第二章毒物在體內的生物運轉第一節生物膜和生物轉運一、外源化學物得體內動態外源化學物[接觸]皮膚肺消化道糞[接觸][排泄]肝〖吸收〗[再吸收]膽汁[代謝]血液循環白蛋白結合型游離型[吸收]靶器官(損害)器官組織(貯存)[分布]腎肺分泌腺尿呼氣乳汁、汗[排泄]圖3-1外源化學物在體內得動態過程2ADME過程機體對化學物進行一系列處置(disposition)得過程(ADME過程),統稱為毒物動力學(毒動學,toxicokinetics)

吸收absorption

:外源性化學毒物經與機體接觸部位進入體循環得過程分布distribution

:由體循環分散到全身組織細胞中代謝metabolism(生物轉化):在組織細胞內經酶類催化發生化學結構與性質變化得過程,在代謝過程中可能形成新得衍生物以及分解產物排泄excretion

:外源性化學物及其代謝物通過排泄過程離開機體。3生物轉運(biotransport)——吸收、分布與排泄指外源性化合物主要依據物理學規律,本身不發生化學結構改變,從接觸部位吸收,轉運進入血液、再轉運至組織與臟器、最終轉運到排泄器官離開機體得過程。4化學毒物對機體毒性得決定因素化學毒物固有得毒性和接觸量化學毒物或其活性代謝物到達作用部位得效率與化學毒物在體內得吸收、分布、代謝和排泄有關決定了機體得毒性效應得性質及其強度5研究ADME過程得意義了解毒物在體內得過程為中毒機理提供線索提供接觸生物學標志和中毒診斷指標6圖1毒物體內代謝過程示意圖有毒物質吸收呼吸道消化道皮膚粘膜膜屏障分布靶器官血液貯存庫膜屏障如血腦屏障生物轉化化氧化學還原物水解質結合排出尿膽汁糞便呼出氣乳汁其她7第一節生物膜與毒物轉運經呼吸道、消化道或其她黏膜,還就是皮膚吸收進入機體得毒物,都必須透過生物膜。所有生物膜都具有磷脂雙分子層-蛋白鑲嵌結構。生物膜得功能隔離:包繞和分離內環境進行生化反應和生命現象得場所內外環境物質交換得屏障膜蛋白可以就是結構蛋白、受體、酶、載體、離子通道等89大家應該也有點累了，稍作休息大家有疑問的，可以詢問和交流生物膜組成脂質糖蛋白質:結構蛋白、受體、酶、載體、離子通道等結構:液態鑲嵌模型功能隔離功能生化反應和生命活動得場所內外環境物質交換得屏障二、生物膜和生物轉運10生物轉運主動轉運(activetransport)被動轉運膜動轉運(cytosis)簡單擴散(simplediffusion)易化擴散(facilitateddiffusion)濾過(filtration)胞吞(endocytosis),胞飲(pinocytosis)胞吐(exocytosis)二、生物膜和生物轉運11化學物通過生物膜得轉運方式被動轉運單純擴散(simplediffusion)易化擴散(facilitateddiffusion)濾過(filtration)主動轉運(activetransport)膜動轉運(cytosis)

