1,藥物動力學(xué)常見參數(shù)及計(jì)算方法,藥物動力學(xué)及其常見參數(shù) 常用軟件及其使用方法,2005年5月15日,JILIN UNIVERSITY RESEARCH CENTER FOR DRUG METABOLISM,07:34:32,2,藥物動力學(xué)，也稱藥代動力學(xué)或藥物代謝動力學(xué)，英文名為：pharmacokinetics，PK,吸收（absorption） 分布（distribution） 代謝（metabolism） 消除和排泄（elimination, excretion）,用數(shù)學(xué)表達(dá)式闡明藥物的作用部位（方位）、濃度（量）和時(shí)間三者之間的關(guān)系。,ADME,藥物動力學(xué),07:34:32,3,臨床意義 保障用藥的有效性和安全性 I期: 決定給藥方案,用法,用量,間隔時(shí)間 證實(shí)速釋,緩釋,控釋特征. II期: 肝功差,腎功差,老人,進(jìn)食影響 III期: 種族,代謝物,對藥酶的干擾,藥物動力學(xué),藥動學(xué)模型 為了定量研究藥物體內(nèi)過程的速度規(guī)律而建立的模擬數(shù)學(xué)模型。常用的有房室模型和消除動力學(xué)模型。,07:34:32,4,房室模型,房室（compartment）,房室的劃分是相對的 房室模型的客觀性 房室模型的時(shí)間性 房室模型的抽象性 開放式和封閉式模型,單室模型 多室模型,07:34:32,5,一室模型 二室模型 ka-吸收速率常數(shù) ke,k10-消除速率常數(shù) k12-1室到2室的k k21-2室到1室的k Vd-表觀分布容積 V1-1室的分布容積,房室模型,07:34:32,6,C-T 曲線,一室,二室,一室,二室,房室模型,07:34:32,7,不受房室數(shù)的限制,客觀性強(qiáng) AUC (Area Under Curve) 是梯形法計(jì)算的曲線下面積,與吸收量正比 MRT (Mean Residence Time) 是平均滯留時(shí)間. 與終末半衰期類似. VRT (Variance of Residence Time) 是滯留時(shí)間的方差 MAT (mean adsorption Time) 是平均吸收時(shí)間.與吸收半衰期類似.,非房室(統(tǒng)計(jì)距)模型,07:34:32,8,模型的選擇和擬合度問題,最小AIC (Akaikes information criterion)準(zhǔn)則; F檢驗(yàn)法,07:34:32,9,消除動力學(xué)（eliminationkinetics）研究體內(nèi)藥物濃度變化速率的規(guī)律，可用下列微分方程表示： dC/dtkCn,消除動力學(xué)模型,一級消除動力學(xué),零級消除動力學(xué),07:34:32,10,消除動力學(xué)模型,07:34:32,11,07:34:32,12,某些藥物的消除有限速因素, 當(dāng)濃度很高時(shí)只能限速消除,不能按濃度比例消除,稱為“非線性藥代” 其模型方程是米氏方程: dC/dt = - Vm*C/(Km+C) 其藥代學(xué)特征是:靜注的lnC-T曲線 開始血藥濃度呈曲線下降,后來逐漸轉(zhuǎn)成直線 其藥代參數(shù)是: Vm 最大消除速率,反映限速時(shí)的消除速率 Km 米氏常數(shù),反映曲線轉(zhuǎn)變中點(diǎn)的血藥濃度,非線性消除動力學(xué)模型,07:34:32,13,ln C-T曲線,C-T曲線,線性 C-T圖上恒為曲線,線性 lnC-T圖上恒為直線,非線性 lnC-T圖上 曲線為主,低段趨直線,非線性 C-T圖上 直線為主,低段趨曲線,07:34:32,14,線性或非線性動力學(xué)的比較,線性 非線性 AUC 與劑量呈直線關(guān)系 與劑量呈曲線關(guān)系 與劑量呈正比 與劑量呈超比例增加 T1/2 基本不變 大劑量時(shí),T1/2延長 Cmax 與劑量基本呈正比 與劑量呈超比例增加 模型 房室模型 米氏方程模型 動力學(xué) 一級動力學(xué) 非線性動力學(xué) 先零級,后一級 C-T圖 曲線 先直線后曲線 lnC-T圖 直線 先曲線后直線 藥物 多數(shù)藥物 少數(shù)藥物,07:34:32,15,吸收 AUC 反映吸收程度、Ka反映吸收速度 分布 Vd 是表觀分布容積. Vd接近0.1 L/kg說明藥物主要在血中 Vd1 L/kg則說明該藥有臟器濃集現(xiàn)象 消除 包括排泄及代謝, ke,是消除速率常數(shù) t1/2,t1/2,CL反映藥物的消除速度. 