2008年新批的同類風濕性關節炎用藥物相關的批文有26個，其中22 個為制劑批文。華北制藥凱瑞特藥業有限公司的尼美舒利口腔崩解片，為尼美舒利的新劑型，以前的批文為片劑或分散片劑。來氟米特，2008 年獲批 4 個原料藥批文，4個制劑批文，生產廠家從原來的2家立刻增加到6家，估計對來氟米特的市場格局有比較大的影響。 表2： 2008年類風濕性關節炎用藥物新批文 批準文號 藥名 生產廠家 國藥準字H20083438 吡羅昔康凝膠 江蘇中丹制藥有限公司 國藥準字H20084005 布洛芬混懸液 北京韓美藥品有限公司 國藥準字H20083901 布洛芬顆粒 哈爾濱華瑞生化藥業有限責任公司 國藥準字H20080752 布洛芬軟膠囊 大連天宇奧森制藥有限公司 國藥準字H20080400 精氨酸布洛芬散 太陽石(唐山)藥業有限公司 國藥準字H20080491 聯苯乙酸凝膠 河南羚銳生物藥業有限公司 國藥準字H20083263 氯諾昔康片 天津創新藥業有限公司 國藥準字H20080091 萘普生鈉偽麻黃堿緩釋片 四川科創制藥有限公司 國藥準字H20083692 尼美舒利膠囊 威特(湖南)藥業有限公司 國藥準字H20080826 尼美舒利口腔崩解片 華北制藥凱瑞特藥業有限公司 國藥準字H20084452 雙氯芬酸鈉腸溶片 山西津華暉星制藥有限公司 國藥準字H20083921 雙氯芬酸鈉緩釋片 浙江迪耳藥業有限公司 國藥準字H20083629 雙氯芬酸鈉氣霧劑 湖北南洋藥業有限公司 國藥準字H20080007 雙氯芬酸鈉鹽酸利多卡因注射 山西亞寶藥業集團股份有限公司 國藥準字H20080077 酮咯酸氨丁三醇分散片 山東新時代藥業有限公司 國藥準字H20083467 酮洛芬搽劑 平輿瑪雅生物工程有限公司 國藥準字H20080228 右酮洛芬膠囊 西南合成制藥股份有限公司 國藥準字H20080385 注射用雙氯芬酸鈉鹽酸利多卡因 陜西博森生物制藥股份集團有限公司 國藥準字H20080215 來氟米特膠囊 江蘇聯環藥業股份有限公司 國藥準字H20080047 來氟米特片 大連美羅大藥廠 國藥準字H20080054 來氟米特片 河北萬歲藥業有限公司 國藥準字H20080420 來氟米特片 江蘇亞邦愛普森藥業有限公司 國藥準字H20080046 來氟米特 大連美羅大藥廠 國藥準字H20080069 來氟米特 河北萬歲藥業有限公司 國藥準字H20080116 來氟米特 常州亞邦制藥有限公司 國藥準字H20080216 來氟米特 常州華生制藥有限公司 PDF created with pdfFactory Pro trial version 類風濕性關節炎用藥市場研究報告(2009年) Copyright of 廣州標點醫藥信息有限公司 Page 19 三、類風濕性關節炎藥物主要生產廠家份額趨勢 從各廠家的市場份額來看，2008年前20位廠家共占有83.84%的市場份額，同往年相仿。前20位中，外資合資廠家有9家，國內廠家有11家。市場份額最多的還是山西中遠威藥業有限公司，有 13.14%，不過近年市場份額出現下滑趨勢。黑龍江哈爾濱譽衡藥業有限公司和北京泰德制藥有限公司，這兩家廠家的市場份額2008年都有顯著增長，并一舉超過輝瑞制藥，進占市場份額前3的位置。 從排名前八位廠家來看，近三年前八位廠家市場份額基本維持在60%左右，2008年約為63%。根據日本學者植草益的八廠集中度理論來看，類風濕性關節炎藥物屬于低集中寡占型(40%CR870%。 表3：20052008年全國類風濕性關節炎用藥市場廠家排名前20位 市場份額 排名 廠家 2005年 2006年 2007年 2008年 1 山西中遠威藥業有限公司 7.70% 21.87% 15.99% 13.14% 2 黑龍江哈爾濱譽衡藥業有限公司 0.00% 1.39% 9.02% 12.27% 3 北京泰德制藥有限公司 0.28% 1.48% 6.32% 10.15% 4 遼寧大連輝瑞制藥有限公司 7.28% 12.25% 9.03% 8.57% 5 江蘇蘇州長征欣凱制藥有限公司 7.33% 8.41% 4.86% 5.20% 6 黑龍江江世藥業有限公司 0.00% 0.25% 2.70% 4.82% 7 北京諾華制藥有限公司 13.96% 10.62% 6.75% 4.78% 8 意大利羅達藥廠 7.52% 5.42% 4.00% 4.00% 9 西藏林芝奇正藏藥廠 0.72% 5.30% 4.71% 3.03% 10 上海勃林格殷格翰國際貿易有限公司 5.42% 3.57% 2.40% 2.45% 11 德國克林格藥廠 1.96% 1.43% 1.18% 2.18% 12 香港澳美制藥廠 0.14% 1.68% 1.57% 2.10% 13 福建匯天生物藥業有限公司 0.00% 0.61% 1.12% 2.02% 14 上海強生制藥有限公司 4.18% 3.18% 2.05% 