肺結(jié)核的診治指南,定義,結(jié)核病是由結(jié)核桿菌引起的慢性傳染病，可累及全身多個臟器，但以肺結(jié)核最為常見。,世紀年代起結(jié)核病化學治療成為公認的控制結(jié)核病的主要武器，使新發(fā)現(xiàn)的結(jié)核病治愈率達到以上。 世紀年代中期以來，結(jié)核病出現(xiàn)全球惡化趨勢。,客觀原因,感染的流行 多重耐藥的結(jié)核分枝桿菌感染的增多 貧困 人口增長 移民,缺乏對結(jié)核病流行回升的警惕性和結(jié)核病控制復雜性的深刻認識。 放松和削弱對結(jié)核病控制的投入和管理。,主觀原因,流行病學,全球疫情 全球有三分之一的人（約億）曾受到結(jié)核分枝桿菌的感染。 把印度、中國、俄羅斯、南非、秘魯?shù)葌€國家列為結(jié)核病高負擔、高危險性國家。,我國疫情,高感染率 高肺結(jié)核患病率 高耐藥率 死亡人數(shù)多 地區(qū)患病率差異大 實施項目的地區(qū)患病率低,結(jié)核分枝桿菌,包括牛型、人型、非洲型和鼠型 人肺結(jié)核90%以上為人型，少數(shù)為牛型和非洲型,結(jié)核分枝桿菌特點,多形性：細長稍彎曲兩端圓形的桿菌 抗酸性：抗酸染色呈紅色，抵抗鹽酸酒精脫 色 生長緩慢：增代時間為14-20小時，需氧菌，培養(yǎng)時間2-8周，適宜生長溫度370CD左右 抵抗力強：對干燥、冷、酸、堿等抵抗力強 菌體結(jié)構(gòu)復雜：主為類脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、多糖類,結(jié)核病在人群中的傳播,傳染源 繼發(fā)性肺結(jié)核 大量排菌：直接涂片法查出 微量排菌：直接涂片法陰性，培養(yǎng)陽性 傳播途徑： 飛沫傳播：通過咳嗽、噴嚏、大笑、大聲談話產(chǎn)生微滴排到空氣中傳播,結(jié)核病在人群中的傳播,易感人群 自然抵抗力：與遺傳因素、生活貧困、居住擁擠、營養(yǎng)不良有關(guān)。嬰幼兒、老年人、HIV感染者、免疫抑制劑使用者、慢性疾病患者易患。 獲得性特異性抵抗力：來自自然或人工感染。山區(qū)及農(nóng)村居民移居城市易感。,結(jié)核病在人群中的傳播,影響傳染性的因素： 與排除菌量多少 空間微滴密度 通風 接觸的密切程度和時間長短 個體免疫力有關(guān) 通風換氣減少空間微滴的密度是減少肺結(jié)核傳播的有效措施,結(jié)核病在人群中的傳播,化學治療對結(jié)核病傳染性的影響 接受化療后菌量呈對數(shù)減少，活力也減弱或喪失。 危害最嚴重的是未被發(fā)現(xiàn)和未給予治療，管理或治療不合理的涂陽患者。,結(jié)核病的發(fā)生和發(fā)展,原發(fā)感染 首次吸入微滴后是否感染取決于結(jié)核分支桿菌毒力和肺泡內(nèi)巨噬細胞固有的吞噬殺菌能力。 原發(fā)病灶：結(jié)核菌存活并在肺泡巨噬細胞內(nèi)外生長繁殖，肺組織出現(xiàn)炎性病灶。 原發(fā)灶中結(jié)核菌沿肺內(nèi)引流淋巴管到達肺門淋巴結(jié)，引起淋巴結(jié)腫大。 原發(fā)綜合征或原發(fā)性結(jié)核：原發(fā)病灶和腫大的氣管支氣管淋巴結(jié)核。,結(jié)核病的發(fā)生和發(fā)展,原發(fā)感染 結(jié)核菌首次侵入人體繁殖，細胞介導的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生特異性免疫，使原發(fā)病灶、肺門淋巴結(jié)核和播散到全身各器官的結(jié)核菌停止繁殖，原發(fā)病灶炎癥吸收或留下少量鈣化灶，腫大的肺門淋巴結(jié)逐漸縮小、纖維化或鈣化，播散至全身各器官的結(jié)核菌大部分被消滅。 