乳腺癌輔助化療進展 全球乳腺癌發病概況 乳腺癌 是全世界最常見的女性腫瘤2002年 全球約1 151 298新發乳腺癌病例被確診 410 712人死于乳腺癌 每小時因乳腺癌死亡48人 中國乳腺癌發病概況 每年約有20多萬新發乳腺癌病例2002年全國乳腺癌年齡標化發病率 18 7 100 000 死亡率 5 5 100 000發病率 城市 農村高發年齡段 45 50歲 京津滬乳腺癌發病率增長趨勢 每100 000人 李連弟 饒克勤 中國市 縣惡性腫瘤的發病與死亡 北京 中國醫藥科技出版社 2001 26 乳腺癌居京津滬女性惡性腫瘤發病首位首都醫藥2005 7 36 8 近15年來乳腺癌發病率上升死亡率下降 死亡率下降的原因 早期診斷綜合治療 各期乳腺癌治療原則 I期 手術治療 改良根治或保乳手術 目前趨向保乳 放療 對高危病人可考慮術后化療II期 先手術 術后化療 選擇性放療 III期 一般先行化療 然后手術 術后化 放療 以上各期病人 如果受體陽性 則在化放療結束后給予內分泌治療IV期 采用化療和內分泌治療為主的綜合治療 淋巴結陰性乳腺癌患者的預后因素 患者年齡1cm核分級為III級脈管瘤栓ER陰性HER 2過度表達 淋巴結陽性乳腺癌 一般應考慮術后輔助化療對70歲以上患者輔助化療的療效尚未確定 聯合化療降低年復發和死亡危險度的作用 EarlyBreastCancerTrialists CollaborativeGroup Lancet 1998 352 930 942 化療藥物與方案的選擇 乳腺癌輔助化療進展 1960 s1970 s1980 s1990 s20002002 手術 CMF1 蒽環類藥物AC2 CAF3 FEC4 Dose5 6 CEF1207 15FEC1008EC9 Meta analysis12 紫杉類藥物10 11 13 DI14Sequene生物治療 1Bonadonna19762B 15 B 231990 20003SECSG19944Coombes1996 5Bonadonna19956Wood19947MA 0519988FASG2001 9Belgium200110CALGB200011B 28200012EBCTCG1998 2000 13TACvsFAC14CALGB974115MA 0510years CMF方案中位隨訪28 5年的結果 左圖 單獨手術 179例 與CMF方案 207例 的無復發生存曲線 多變量分析 風險比0 71 95 CI0 56 0 91 P 0 005 右圖 總生存曲線 風險比0 79 0 63 0 98 P 0 04 淋巴結陰性與ER陰性病人的20年隨訪結果 左圖 單純手術 45例 與CMF IV 方案 45例 的無復發生存曲線 風險比0 65 95 CI0 47 0 90 P 0 009 右圖 總生存率 風險比0 65 0 47 0 92 P 0 01 CMF方案奠定了輔助化療在乳腺癌治療中的作用和重要地位 確定是否選擇含蒽環類藥方案的臨床試驗 研究方案結果NSABP15 BCMF 6 CA 4CA CMFNCIofCanadaCEF 6 CMF 6CEF優于CMFSWOGCAF 6 CMF 6CAF優于CMF 蒽環類藥物是乳腺癌術后輔助化療的基石 評估紫杉類與蒽環類方案輔助治療乳腺癌的5個隨機臨床試驗 5年DFS和OS 比較ArmI和ArmII 含紫杉醇的聯合或序貫方案提高了乳腺癌 特別是受體陰性患者的療效 含多西他賽的聯合或序貫方案提高了乳腺癌 特別是1 3個淋巴結陽性患者的療效 劑量密集方案動搖了 對淋巴結陽性的乳腺癌病人 術后輔助化療應采用每3周為一個周期 的傳統觀點 Dr Piccart Her 2 Her 2是一種原癌基因 該基因與乳腺癌細胞增殖有關 約25 30 的乳腺癌Her 2過度表達 Her 2的過度表達的乳腺癌患者生存期短 預后差 成為乳腺癌治療的理想靶點 HER2狀態 預示腫瘤對治療的反應 HER2HER2陽性狀態與乳腺腫瘤的預后差相關HER2是腫瘤復發和總生存期長短的獨立預后因子HER2是有別于腫瘤大小 淋巴結及激素受體外的重要預后因子 HER2狀態 預示腫瘤對治療的反應 內分泌治療HER2陽性患者相對耐藥CMF方案HER2陽性患者相對耐藥蒽環類對蒽環類相對敏感紫杉類藥物相對敏感 累計生存率 RossJS FletcherJA StemCells1998 16 413 428 HER2陽性狀態的患者無病生存期亦縮短 淋巴結陰性 SeshadriRetal JClinOncol1993 11 1936 42 0122436486072 淋巴結陽性 HER2成為早期乳腺癌預后判斷的首要指標 HER2狀態 HER2陽性 高風險 HER2陰性 淋巴結陽性 淋巴結陰性 中風險 淋巴結陰性 低風險 赫賽汀 曲妥珠單抗 人源化抗HER2單克隆抗體 高度親和性 Kd 0 1nM 和特異性95 人源化 5 鼠抗 顯著降低免疫原性 HAMA 全球第一種治療實體瘤的單克隆抗體 為HER2癌基因陽性的腫瘤患者帶來了新的希望 Trastuzumab是包含了完整的muMAB4D5抗原決定簇的人類IgG1 的人體球蛋白 Killercell Macrophage Fcreceptor