1.87% 15 黑龍江迪龍制藥有限公司 0.00% 0.29% 1.83% 1.67% 16 浙江海正藥業股份有限公司 0.10% 0.96% 1.49% 1.57% 17 中美天津史克制藥有限公司 5.74% 4.00% 2.13% 1.51% 18 四川楊天生物藥業股份有限公司 0.00% 1.13% 1.29% 0.92% 19 西南合成制藥股份有限公司 1.65% 2.04% 1.12% 0.83% 20 桂林天和藥業股份有限公司 0.21% 0.60% 1.08% 0.76% 表示較同期上升；表示較同期下降 (注1：按樣本醫院數據統計 注2：以2008年市場份額為排名順序) 注：在美國學者貝恩分類的基礎上，日本學者植草益根據 1963 年的統計資料，將日本產業市場結構粗分為寡占型(CR840%)和競爭型(CR840%兩類。其中，寡占型又細分為極高寡占型(CR870%)和低集中寡占型(40%CR870%；競爭型又細分為低集中競爭性(20%CR840%和分散競爭型(CR820%；該處八廠集中度以各廠家的銷售金額計算。 PDF created with pdfFactory Pro trial version 類風濕性關節炎用藥市場研究報告(2009年) Copyright of 廣州標點醫藥信息有限公司 Page 20 四、類風濕性關節炎用藥主要品種銷售增長率分析 從下表發現，鹿瓜多肽和氟比洛芬的增長依然強勁，近年的平均增長率在300%以上，其中氟比洛芬連續3年保持100%的增長率。氨基葡萄糖2008年的增長率明顯放慢，只有14.07%。塞來昔布2008年增長率也超過100%，但近年的平均增長率明顯低于鹿瓜多肽和氟比洛芬。 表4：2005-2008年類風濕性關節炎用藥主要品種銷售增長率變化表 藥名 2005年 2006年 2007年 2008年 平均增長率 氨基葡萄糖 72.13% 139.11% 52.34% 14.07% 69.41% 鹿瓜多肽 - - 1253.91% 75.69% 332.40% 氟比洛芬 - 789.57% 579.57% 102.54% 367.92% 塞來昔布 -16.56% 106.16% 62.20% 175.20% 81.75% 雙氯芬酸 -0.56% -1.42% 15.03% 6.21% 4.82% 來氟米特 40.77% 57.77% 31.70% 52.51% 45.69% 美洛昔康 5.67% -0.63% 29.63% 23.44% 14.53% 布洛芬 -0.16% -3.46% 29.52% 9.98% 8.97% 奇正消痛貼 - 1011.25% 57.72% -18.91% 262.51% 尼美舒利 22.42% 41.76% 80.69% -19.05% 31.46% 氯諾昔康 27.14% 25.56% 61.68% -25.18% 22.30% 醋氯芬酸 - 114.50% 171.76% 0.09% 71.59% 萬應止痛膏 2.43% 15.46% 63.06% -5.64% 18.83% 萘丁美酮 15.42% 26.75% -10.35% -25.65% 1.54% 氨糖美辛 189.95% 2805.05% 20.00% 2.27% 754.32% 酮洛芬 -0.20% -29.17% 20.07% -3.14% -3.11% 關節止痛膏 199.47% 71.46% 99.89% -3.42% 91.85% 青霉胺 -5.17% 2.97% 21.11% -22.08% -0.79% 奧沙普嗪 39.48% -23.90% 27.32% -22.23% 5.17% 吲哚美辛 20.61% -10.69% 27.40% 43.51% 20.21% (注1：按樣本醫院數據統計 注2：以2008年市場份額為排名順序) PDF created with pdfFactory Pro trial version 類風濕性關節炎用藥市場研究報告(2009年) Copyright of 廣州標點醫藥信息有限公司 Page 21 第三部分 類風濕性關節炎藥物市場品種分析PDF created with pdfFactory Pro trial version 類風濕性關節炎用藥市場研究報告(2009年) Copyright of 廣州標點醫藥信息有限公司 Page 22 2008年類風濕性關節炎臨床用藥市場份額前10位品牌同2007年相比產品沒有變化，但市場份額排名則有一定的改變。2008年前10位品牌總市場份額為68.31%，比2007年的65.77%有增長。 2008年排名第一的依然是中遠威的葡立，市場份額有13.14%，但同2007年相比有下降。黑龍江哈爾濱譽衡藥業有限公司的鹿瓜多肽表現依然搶眼，市場份額超越西樂葆，進占第二位。 