少量結(jié)核菌沒有被消滅，長期處于休眠期，成為潛在病灶。,結(jié)核病的發(fā)生和發(fā)展,繼發(fā)性肺結(jié)核發(fā)病方式 1、內(nèi)源性復發(fā) 2、外源性重染,臨床表現(xiàn),癥狀 呼吸系統(tǒng)癥狀 咳嗽、咳痰 咯血：1/31/2患者 胸痛：胸膜性疼痛 呼吸困難：干酪性肺炎和大量胸腔積液。 全身癥狀 午后潮熱、倦怠乏力、盜汗、食欲減退、體重減輕。育齡女性月經(jīng)不調(diào)。,臨床表現(xiàn),體征 取決于病變性質(zhì)，部位，范圍或程度，如病變范圍大，可有肺實變體征。 局限性干濕羅音 實變征-干酪性肺炎 哮鳴音 見于支氣管結(jié)核 胸腔積液征. 結(jié)核變態(tài)反應(yīng)引起的過敏表現(xiàn)：結(jié)節(jié)性紅斑泡性結(jié)膜炎和結(jié)核風濕癥等,肺結(jié)核診斷,一診斷方法 病史和癥狀體征 癥狀體征情況 診斷治療過程 肺結(jié)核接觸史,肺結(jié)核診斷,胸部X線檢查 發(fā)現(xiàn)早期輕微結(jié)核病變，確定病變范圍、部位、形態(tài)、密度、與周圍組織的關(guān)系、病變陰影的伴隨影像 判斷病變性質(zhì)、有無活動性、有無空洞、空洞大小和洞壁特點,影像學診斷,肺結(jié)核診斷,胸部X線檢查 特點：病變多發(fā)生在上葉尖后段及下葉背段，密度不均勻，邊緣較清楚和變化較慢，易形成空洞和播散病灶。 方法：正側(cè)位胸片，常能將心影、肺門、血管、縱隔等遮掩的病變及中葉和舌葉的病變顯示清晰。,肺結(jié)核診斷,肺部CT對肺結(jié)核診斷的重要作用 發(fā)現(xiàn)胸內(nèi)隱匿部位病變：包括氣管、支氣管病變 早期發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)粟粒陰影 腫塊影、空洞、孤立結(jié)節(jié)和浸潤陰影的鑒別診斷 鑒別縱隔淋巴結(jié)結(jié)核與腫瘤 少量胸腔積液、包裹積液、葉間積液和其他胸膜病變乃至胸壁、脊柱結(jié)核的檢出 囊腫與實體腫塊的鑒別,肺結(jié)核診斷,3、結(jié)核菌檢查 排菌具有間斷性、不均勻性 痰涂片：初治者3份痰標本：清晨，夜間，即時痰 1次痰涂片80%陽性，2次痰涂片90%陽性，3次痰涂片95%陽性 痰培養(yǎng)+藥敏 time ：2-6weeks PCR-TB,肺結(jié)核診斷,4、纖支鏡檢查 常用于支氣管結(jié)核診斷 表現(xiàn)為粘膜充血、潰瘍、糜爛，組織增生、形成瘢痕、支氣管狹窄 可以病檢、采集分泌物、沖洗液標本作病原學檢查,肺結(jié)核診斷,結(jié)核菌素試驗 檢出結(jié)核分枝桿菌感染，而非檢出結(jié)核病。對兒童、少年及青年的結(jié)核病診斷有參考意義。不能區(qū)分自然感染或是卡介苗接種的免疫反應(yīng)。 方法：結(jié)核菌素純蛋白衍生物（PPD_-RT23)。左側(cè)前臂屈側(cè)中上部1/3處，0.1ml(5IU)皮內(nèi)注射，26號10cm一次性短斜面針頭和和1cm注射器。,肺結(jié)核診斷,結(jié)核菌素試驗 4872小時觀察及判斷結(jié)果。測量硬結(jié)的橫徑及縱徑，平均直徑（橫徑+縱徑）/2。 4mm為陰性 59mm弱陽性 1019mm陽性 20mm或雖20mm但局部出現(xiàn)水泡和淋巴管炎為強陽性,肺結(jié)核診斷,結(jié)核菌素試驗 陰性反應(yīng),一般表明未受過結(jié)核分枝桿菌的感染。 