慢性病毒性肝炎抗病毒治療現狀與進展 1 慢性乙型肝炎 慢性乙肝的治療目標 2005年中國慢乙肝防治指南慢性乙肝的治療目標是最大限度的長期抑制或消除HBV 減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化 延緩和阻止疾病進展 減少和防止肝臟失代償 肝硬化 HCC及其并發癥的發生 從而改善生活質量和延長存活時間2010年中國慢乙肝防治指南慢性乙型肝炎治療的總體目標是 最大限度地長期抑制HBV 余同 2 慢乙肝抗病毒治療藥物不斷問世 1992 IFN被批準CHB治療 1998 LAM 核準上市的首年1 ZoulimF etal JHepatol2008 48 Suppl 1 S2 S19 2 GSK Zeffix LAMivudine EUSPC Feb2007 3 Gilead Hepsera adefovir EUSPC 2008 4 LiawYF etal NEnglJMed2004 351 1521 1531 5Roche Pegasys pegylatedinterferonalfa 2a EUSPC Jun2007 6 BMS Baraclude entecavir SPC Jan2008 7 ChenCJ etal JAMA2006 295 65 73 8 IloejeU etal Gastroenterology2006 130 678 686 9 Novartis Sebivo telbivudine EUSPC Feb2007 10 Gilead Viread tenofovir EUSPC Feb2007 2002 2005 2007 2008 PegIFN ADV ETV LdT TDF 2004 2006 3 干擾素與聚乙二醇干擾素 IFN具有抗病毒 抗增殖 免疫調節活性在有抗病毒指征的患者中 對于年齡較輕的患者 包括青少年患者 近年內希望生育的患者期望短期時間內完成治療的患者機體免疫清除反應較強的患者 如病毒載量較低 ALT水平較高 肝臟炎癥程度較重 應優先考慮推薦干擾素治療 4 有研究認為 普通IFN療程至少1年才能獲得較好的療效PegIFN 的優點是使用相對方便 對HBV的抑制更持久 臨床驗證提示PegIFN 的療效與普通FN 相似或稍高 5 治療中外周血WBC總數 1 5 109 L或中性粒細胞計數 0 75 109 L或PLT計數 50 109 L的患者 應下調干擾素劑量 并加強監測 外周血WBC總數 1 0 109 L或中性粒細胞計數 0 5 109 L或PLT計數 2 5 109 L的患者 應當暫停使用 待以上指標回升后再從小劑量開始治療 治療后達到我國 指南 中定義的 完全應答 標準患者 應維持治療6個月以上 必要時可適當延長療程 部分應答 患者應當繼續治療 直至達到 完全應答 再繼續維持治療 可視具體情況延長療程 6 核苷類似物 拉米夫定 通過抑制HBVDNA逆轉錄酶和DNA多聚酶的活性而起特異性抗HBV作用 是近年來抗HBV藥物中研究最早影響最大 抑制作用最強 最具代表性的藥物 拉米夫定停藥后易復發 可引起HBV變異而產生耐藥性 國內外相繼報道 長期用藥后其耐藥率已達到69 拉米夫定治療兒童慢性乙型肝炎的療效與成人相似 安全性良好 7 阿德福韋酯抑制HBVDNA聚合酶的活性 從而抑制HBV的復制與增殖 阿德福韋酯聯合拉米夫定 對于拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎能有效抑制HBVDNA 促進ALT復常 且聯合用藥者對阿德福韋酯的耐藥發生率更低 8 恩替卡韋 ETV可在三個不同的環節抑制HBV復制 HBVDNA聚合酶的啟動階段 以HBV前基因組RNA為模板合成HBVDNA負鏈的逆轉錄階段 以及HBVDNA正鏈的合成階段 恩替卡韋比其他核苷類似物如拉米夫定等更容易被磷酸化 這可能是其對HBV具有高活性的原因之一體外試驗顯示ETV對HBV的抑制效果優于LAM和ADV 拉米夫定治療失敗患者使用恩替卡韋每日1 0mg亦能抑制HBVDNA 改善生化指標 但療效較初治者降低 且病毒學突破發生率明顯增高 故不再提倡 9 替比夫定 是左旋核苷類似物 對HBV的抑制作用具有特異性好 作用強的特點 但對HIV及其他病毒沒有活性 其抗病毒活性優于拉米夫定替比夫定口服給藥不受進食影響但LdT的耐藥率亦較高 并且與LAM存在交叉耐藥突變治療52周和104周時發生3 4級肌酸激酶 CK 升高者為分別7 5 和12 9 10 替諾福韋酯 TDF與ADV結構相似 體外試驗顯示TDF與ADV是等效的 由于TDF的腎毒性比ADV小 因此批準使用的治療劑量為300mg d 遠遠高于ADV的10mg d 這可能是TDF在臨床上抗病毒效應更強的原因未發現與替諾福韋酯有關的耐藥突變對野生型HBV和耐拉米夫定變異株均有抗病毒活性 本藥在我國尚未被批準上市 2011年9月27日 葛蘭素史克公司發布消息稱 在中國自費市場上市韋瑞德 替諾福韋 用于治療艾滋病 HIV 11 恩曲他濱 與拉米夫定同屬脫氧胞嘧啶類似物 是HIV和HBV復制強有力的抑制劑與拉米夫定有交叉耐藥現象 安全性好Truvada是恩曲他濱和替諾福韋的復方制劑 12 克來夫定 是韓國Bukwang公司開發的左旋嘧啶核苷類似物 在體外試驗中 克拉夫定與恩曲他濱 