圖2：2008年類風濕性關節炎臨床用藥市場份額前10位品牌 13.14%12.27%10.15%8.56%5.20%4.82%4.68%4.00%3.03%2.45%31.69%葡立(山西中遠威:氨基葡萄糖)鹿瓜多肽(哈爾濱譽衡藥業)凱紛(北京泰德制藥:氟比洛芬)西樂葆(輝瑞制藥:塞來昔布)愛若華(蘇州長征欣凱:來氟米特)鹿瓜多肽(黑龍江江世藥業)扶他林(諾華制藥:雙氯芬酸)維骨力(意大利羅達藥廠:氨基葡萄糖)奇正消痛貼(奇正藏藥)莫比可(勃林格殷格翰:美洛昔康)其它產品(注1：按樣本醫院數據統計 注2：以2008年市場份額為排名順序) PDF created with pdfFactory Pro trial version 類風濕性關節炎用藥市場研究報告(2009年) Copyright of 廣州標點醫藥信息有限公司 Page 23 一、氨基葡萄糖 作為一個新型的骨關節炎治療藥物，在我國引進較晚。國內曾生產氨基葡萄糖鹽酸鹽與非甾體消炎鎮痛藥吲哚美辛的復方制劑(氨糖美辛)用于治療骨關節炎和風濕性關節炎，由于其鹽酸鹽治療效果較差，自用硫酸鹽替代以來，療效得到肯定，因此在臨床上得到較好的應用。 2008年本品占類風濕性關節炎臨床用藥市場的市場份額為22.63%，近年市場份額有一定的下滑趨勢。 在我國臨床使用的硫酸氨基葡萄糖主要劑型為口服膠囊劑，生產廠家主要有：意大利羅達藥廠(商品名為維骨力)、山西中遠威藥業有限公司(商品名為葡立)、江蘇昆山培力藥品有限公司(商品名為培古力)、香港澳美制藥廠(商品名為澳泰靈)等。 2008年本品市場仍已中遠威藥業的葡立占有的市場份額最多，有58.08%，連續3年占有半壁江山。排名2到5位的產品都錄得不同程度的市場份額增長，其中香港澳美制藥廠的澳泰靈和四川新斯頓制藥有限責任公司的步邁新，市場份額增長的比例都比較大。四川新斯頓制藥有限責任公司的步邁新，2005 年獲批生產上市，近年市場份額增長顯著。臺灣培力藥品工業股份有限公司的培古力市場份額持續下滑，2008年跌倒2.34%。 表5：氨基葡萄糖臨床使用的主要品牌及其市場份額 市場份額 生產廠家(商品名) 2005年 2006年 2007年 2008年 山西中遠威藥業有限公司(葡立) 41.56% 63.90% 63.83% 58.08% 意大利羅達藥廠(維骨力) 40.55% 16.47% 15.98% 17.70% 香港澳美制藥廠(澳泰靈) 0.76% 4.73% 6.26% 9.26% 浙江海正藥業股份有限公司(依索佳) 0.54% 3.01% 5.96% 6.93% 四川新斯頓制藥有限責任公司(步邁新) 0.00% 0.06% 1.74% 2.63% 臺灣培力藥品工業股份有限公司(培古力) 16.60% 11.82% 4.72% 2.34% (注1：按樣本醫院數據統計 注2：以2008年市場份額為排名順序) PDF created with pdfFactory Pro trial version 類風濕性關節炎用藥市場研究報告(2009年) Copyright of 廣州標點醫藥信息有限公司 Page 24 二、雙氯芬酸 于1974年瑞士汽巴嘉基公司研制的苯乙酸衍生物雙氯芬酸(扶他林)在日本上市，其后30多年的臨床經驗充分證實了該藥的療效。與眾多的對照藥物相比，雙氯芬酸的臨床作用得到確定雙氯芬酸口服吸收迅速，血清半衰期2小時，與血漿蛋白結合率高達96%，滑液中的濃度高于血漿，主要從腎臟排泄。作用機制主要系通過抑制COX來阻斷前列腺素的產生而發揮抗炎鎮痛效果。 雙氯芬酸作為芬酸類目前臨床應用的最主要藥物。其作為抗炎、鎮痛和解熱劑在臨床應用的31年間，已在全球120多個國家數以億計的風濕性和非風濕性患者中應用。與眾多的抗炎藥相比，其療效和安全性均處于較好的水平，并被一些研究者認為是抗炎藥中重要的和具有較高價值的產品，是治療風濕性疾病最安全的藥物之一。正因為如此，該藥不僅在以往的臨床實踐中經常使用，而且在當今及將來仍是抗炎和鎮痛治療中的首選藥物之一。 2008年雙氯芬酸占類風濕性關節炎臨床用藥市場的市場份額為8.08%，市場份額同比減少1.74個百分點，近年市場份額持續縮少。 本品市場前5位的產品共占超過95%的市場份額，其中北京諾華制藥有限公司的扶他林2008年市場份額有明顯下降，但仍占有絕對的統治地位。德國克林格藥廠的戴芬和武漢同藥藥業有限公司的同杜叮，2008 年市場份額都錄得較明顯的增長。 2008 年新批的同雙氯芬酸相關的制劑批文有 3 個，估計對本品市場格局影響不大。 表6：雙氯芬酸臨床使用的主要品牌及其市場份額 市場份額 生產廠家(商品名) 2005年 2006年 2007年 2008年 北京諾華制藥有限公司(扶他林) 60.06% 64.71% 68.75% 57.95% 德國克林格藥廠(戴芬) 8.61% 9.56% 12.00% 26.92% 江蘇中國藥科大學制藥有限公司(英太青) 9.74% 6.76% 5.42% 5.47% 天津赫素制藥有限公司(迪克樂克) 6.80% 5.06% 4.54% 3.10% 武漢同藥藥業有限公司(同杜叮) 0.67% 0.75% 1.39% 3.16% (注1：按樣本醫院數據統計 注2：以2008年市場份額為排名順序) PDF created with pdfFactory Pro trial version 類風濕性關節炎用藥市場研究報告(2009年) Copyright of 廣州標點醫藥信息有限公司 Page 25 三、來氟米特 來氟米特(愛若華)是美國欣凱公司研制開發，于1999年獲得國家一類新藥證書。