以下情況不能排除結(jié)核病： 感染后48周內(nèi)未充分建立變態(tài)反應(yīng)，可陰性。 營養(yǎng)不良、HIV感染、麻疹、水痘、癌癥、嚴重的細菌感染包括重癥結(jié)核病如粟粒性結(jié)核病和結(jié)核性腦膜炎和卡介苗接種后，多為10mm以內(nèi)。,肺結(jié)核診斷,6、血清學診斷 特異性欠強,敏感性較低,尚需進一步研究。,肺結(jié)核診斷,7、其它檢查 血常規(guī)：一般無異常，可有白細胞升高，貧血 血沉：可增快，對診斷無特異性，可作為治療效果觀察,肺結(jié)核診斷,8、T-SPOT.TB技術(shù) 原理：結(jié)核感染者體內(nèi)存在特異的效應(yīng)T淋巴細胞，效應(yīng)T淋巴細胞再次受到結(jié)核抗原剌激時會分泌多種細胞因子（IFN-) 檢測效應(yīng)細胞可用于結(jié)核病或結(jié)核潛伏感染者的診斷 效應(yīng)細胞存活時間短，具有特異性，可作為機體是否處于被感染指標，無論是否有臨床癥狀,肺結(jié)核診斷,T-SPOT.TB技術(shù)優(yōu)點 特異性高，只針對結(jié)核分枝桿菌，對BCG和大多數(shù)環(huán)境分枝桿菌不敏感 靈敏度高：在免疫力低下/受抵制人群中有很高的檢出率，對活動性結(jié)核及肺外結(jié)核，敏感性大于95.3% 快速簡便，24小時報告結(jié)果,肺結(jié)核診斷,T-SPOT.TB技術(shù)意義 陰性：患者體內(nèi)不存在針對結(jié)核桿菌特異的效應(yīng)T細胞，95%以上可排除結(jié)核感染 陽性：提示患者體內(nèi)存在針對結(jié)核桿菌特異的效應(yīng)T細胞，患者存在結(jié)核感染。 是否為活動性結(jié)核病，需結(jié)合臨床癥狀及其他檢測指標綜合判斷,肺結(jié)核診斷,二、肺結(jié)核的診斷程序 可疑癥狀患者的篩選 是否為肺結(jié)核 有無活動性 活動性病變：胸片表現(xiàn)邊緣模糊不清的斑片狀陰影，可有中心溶解及空洞，或出現(xiàn)播散病灶。 無活動型肺結(jié)核：胸片為鈣化、硬結(jié)及纖維化，痰檢不排菌，無任何癥狀。 是否排菌,肺結(jié)核分類標準,原發(fā)型肺結(jié)核：含原發(fā)綜合征和胸內(nèi)淋巴結(jié)結(jié)核，多見于兒童 血行播散型肺結(jié)核 繼發(fā)性肺結(jié)核：包括浸潤性肺結(jié)核、空洞、結(jié)核球、干酪性肺炎、慢纖空 結(jié)核性胸膜炎：干性、滲出性、結(jié)核性膿胸 肺外結(jié)核,菌陰肺結(jié)核的診斷標準,菌陰肺結(jié)核為三次痰涂片及一次痰培養(yǎng)結(jié)核菌陰性的肺結(jié)核，其診斷標準為： 典型肺結(jié)核臨床癥狀、x線表現(xiàn) 抗結(jié)核治療有效 可排除其他非結(jié)核性肺部疾患 PPD(5IU)強陽性，血清抗結(jié)核抗體陽性 痰結(jié)核菌PCR和探針檢測陽性 。,菌陰肺結(jié)核的診斷標準,肺外組織病理證實結(jié)核病變 BAL液中檢出抗酸分支桿菌 支氣管或肺部組織病理證實結(jié)核病變 具備1-6條中3項或7-8條中任何一項可確診,肺結(jié)核診斷,治療狀況記錄 初治 尚未開始抗結(jié)核治療的患者 正在進行標準化療方案未滿療程者 不規(guī)則化療未滿一個月者 復治 初治失敗 規(guī)則用藥滿療程后痰菌又復陽 不規(guī)則化療超過一個月者 慢性排菌者,鑒別診斷,肺炎：起病急，發(fā)熱、咳膿痰，抗炎治療有效 肺癌 