Herceptin 作用機制 赫賽汀 為HER2陽性的乳腺癌提供了新的靶向治療手段 1992 1995赫賽汀 單藥應用治療HER2陽性的轉移性乳腺癌1995 1998FAD批準赫賽汀 與化療藥物一線聯合應用治療HER2陽性的轉移性乳腺癌2001 2002完成中國注冊臨床 赫賽汀 二 三線單藥治療HER2陽性的轉移性乳腺癌并在中國上市2004年歐盟批準赫賽汀 一線聯合多西紫杉醇治療HER2陽性的轉移性乳腺癌的新適應癥2006年歐盟批準赫賽汀 用于早期乳腺癌輔助治療 歐洲上市 美國上市 PhaseIII PhaseII PhaseI muMAb4D5 HER2cloned 2000 1998 1995 1993 1992 1990 1985 2002 中國上市 2004 MBC新適應癥 2006 輔助治療 適合中國國情的HER2檢測推薦 CISH FISH 3 0 1 2 IHC CISH FISH重新檢測 赫賽汀 治療 赫賽汀 治療 赫賽汀 治療 IHC 免疫組織化學法CISH 顯色原位雜交法FISH 熒光原位雜交法 腫瘤標本 石蠟包埋 H0648gSlamon AC赫賽汀 AC紫杉醇赫賽汀 紫杉醇 M77001Marty 證實赫賽汀 提供最佳的生存優勢兩個關鍵性臨床 多西紫杉醇赫賽汀 多西紫杉醇 n 469 n 188 AC 環磷酰胺 表阿霉素 1 00 80 60 40 20 時間 月 05101520253035404550 18月 25月 生存概率 40 赫賽汀 紫杉醇紫杉醇 赫賽汀 一線聯合紫杉醇生存優勢顯著 H0648g 7個月 生存期 SlamonDetal NEnglJMed2001 344 783 92 Extraetal EurJCancer 2004 2 125 1 0 生存概率 36 P 0 0325 8 5個月 22 7月 31 2月 赫賽汀 多西紫杉醇多西紫杉醇 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 33 30 27 24 21 18 15 12 9 6 3 0 赫賽汀 一線聯合多西紫杉醇延長患者總生存期 時間 月 化療方案 有效率 TTP 月 生存期 月 紫杉醇 17 3 0 18 赫賽汀 紫杉醇1 2 49 7 1 25 赫賽汀 二線 三線治療 18 3 3 16 4 35 3 5 24 4 赫賽汀 一線單藥治療4 HER2陽性轉移性乳腺癌 越早使用赫賽汀 獲益越多 多西紫杉醇 34 5 7 22 7 赫賽汀 多西紫杉醇3 61 10 6 31 2 1Slamonetal NEnglJMed 2001 344 783 792 2BaselgaJ Oncology 2001 61 Suppl 2 14 21 3Extraetal EurJCancer 2004 2 125 Abstract2394VogelC etal JClinOncol2002 20 719 26 赫賽汀 輔助治療突破性的臨床數據 相關復發風險降低 0 10 20 30 40 22 42 46 31 CEFvsCMFLevine2005 AC TvsACHenderson2003 化療 赫賽汀vs化療Piccart2005 三苯氧胺vs對照組Fisher2004 DACvsFACMartin2005 28 HER2 HER2 化療 赫賽汀vs化療Romond2005 50 52 HER2 2005ASCO 1703 1591 1434 1127 742 383 140 1698 1535 1330 984 639 334 127 100 80 60 40 20 0 Patients Monthsfromrandomisation 1yeartrastuzumab Observation 0 No atrisk 赫賽汀 輔助治療HERA研究無進展生存時間 ITT Events HR 95 CI pvalue 0 64 0 54 0 76 0 0001 3 yearDFS 80 6 74 3 218 321 6 3 HERA研究DFS風險 ITT 觀察組和赫賽汀 一年治療組 Monthssincerandomisation 1703 1627 1498 1190 794 407 146 100 80 60 40 20 0 Patients Monthsfromrandomisation Observation No atrisk 1698 1608 1453 1097 711 366 139 赫賽汀 輔助治療HERA研究總生存時間 ITT 1yeartrastuzumab Events HR 95 CI pvalue 0 66 0 47 0 91 0 0115 3 yearOS 92 4 89 7 0 59 90 MedianFU2yrs 2 7 赫賽汀 輔助治療北美臨床N9831 B31無進展生存時間 隨機分組后年 RomondetalNEnglJMed2005 353 1673 1684 87 85 67 75 HR 0 48 p 0 0001 100 90 80 70 60 50 0 1 2 3 4 5 2 yearmedianfollow up ACPH n Events