由獲得原料藥和制劑生產GMP認證的中美合作蘇州長征-欣凱制藥有限公司生產，于2000年12月正式上市。本品為一個具有抗增殖活性的異噁唑類免疫抑制劑，其作用機理主要是抑制二氫乳酸脫氫酶的活性，從而影響活化淋巴細胞的嘧啶合成，主要起到改善骨關節炎病情的作用。臨床試驗證實愛若華能明顯改善類風濕關節炎的癥狀和體征，提高病人生活質量，阻止骨質破壞，減少致殘，有效率達92.3%，副作用輕且可逆，是世界公認的第一個專門用于治療類風關，可有效控制病程及阻止骨質破壞的改善病程藥。 美國欣凱公司于2003年起在全國進行了大規模的愛若華上市后安全性觀察，截止2006年5月底，已經有27個省、392家醫院、1155位醫生參與，收集表格逾15萬份，觀察患者4萬多例，證實該藥的安全性良好。 在類風濕性關節炎用藥中，來氟米特2008年市場份額為7.28%，同比增長1個百分點。本品市場主要由中美合資蘇州長征欣凱(愛若華)所占據，其市場份額超過70%，但同比有所下跌，主要原因是福建匯天生物(妥抒)增長率較高，市場份額大幅增長，2008年妥抒的市場份額接近28%，同比增長約10個百分點。 2008年關于來氟米特的批文有8個，制劑批文和原料藥批文各4個。這使到來氟米特的生產廠家從2個增加到6個，估計整體的市場競爭格局將會出現變化。 PDF created with pdfFactory Pro trial version 類風濕性關節炎用藥市場研究報告(2009年) Copyright of 廣州標點醫藥信息有限公司 Page 26 四、美洛昔康 美洛昔康是對環氧化酶型比型抑制活性更強的非甾體抗炎藥。更具COX-2選擇性，副作用較輕。美洛昔康的COX-2比率為0.33，雙氯芬酸為2.2，替諾昔康為33，消炎痛為107。美洛昔康的副作用與其他NSAI藥物相似。臨床試驗數據報道胃腸道作用大約占治療病人的18%。在比較試驗中，7.5mg的美洛昔康的胃腸耐藥性普遍明顯高于日劑量20mg的吡羅昔康，100mg的雙氯芬酸和7501000mg的萘普生，與雙氯芬酸比，胃穿孔、潰瘍、出血的危險性減少6倍，與吡羅昔康比減少9倍；15mg的劑量分別減少2倍和3倍。 美洛昔康由德國的勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)公司研制出品，在1996年它作為一個新的化學實體(NCE)以商品名Mobic首次在南非上市，被用于骨風濕性關節炎及類風濕性關節炎。美洛昔康的優點：劑量小，毒副作用小，長效(一天一次)，治療費用低。 2008年美洛昔康占類風濕性關節炎臨床用藥市場的市場份額為4.47%，同比變化不大。 本品市場份額最大是勃林格殷格翰公司的莫比可，近年市場份額維持超過50%，在市場有絕對的領導地位。市場份額排名第二的是江蘇揚子江藥業集團公司的宏強，2008年市場份額為12.62%，近年市場份額維持在10%13%之間。江蘇昆山龍燈瑞迪制藥有限公司的莫刻林，2008年市場份額增長明顯，達到11.41%。三者共占有市場超過75%的市場份額。 表7：美洛昔康臨床使用的主要品牌及其市場份額 市場份額 生產廠家(商品名) 2005年 2006年 2007年 2008年 勃林格殷格翰公司(莫比可) 56.70% 54.80% 52.52% 54.77% 江蘇揚子江藥業集團公司(宏強) 10.02% 12.59% 10.97% 12.62% 江蘇昆山龍燈瑞迪制藥有限公司(莫刻林) 1.09% 2.38% 2.47% 11.41% 海南長安國際制藥有限公司(爾安) 3.59% 6.61% 8.48% 8.61% 江蘇亞邦愛普森藥業有限公司(奈邦) 0.61% 1.16% 2.53% 5.06% 四川寶光藥業股份有限公司(統克) 1.65% 1.38% 3.36% 2.37% 上海朝暉藥業有限公司(可伊) 4.54% 2.76% 2.55% 1.12% (注1：按樣本醫院數據統計 注2：以2008年市場份額為排名順序)PDF created with pdfFactory Pro trial version 類風濕性關節炎用藥市場研究報告(2009年) Copyright of 廣州標點醫藥信息有限公司 Page 27 五、布洛芬 苯丙酸類非甾體抗炎藥，是有效的PG合成酶抑制劑，具有解熱鎮痛及抗炎作用。其抗炎、鎮痛、解熱作用比阿司匹林、保泰松或對乙酰氨基酚強。