尿排率 過大者,腎功能不佳時(shí)應(yīng)注意減量或延時(shí) 過小者,提示代謝為主,肝功不佳時(shí)慎用 該藥易出現(xiàn)藥物相互干擾,聯(lián)用時(shí)應(yīng)注意 個體差異 AUC,Vd及t1/2的變異系數(shù)大于50%者, 臨床用藥時(shí)應(yīng)注意劑量調(diào)控.,藥代動力學(xué)參數(shù)及其意義,07:34:32,16,血藥濃度-時(shí)間曲線下面積： （area under concentration-time curve, AUC） 它可由積分求得，最簡便的計(jì)算方法是梯形法，也可用樣條函數(shù)法求得。 AUC0t AUC0 = AUC0t+Ct/Z AUC0 它是計(jì)算藥物絕對生物利用度和相對生物利用度的基礎(chǔ)數(shù)值。,藥代動力學(xué)參數(shù),07:34:32,17,AUC*,AUC,AUC*+,AUC+,四種AUC,07:34:32,18,AUC*,AUC,AUC*+,AUC+,四種曲線下面積 AUC,Cmax,Tmax,Cp,Tp,07:34:32,19,AUC的計(jì)算,07:34:32,20,表觀分布容積 （apparent volume of distribution, Vd）：,A= VdC Vd=Aiv/C0 Vd=A/(AUCKe),VZ,VSS,或者,VZ/F,VSS/F,常見參數(shù)-表觀分布容積,07:34:32,21,C = D / Vd Vd = D / C Vd = 體內(nèi)藥量/血中濃度 動物體重10kg A藥10mg iv,血濃 1mg/L, Vd=10L(1 L/kg) 藥物全身分布 B藥10mg iv,血濃10mg/L , Vd=1L(0.1 L/kg) 藥物只在血中 C藥10mg iv,血濃 0.1mg/L,Vd=100L(10 L/kg) 藥物濃集到某臟器 實(shí)際上10kg動物不可能是1L或100L的容積,故稱”表觀分布容積”,Vd 表觀分布容積,07:34:32,22,常見參數(shù)-生物半衰期,生物半衰期（biological half-life, t1/2）：這個參數(shù)只是由測定血漿或血清濃度（表觀血漿或血清）的衰變來求出。,t1/2=0.693/Ke,07:34:32,23,C-T曲線,lnC-T曲線,一室(少見) 二室(多數(shù)藥物) 三室(與內(nèi)源物相近者) 決定用藥間隔的半衰期: 一室t1/2,二室t1/2,三室t1/2 現(xiàn)主張統(tǒng)一用t1/2z 終末半衰期,07:34:32,24,體內(nèi)總清除率 （total body clearance, TBCL, Cl）：等于代謝清除率加腎清除率。,TBCL=A/AUC,常見參數(shù)-體內(nèi)總清除率,07:34:32,25,F=(Div AUCoral / Doral AUCiv) 100% Fr=(Dstandard AUCtest / Dtest AUCstandard) 100% A=Ke Vd AUC,生物利用度（bioavailability, F)：,常見參數(shù)-生物利用度,07:34:32,26,平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度 （average steady stateconcentration, Cav(ss)：,Cav(ss)=AUC/t Cav(ss)=FD/(Ke Vd t