肺膿腫 支氣管擴張,結(jié)核病的化學治療,化學治療的原則 早期 規(guī)律 全程 適量 聯(lián)合,結(jié)核病的化學治療,化學治療的主要作用 殺菌作用 防止耐藥菌產(chǎn)生 滅菌,結(jié)核病的化學治療,耐藥性 天然耐藥變異菌 聯(lián)合用藥后中斷治療或不規(guī)則用藥致耐藥性 結(jié)核分枝桿菌的延長緩解期 高峰濃度殺菌 間歇化學治療、頓服,A 不斷繁殖,B 細胞內(nèi)菌 （酸性抑制）,C 偶然繁殖,D 休眠菌,異煙肼、利福平、鏈霉素,吡嗪酰胺,利福平,結(jié)核菌生長速度,慢 快,病灶中不同生長速度的 菌群組成與殺菌藥物作用示意圖,現(xiàn)代化療的生物學機制,結(jié)核病灶內(nèi)細菌菌群的不均一性，存在著對INH、SM、RFP、EMB自然耐藥株，其發(fā)生頻率各為：10-6、10-6、10-8、及10-4，為聯(lián)合用藥尤其2月強化期聯(lián)合采用34種抗結(jié)核藥物提供了理論依據(jù)。 抗結(jié)核藥物的抗菌活性可分為早期殺菌作用、滅菌作用及預防耐藥性產(chǎn)生的作用，進一步為全程及聯(lián)合化療提供依據(jù)。,現(xiàn)代化療的生物學機制,全價殺菌藥： INH,RFP在細胞內(nèi)，外濃度都能達到的MIC 10倍以上為全殺菌。 半價殺菌藥：SM可殺死細胞外病菌，PZA在細胞內(nèi)殺菌，二者為半殺菌劑。 抑菌藥：EMB,PAS等均為抑菌劑。這對化療方案組成與選擇有重要參考意義。 抗結(jié)核藥物對結(jié)核菌有延緩生長期作用，為結(jié)核病的間歇用藥提供了理論依據(jù)。,常用抗結(jié)核病藥物,異煙肼（isoniazid，INH，H） 利福平（rifampicin，RFP，R） 吡嗪酰胺（pyrazinamide，PZA，Z） 乙胺丁醇（ethambutol，EMB，E） 鏈霉素（streptomycin，SM，S）,統(tǒng)一標準化學治療方案,初治涂陽肺結(jié)核治療方案 每日用藥方案 2HRZE/4HR 間歇用藥方案 2H3R3Z3E3/4H3R3,統(tǒng)一標準化學治療方案,復治涂陽肺結(jié)核治療方案 每日用藥方案 2HRZSE/4-6HR 間歇用藥方案 2H3R3Z3S3E3/6H3R3E3,統(tǒng)一標準化學治療方案,初治涂陰肺結(jié)核治療方案 每日用藥方案 2HRZ/4HR 間歇用藥方案 2H3R3Z3/4H3R3,耐藥肺結(jié)核,原因:不規(guī)律、不合理用藥和無任何管理措施。 解決方法：采用DOTS使新發(fā)現(xiàn)初治涂陽患者達到高治愈率 治療：依據(jù)藥物敏感性檢測結(jié)果，詳細詢問繼往用藥史，選擇至少23種敏感或未曾使用過的抗結(jié)核藥物，強化期至少有5種藥物，鞏固期至少有3種藥物，并實施全程督導化療管理完成。痰菌轉(zhuǎn)陰后繼續(xù)治療1824個月。 可選擇的藥物：氧氟沙星(OFLX)、左氧氟沙星(LVFX)、對氨基水楊酸(PAS)、AK、卷曲霉素(CPM)，注意交叉耐藥。,板式組合藥和復合固定劑量組合藥,優(yōu)點：服藥方便、簡單，可避免選擇性停某些藥，提高患者的可接受性和規(guī)律用藥率，防止耐藥性產(chǎn)生，也便于醫(yī)藥人員的管理和監(jiān)督。 缺點：發(fā)生藥物不良反應(yīng)時難以判斷為何藥所致。,其他治療,對癥治療 糖皮質(zhì)激素：結(jié)核中毒癥狀嚴重，有效抗結(jié)核藥物治療下使用，用藥時間一般4-8周 外科手術(shù)治療,肺結(jié)核與相關(guān)疾病,HIV/AIDS 癥狀及體征多