多用于用于扭傷、勞損、下腰疼痛、肩周炎、滑囊炎、肌腱及腱鞘炎，以及牙痛和術后疼痛、類風濕性關節炎、骨關節炎等病。 2008年布洛芬占類風濕性關節炎臨床用藥市場的市場份額為3.70%，市場份額持續下降。 2008年布洛芬市場格局沒有太大變化，上海強生的美林依然占有接近50%的市場份額。中美天津史克的芬必得的市場份額為37.31%，近年市場份額波動不大。剩下的市場份額就由國內廠家競爭。 表8：布洛芬臨床使用的主要品牌及其市場份額 市場份額 生產廠家(商品名) 2005年 2006年 2007年 2008年 上海強生制藥有限公司(美林) 43.08% 47.35% 46.78% 49.73% 中美天津史克制藥有限公司(芬必得) 37.46% 37.98% 37.80% 37.31% 江蘇揚州市三藥制藥有限公司(恬倩) 9.70% 6.26% 3.55% 3.43% 天大藥業(珠海)有限公司(托恩) 3.35% 5.21% 4.31% 3.23% (注1：按樣本醫院數據統計 注2：以2008年市場份額為排名順序) PDF created with pdfFactory Pro trial version 類風濕性關節炎用藥市場研究報告(2009年) Copyright of 廣州標點醫藥信息有限公司 Page 28 六、塞來昔布 塞來昔布具有獨特的作用機制即特異性地抑制環氧化酶-2(COX-2)。炎癥刺激可誘導COX-2生成，因而導致炎性前列腺素類物質的合成和聚積，尤其是前列腺素E2，引起炎癥、水腫和疼痛。塞來昔布可通過抑制COX-2阻止炎性前列腺素類物質的產生，達到抗炎、鎮痛及退熱作用。 塞來昔布由美國輝瑞公司研制出品，1998年獲準在美國上市。2000年9月，國家食品藥品監督管理局批準輝瑞制藥有限公司的塞來昔布進口分裝并在中國上市。截至目前，塞來昔布已獲準在72個國家(地區)上市銷售。2004年12月美國國立癌癥研究所有關臨床研究結果顯示，服用塞來昔布(商品名“西樂葆”)的患者發生心血管疾病的危險性有可能增加，但藥品生產企業輝瑞制藥有限公司仍然表示，沒有召回“西樂葆”的計劃。2008年塞來昔布在全球的市場銷售達24.9億美元，同比增長了8.69%。 2008年在類風濕性關節炎用藥中，塞來昔布占8.56%的市場份額，由于產品增長率不及其它競爭對手，所以市場份額有所下滑。 PDF created with pdfFactory Pro trial version 類風濕性關節炎用藥市場研究報告(2009年) Copyright of 廣州標點醫藥信息有限公司 Page 29 七、鹿瓜多肽 注射用鹿瓜多肽是鹿科動物梅花鹿的骨骼和葫蘆科植物甜瓜的干燥成熟種子，經分別提取后制成的無菌凍干品。用于治療風濕性、類風濕性關節炎、強直性脊柱炎、各種類型骨折、創傷修復及腰腿疼痛等。主要成份為骨誘導多肽類生物因子(骨形態發生蛋白( BMP)、轉化生長因子(TGF-)、成纖維細胞生長因子(FGF)、甜瓜子提取物、多種游離氨基酸、有機鈣、磷離子。 2008年鹿瓜多肽占類風濕性關節炎臨床用藥市場的市場份額為18.90%，市場份額持續飆升。劑型為注射劑。 本品市場主要以三家企業競爭為主，哈爾濱譽衡藥業的產品獲得最多的市場份額有 64.96%，但已慢慢開始感受到其它廠家的壓力。黑龍江江世藥業有限公司的產品2008年的市場份額為25.51%，近年市場份額增長明顯。黑龍江迪龍制藥有限公司的綿舒，2008年的市場份額約為8.84%。 表9：鹿瓜多肽臨床使用的主要品牌及其市場份額 市場份額 生產廠家(商品名) 2006年 2007年 2008年 黑龍江哈爾濱譽衡藥業有限公司 71.54% 66.51% 64.96% 黑龍江江世藥業有限公司 13.09% 19.92% 25.51% 黑龍江迪龍制藥有限公司(綿舒) 14.82% 13.51% 8.84% PDF created with pdfFactory Pro trial version 類風濕性關節炎用藥市場研究報告(2009年) Copyright of 廣州標點醫藥信息有限公司 Page 30 第四部分 類風濕性關節炎藥物研究進展 PDF created with pdfFactory Pro trial version 類風濕性關節炎用藥市場研究報告(2009年) Copyright of 廣州標點醫藥信息有限公司 Page 31 一、類風濕性關節炎藥物研究進展 類風濕性關節炎(rheumatoidarthritis，RA)是常見的全身性自身免疫性疾病，主要侵犯關節滑膜，心、肺、腎、動脈、神經及眼等臟器也可受累，嚴重影響人的生活質量。傳統的RA藥物治療具有一定的局限性和弊端，進入21世紀以來，RA 的病因雖然仍不十分清楚，但人們對其發病的分子機理已有了一定的新認識并開發出一些新藥，提出了新的治療策略。 