拉米夫定和阿德福韋具有協同作用 其獨特優點是病毒抑制的持久性 某些患者在克來夫定撤除后 病毒持續抑制可達24w以上 停藥后病毒不易反彈對丁型肝炎病毒感染也有很好的抗病毒活性與拉米夫定有交叉耐藥現象 13 帕德福韋是阿德福韋的前體藥 比阿德福韋有更強的抗HBV活性 顯著特點是能在肝組織特異性集聚 腎毒性低 14 泛昔洛韋是近年來新上市的核苷類廣譜抗病毒藥 具有較強抗HBV活性 但療效低于拉米夫定 僅可使HBV降低1個對數單位 用藥后耐泛昔洛韋變異株的出現早于拉米夫定變異株 主張與其他抗HBV藥物和免疫調節劑聯合應用 也可同拉米夫定聯合應用 提高單用抗HBV藥物的抗病毒效率 15 聯合治療 對長期單藥治療的患者 尤其是經治復發 肝硬化 高病毒載量等耐藥高危人群 采用單藥序貫治療會導致多藥耐藥的發生初始聯合治療可能是首選方案與強效 高基因屏障的單藥治療相比 NAs初始聯合治療不僅能降低耐藥發生率 還可提高HBeAg血清學轉換率 16 聯合治療的原則NAs聯合治療藥物選擇的基本原則是 無交叉耐藥 具有相加或協同作用和不增加藥物不良反應NAs長期聯合治療方案中以LAM和ADV聯合治療的循證依據較充分 體外實驗已證實LAM和ADV有協同作用 17 時間節點LAM治療后12周時HBVDNA 104拷貝 mL 24周時HBVDNA 103拷貝 mL的患者發生長期耐藥的概率較高 這類患者應考慮加用ADV治療 18 目標人群 NAs耐藥治療24周應答不佳部分經治復發肝硬化基線高病毒載量有肝癌家族史合并HIV感染和肝移植等患者宜盡早采用無交叉耐藥位點的NAs聯合治療 19 聯合治療停藥時機尚無統一認識對失代償期肝硬化 肝移植患者不建議停藥代償期肝硬化 耐藥后聯合治療患者應堅持長期治療應答不佳和初始聯合治療 肝硬化 肝移植除外 患者達到病毒學完全應答后 可參照 指南 停藥在停藥1年內加強監測 一旦病情復發 立即參照復發再治進行處理 20 聚乙二醇干擾素 聯合拉米夫定的治療方案顯示治療中較高的應答率 但持續應答率并不高聚乙二醇干擾素聯合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎 患者的肝組織中cccDNA水平下降 且與HBsAg滴度下降有關 但因病例樣本數較少 還需進一步研究 21 丙型肝炎 轉氨酶正常的丙肝患者的治療與轉氨酶升高者相同慢性HCV感染的最佳治療方案仍然是聚乙二醇干擾素 和利巴韋林聯合應用 22 基因1型和4型HCV感染 聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林治療的時間需要持續48周聚乙二醇干擾素 2a的劑量為180 g 每周1次皮下注射利巴韋林的劑量對于體重 75kg者為1000mg 體重 75kg者為1200mg 23 基因2型 3型和6型HCV感染聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林的治療應持續24周 利巴韋林的劑量為800mg 24 目前已有超過24個新化合物正處于不同研發階段這些在研藥物大多數屬抗病毒治療藥物 主要靶向兩種病毒酶 即HCV非結構蛋白 NS 3 4A絲氨酸蛋白酶和NS5BRNA依賴性RNA聚合酶 25 26 新的干擾素劑型 干擾素的研究主要在于提供使用更方便的劑型 以提高依從性 口服干擾素 Belerofon 正處于 期臨床試驗中 更長半衰期的劑型 如IL 29 PEG IFN Belerofon干擾素 長效 BLX 883和Medusa干擾素 Multiferon 大部分尚處于 期或 期臨床研究中 27 IFN 可用于可植入式注射泵 可釋放劑量穩定的干擾素 ALB IFN 融合于人血白蛋白的IFN 2b 和IFN a REBIF 已在進行 期臨床試驗 臨床試驗顯示每2周應用一次ALB IFN與PEG IFN 2a產生的療效和不良反應均相當 28 蛋白酶抑制劑 NS3 4A蛋白酶活性為HCV復制所必需 也與病毒得以 逃避 宿主免疫系統清除的能力部分相關 因此 蛋白酶抑制劑能對HCV雙重 打擊 Telaprevir 替拉普韋 為HCVNS3 4A蛋白酶抑制劑 是一種口服制劑 是首個被臨床確認對既往療法治療失敗患者有活性的抗HCV藥物 29 該藥目前處在新型抗HCV治療藥物開發的最領先地位 迄今完成的各臨床試驗均證實 替拉普韋具有前所未有的強力抗HCV活性 所以非常有望用于改善現行標準抗HCV療法的療效并縮短治療期 24wk 預計將會首先獲準用于治療未經治療的慢性HCV感染人群 30 聚合酶抑制劑 HCVNS5B多聚酶抑制劑可以通過與酶的活性部位結合而影響HCVRNA合成的不同階段 盡管聚合酶抑制劑用于抗病毒治療已在艾滋病 乙型肝炎和單純皰疹病毒感染治療中獲得成功 但迄今靶向HCV聚合酶的藥物開發卻并不順利 31 目前 Roche公司在靶向聚合酶藥物開發中處于領先地位 它在同時研究R7128和R1626這兩個化合物 R7128已顯示具有良好耐受性 故是一具吸引力的在研藥物在與現行標準療法聯合使用的前提下 R7128治療能較替拉普韋產生更迅速的病毒學響應 R1626則存在相當明顯的血液學毒性 中性粒細胞減少 32 親環素抑制劑 親環素抑制劑的主要作用機制是影響病毒與宿主間的相互作用 親環素B是NS5B的輔助因子 新