表10：國際知名企業研發情況 英文名(代碼) 通用名 公司 適應癥 作用機理 研發臨床階段 Denosumab 狄諾塞麥 安進 類風濕關節炎 II AMG 108 安進 類風濕關節炎 II AMG 827 安進 類風濕關節炎 I Enbrel (etanercept) 安進 中度至重度類風濕關節炎 Approved ILV-094 (SC) 惠氏 類風濕關節炎 I SBI-087 (SC) 惠氏 類風濕關節炎 I TRU-015 (IV) 惠氏 類風濕關節炎 II Enbrel (etanercept) (SC) 依那西普 惠氏 幼年型類風濕關節炎(日本) 提交登記 PD-360324 輝瑞 類風濕關節炎(生物) I PF-251802 輝瑞 類風濕關節炎 I PF-4171327 輝瑞 類風濕關節炎 I PF-4236921 輝瑞 類風濕關節炎(生物) I SD-6010 (formerly SC-84250) 輝瑞 骨性關節炎 II CP-690550 輝瑞 風濕性關節炎，移植排斥反應，炎癥性腸病，牛皮癬 II CE-224535 輝瑞 風濕性關節炎 II Celebrex 塞來昔布 輝瑞 痛風性關節炎 Cox - 2抑制劑 III golimumab (CNTO 148) 強生 銀屑病性關節炎 Filed golimumab (CNTO 148) 強生 類風濕關節炎 III golimumab (CNTO 148) 強生 結構損傷(類風濕性關節炎) III AZD9056 阿斯利康 類風濕關節炎 離子通道阻滯劑( P2X7 ) II AZD5672 阿斯利康 類風濕關節炎 趨化因子受體拮抗劑( CCR5 ) II PDF created with pdfFactory Pro trial version 類風濕性關節炎用藥市場研究報告(2009年) Copyright of 廣州標點醫藥信息有限公司 Page 32 CAM-3001 阿斯利康 類風濕關節炎 抗轉基因受體 I AZD8566 阿斯利康 類風濕關節炎 I Golimumab 先靈葆雅 類風濕關節炎 Filed Golimumab 先靈葆雅 銀屑病性關節炎 Filed SMC021 諾華 骨性關節炎 沒有透露 ACZ885 諾華 系統性發病幼年特發性關節炎 沒有透露 ACZ885 諾華 類風濕關節炎 沒有透露 ofatumumab 葛蘭素史克 類風濕關節炎 抗CD20人源單克隆抗體 III 315234 葛蘭素史克 類風濕關節炎 單克隆抗體 II Atacicept 德國默克 類風濕關節炎 II Fibroblast growth factor 18 德國默克 骨性關節炎 I SAR153191 賽諾菲安萬特 類風濕關節炎 抗IL - 6受體單克隆抗體 I Actemra 羅氏 類風濕性關節炎(RA) 人源抗IL - 6受體單克隆抗體 filed Actemra 羅氏 幼年自發性關節炎(sJIA) 人源抗IL - 6受體單克隆抗體 III anti-CD4 mAb 羅氏 類風濕關節炎 抗CD4單克隆抗體 I MabThera / Rituxan 利妥昔單 羅氏 類風濕性關節炎(RA)(緩解病情抗風濕藥物(DMARD)無效) 抗CD20單克隆抗體 III R1594 ocrelizumab 羅氏 類風濕性關節炎(RA) 人性化抗CD20單克隆抗體 III 從上表可以發現世界各大醫藥巨頭對類風濕性關節炎這個藥物市場都相當重視，研發線上都有關于類風濕性關節炎的研究項目。輝瑞公布的研發項目較多，但都停留在I，II期臨床，另外輝瑞正研究塞來昔布的新適應癥痛風性關節炎，現在臨床III期。葛蘭素史克，賽諾菲安萬特，羅氏的研發重點都是單克隆抗體，包括有抗CD20人源單克隆抗體，抗IL - 6 受體單克隆抗體，抗 CD4單克隆抗體等。其中羅氏的Actemra用于類風濕性關節炎適應癥，已經提交備案。 沙立度胺治療類風濕關節炎 沙立度胺是谷氨酸衍生物，具有抗炎、免疫調節、抗新生血管生成的作用，亦能有效抑制腫瘤壞死因子(TNF)-。在類風濕性關節炎的病理過程中 TNF-是一個關鍵的致病因子，而沙立度胺能有效地抑制 TNF-等多種炎性因子的表達，具有雙向免疫調節作用，延緩類風濕性關節炎的進展。沙立度胺主要經非酶的水解作用代謝，無明顯的肝臟代謝。有臨床使用沙立度胺治療類風濕性關節炎，患者關節癥狀明顯改善，且肝功能無明顯變化。所以沙立度胺用于治療類風濕性關節炎值得深入研究。類似機制的藥物研究有依那西普(Etanercept，TNF-拮抗劑)和英夫利昔單抗(Infliximab)。 PDF created with pdfFactory Pro trial version 類風濕性關節炎用藥市場研究報告(2009年) Copyright of 廣州標點醫藥信息有限公司 Page 33 內抑素 內抑素是一種強效內源性血管生成抑制因子，可特異性抑制新生血管內皮細胞粘附、遷移和增殖，誘導其凋亡，發揮抗血管生成作用。近年開始研究內抑素在類風濕性關節炎方面的應用。血管生成是類風濕性關節炎早期滑膜病理改變特征之一，也是產生和維持類風濕性關節炎血管翳的主要因素，研究人員用大鼠做試驗，發現內抑素可以抑制滑膜新生血管形成。另外研究表明，成纖維樣滑膜細胞是類風濕性關節炎病理改變的最終靶細胞，其增殖與死亡不平衡導致滑膜增生， 成纖維樣滑膜細胞凋亡不足至少代表類風濕性關節炎一種基本的病理過程。研究員發現內抑素可以抑制成纖維樣滑膜細胞增殖，促進其凋亡。內抑素的研究目前還停留在動物階段，還有很多作用機制尚未明確，但也為治療類風濕性關節炎提供一種新思路。 FDA批準治療關節炎長效新藥上市 美國食品藥品管理局（FDA）批準治療成人中重度風濕性關節炎、活動型銀屑病性關節炎及活動型強直性脊柱炎的長效藥物Simponi上市。 這3類關節炎均屬慢性自身免疫性疾病，可造成患者關節強直、疼痛以及活動受限。 FDA藥品評價及研究中心麻醉鎮痛和風濕病產品辦公室主任稱，Simponi的上市為這3類患者提供了新的治療選擇，同時FDA采取的風險最小化措施也將給患者提供與其他同類治療藥物相同的安全保障。 Simponi為人源化單克隆抗體，屬生物制品，皮下注射，每月用藥一次。它與免疫抑制劑甲氨蝶呤（MTX）聯用于治療風濕性關節炎, 也可與甲氨蝶呤聯用或單用于治療銀屑病關節炎，并單用于強直性脊柱炎的治療。 Simponi的臨床試驗表明，接受治療患者的關節炎癥狀和體征普遍得到改善。 由于慢性炎癥性疾病會導致腫瘤壞死因子（TNF-）在體內過量產生，引起炎癥反應以及骨、軟骨和組織損傷，而Simponi則以 TNF-為靶點抑制其作用。 與其他TNF-抑制劑類似，Simpon的說明書中以黑框警示形式提醒患者和醫務人員使用該藥存在造成結核及侵入性真菌感染的風險。同時，FDA還要求為該藥制定風險評估與降低計劃方案(REMS)，其中包括對患者的用藥指導以及與醫生等專業人員的溝通交流，以使他們充分了解用藥風險的方案。 該藥最常見的不良反應為上呼吸道感染、咽喉痛及鼻充血。 PDF created with pdfFactory Pro trial version 類風濕性關節炎用藥市場研究報告(2009年) Copyright of 廣州標點醫藥信息有限公司 Page 34 二、植物藥治療類風濕關節炎機制研究現狀 雖然近年來出現了生物制劑、干細胞移植等新的治療手段，但其價格昂貴、遠期療效及不良反應尚不明確。目前，RA 的治療仍以藥物為主，包括糖皮質激素、非甾體抗炎藥(NSAIDs)、改善病情的抗風濕藥(DMARDs)、植物藥等四大類。前兩者只能緩解癥狀而不能阻止病情進展；DMARDs的聯合治療成為當前RA治療的主流，但該類藥物需長期使用且毒副作用較大。近年來，國內外學者在植物藥治療 RA 方面進行了廣泛而深入的研究，發現雷公藤多苷、白芍總苷(tatalglucosidesofpeony，TGP)、青藤堿(sinomenine，SIN)等植物藥作用于RA發病過程中的某些環節，從而起到治療RA的作用。本文就其研究現狀綜述如下。 1、雷公藤多苷 雷公藤(TripterygiumwilfordiiHook.f，TWH)是衛茅科雷公藤屬植物，含多種活性物質，主要有二萜類、三萜類、生物堿類等。TWP為其根芯部分的提取物，又稱 T2，具有抗炎、免疫抑制作用。雷公藤氯內酯醇(T4)為 TWP 進一步分離得到的單體，也有抗炎、免疫抑制作用，并且其相對效價至少是T2的100倍。 1.1、對T、B淋巴細胞的作用:RA患者存在體液及細胞免疫功能的異常，表現在免疫球蛋白G、A、M(IgG、IgA、IgM)及免疫復合物水平異常增高，B細胞增多，CD8+細胞減少，CD4+/CD8+比值升高等。陶學濂等研究發現，經TWP治療后，RA患者血清中原本較高的總IgM及IgM2RF水平均明顯降低，由此推測TWP有抑制抗體生成的作用。王國春等研究發現，經TWH治療后，RA患者體內CD8+細胞增多，CD4+/CD8+比值下降，B細胞減少，由此推測TWH有調節T細胞亞群進而抑制體液免疫的作用。此外，T4 可以抑制 RA 患者經植物血凝素(PHA)刺激的外周血單個核細胞(PBMC)的增殖，以及RA患者PBMC體外產生IgG、IgM和腫瘤壞死因子(TNF)的水平。還有實驗表明，TWP可以誘導RA患者PBMC凋亡。以上研究說明TWH具有抑制體液及細胞免疫的雙重作用。 1.2、對滑膜細胞的作用:文獻報道，T4 對 RA 患者單個滑膜細胞(RA-DSSC)及滑膜纖維母細胞的增殖均具有顯著抑制作用，且呈劑量依賴關系。T4 還可明顯抑制RA-DSSC產生Ig及TNF的活性水平。RA患者滑膜細胞產生大量的前列腺素E2(PGE-2)，除了作為重要的炎性介質外，PGE-2還參與骨吸收。要慶平等研究證實，T4能劑量依賴性地抑制體外培養的RA-DSSC產生PGE-2，提示T4尚有抗骨吸收而治療RA的作用。還有實驗表明，TWP可誘導RA患者滑膜細胞凋亡。 1.3、對關節軟骨細胞的作用:文獻報道，TWH對關節軟骨細胞一氧化氮(NO)的合成和誘導型一氧化氮合酶(iN2OS)活性均有劑量依賴性抑制作用。進一步研究證實，TWH的上述作用是通過限制iNOS基因轉錄、抑制iNOSmRNA的表達而完成的。提示TWH有保護關節軟骨而治療RA的作用。 2、青藤堿 防己科植物青藤及毛青藤干燥的莖稱為青風藤(caulissiuomenii)，用于治療RA歷史悠久。20世紀50年代富田真雄等從日本產青風藤中分離得到SIN，20世紀 60 年代我國學者朱任宏首次從國產青風藤中分離得到 SIN，經研究發現其具有免疫抑制、抗炎、鎮痛等藥理作用。 2.1、對 T、B 細胞的作用:文獻報道，SIN 能夠抑制絲裂原刺激的小鼠脾淋巴細胞增殖，并且可使其發生凋亡；同時，SIN可降低CD4+T細胞的比例，使佐劑型關節炎(AA)大鼠升高的CD4+/CD8+比值降低。 PDF created with pdfFactory Pro trial version 類風濕性關節炎用藥市場研究報告(2009年) Copyright of 廣州標點醫藥信息有限公司 Page 35 李曉娟等研究結果表明:SIN能夠抑制T細胞早期活化標志CD69的表達，并呈劑量依賴性地顯著降低T細胞內細胞因子干擾素(IFN)-、TNF-的表達。另外，SIN能增加淋巴細胞白細胞介素(IL)-6的產生，抑制IL-2膜受體表達，阻斷IL-2的信號轉導系統，調節T細胞功能，但對IL-2的分泌無影響。提示SIN通過抑制淋巴細胞活化、增殖，誘導細胞凋亡，調節T細胞亞群，調節淋巴細胞產生細胞因子及細胞因子受體等多方面來發揮治療RA的作用。 2.2、對細胞因子(CK)的作用:在RA中，存在著以IL-1和TNF-為核心的細胞因子網絡失衡，其中，某些細胞因子高水平表達(如TNF-、IL-1、IL-2、IL-8、IL-10等)，而這些細胞因子的活化大部分受核因子B(NF-B)的調控。多項研究結果提示，SIN能夠抑制NF-B活性，從而下調TNF-mRNA、IL-1mRNA、IL-8mRNA、IL-10mRNA的表達，來發揮對RA的治療作用。 2.3、對滑膜細胞的作用:SIN 對體外培養的 RA 患者滑膜細胞的增殖有直接抑制作用。動物實驗研究發現，SIN 能夠抑制膠原誘導關節炎(CIA)大鼠滑膜細胞惡性增殖及 IL26 基因的表達，誘導其凋亡。進一步的研究發現，SIN 是通過下調突變型P53的表達來抑制滑膜細胞增生和誘導細胞凋亡的。另外，SIN可通過抑制NF2B的活性而降低AA大鼠滑膜細胞內TNF-mRNA、IL-1mRNA的表達，從而阻斷滑膜炎的進程。 2.4、抗炎鎮痛作用:體外研究發現，SIN可以選擇性抑制環氧化酶2(COX-2)的活性，且有良好的量效關系，而對環氧化酶 1(COX-1)所致 PGE-2 合成的作用抑制作用較弱，這可能是其抗炎鎮痛作用較強而胃腸道副作用小的主要機制之一。基因水平上進一步研究發現，SIN對人COX-1和COX-2的基因表達無明顯影響，其抗炎作用是通過直接抑制COX-2酶活性來實現的。 3、白芍總苷 白芍(pasoniaiactiflorapall)為毛茛科植物芍藥的干燥根。經過多年研究，已經提取白芍的藥效成分單體，主要為一組糖苷類物質，包括芍藥苷、羥基芍藥苷、芍藥花苷、芍藥內酯苷、苯甲酰芍藥苷，統稱為TGP，其中芍藥苷占總苷量的90%以上，是白芍的主要有效成分，具有調節免疫、抗炎、鎮痛、保肝等作用。 3.1、對T、B淋巴細胞的作用:動物實驗表明，TGP對脂多糖(LPS)誘導的正常小鼠淋巴細胞增殖反應具有低濃度上調和高濃度下調的雙向作用。TGP能使AA大鼠低下的脾細胞 ConA 增殖反應恢復正常，進一步研究發現，TGP 是通過抑制AA大鼠脾臟巨噬細胞過量產生NO，進而使由NO導致的AA大鼠低下的脾細胞ConA增殖反應恢復正常。此外，TGP還可顯著促進小鼠抑制性Th2細胞的增生。 TGP對RA患者淋巴細胞功能影響的研究發現，TGP可使RA患者低下的PHA致分裂反應與IL-2產生能力恢復正常；外周血中減少的TS細胞數目恢復到正常水平；升高的CD4+/CD8+T細胞比值明顯降低；PBMC過度產生的IL-1降低至正常水平；增高的淋巴細胞IL-2R密度顯著降低。表明TGP對RA患者有明顯的機能依賴性免疫調節作用。 3.2、對細胞因子的作用:TGP對LPS誘導的大鼠腹腔巨噬細胞產生IL-1和TNF2、ConA誘導的大鼠脾細胞產生的IL-2、AA大鼠血清PGE-2水平均具有低濃度上調和高濃度下調的雙向作用。進一步的研究發現，低濃度TGP上調LPS誘導的大鼠腹腔巨噬細胞產生TNF-，可能與促進細胞的Ca2+內流、活化鈣調蛋白GM的功能從而促進PGE-2分泌等有關，而高濃度TGP對TNF-的下調作用可能也與PGE-2的進一步升高有關，高濃度PGE-2通過阻斷單核巨噬細胞TNF-mRNA的轉錄而抑制TNF-的產生。此外，TGP對A23187誘導的大鼠腹腔巨噬細PDF created with pdfFa