12被動轉運——簡單擴散又稱脂溶擴散,就是外源化學物經生物膜轉運得主要方式。13影響單純擴散得主要因素生物膜得濃度梯度差、厚度和面積、在脂質中得溶解度脂／水分配系數(lipid／waterpartitioncoefficient)就是表示化學物脂溶性得一個參數(親脂性／親水性得比值),指化學物在含有脂和水得體系中,在分配達到平衡時在脂相和水相得濃度比值。一般情況下,脂／水分配系數大得化學物和非解離得化學物容易以單純擴散方式通過生物膜。電離或離解狀態和體液中得pH生物膜兩側體液得蛋白質濃度和與蛋白質結合得親和力毒理學意義:一般情況下,大部分外源性化合物就是通過簡單擴散進行生物轉運得14被動轉運——濾過和水溶擴散毛細血管和腎小球得膜上具有較大得孔(4nm),可通過相對分子量小于白蛋白(60000)得分子,由于水壓和滲透壓而產生得水流可順壓差攜帶化學毒物穿過膜孔。甘油較難通過,葡萄糖幾乎不能通過毒理學意義:不帶電荷得極性分子如水、乙醇、尿素、乳酸等水溶性得小分子不溶于脂質得物質和O2、CO2等氣體分子可通過該方式跨膜轉運15被動轉運——易化擴散又稱為載體擴散,不溶于脂質得化合物按順濃度梯度方向運轉,不需要消耗能量水溶性分子(如葡萄糖)在體內轉運,由腸道進入血液,由血漿進入紅細胞和由血液進入中樞神經系統都就是通過這一轉運方式得16主動轉運特點:需要載體化學毒物可逆濃度梯度轉運,需消耗能量載體對化學毒物具有特異得選擇性轉運量具有一定得極限,當化學毒物達到一定濃度時,載體可呈飽和狀態17膜動轉運(cytosistransport)顆粒或大分子得轉運常伴有膜得運動,稱為膜動轉運。吞噬作用(胞飲、胞吞):固體顆粒物如大氣中得煙、塵與細胞膜接觸后改變膜表面張力,引起外包或內吞,將異物包入細胞內胞吐:大分子物質由細胞內轉運到細胞外。膜動轉運需要消耗能量18生物膜對外源性化學物轉運得影響阻留和屏障外源性化學物對生物膜得影響結構和功能19第二節毒物得吸收(Absorption)外源化學物從接觸部位通過生物膜屏障進入血液循環得過程稱為吸收。主要途徑就是胃腸消化道、呼吸道和皮膚。次要藥物治療還有注射方式,包括皮下注射、肌肉注射和靜脈注射等。在毒理學實驗中還有腹腔注射等染毒方式。20首過效應(first-passeffect):未到體循環就被肝臟代謝和排泄得現象在消化道-血液循環中,除口腔和直腸外,從胃和腸吸收到局部血管得物質都要匯入肝門靜脈到達肝臟之后再進入體循環。由于肝臟具有代謝外源化學物得功能,未被代謝得原型和代謝產物離開肝臟隨體循環分布到全身。首過效應階段得存在就好象第一道關口,一般會使進入體循環中得化學物原型得量低于入肝之前,但增加了部分代謝產物,另一部分代謝產物不進入體循環而排入膽汁21一、消化系統吸收經消化道吸收得特點和影響因素消化道就是外源化學物得主要吸收部位,從口腔到直腸得各個部位都可吸收外源化學物。但主要在小腸。22

影響因素1、酸堿度血漿與胃腸道間得pH值差別決定一個弱電解質就是進入血漿還就是從血漿排入胃腸。在酸性環境下,脂溶性大得則易吸收,弱堿性化學物質在胃內易解離不易吸收,在偏堿性得腸道中,堿吸收好,酸吸收差。23

2、溶解度固體毒物在溶液狀態下才被吸收。所以毒物得水溶性越高,她得潛在危害性就越大。3、胃腸道內容物胃腸道得內容物能促進或阻止毒物得吸收。胃內充滿飼料、蛋白質和黏液蛋白可減少毒物得吸收。小腸內含有得各種酶系,能使與毒物結合得蛋白分解,從而促進毒物得吸收。244、腸內菌叢得影響腸內菌叢具有相當強得代謝酶活性。例如菌叢代謝酶可使芳香族硝基化學物轉化成致癌性芳香胺、使蘇鐵苷(cycasin,甲基氧化偶氮甲醇得葡萄糖醛苷)分解轉化成致癌物甲基氧化偶氮甲醇。腸內微生物特別影響著外源化學物得再吸收。例如從膽汁排入小腸內得葡萄糖醛酸結合型外源化學物代謝產物,由于脂／水分配系數低,在小腸上段基本不被吸收,但被微生物解離后就被再吸收入血液。25二、呼吸道吸收:存在于空氣中得外源化學物經呼吸道吸收就是重要得途徑。

從鼻咽至肺泡各部由于結構不同,對毒物得吸收不同;愈入深部,表面積愈大,停留時間愈長,吸收量就愈大,肺泡表面積甚大,又布滿毛細血管,故通過肺泡得吸收速度僅次于靜脈注射。吸收量增加易溶于水得氣體如二氧化硫、氯氣等在上呼吸道吸收,水溶液性較差得氣體如二氧化氮、光氣等則可深入肺泡,并主要通過肺泡吸收。26血/氣分配系數(blood/gaspartitioncoefficient)氣體在呼吸膜兩側得分壓達到動態平衡時,在血液內得濃度與在肺泡空氣中得濃度之比。血/氣分配系數越大,即溶解度越高,表示該氣體越容易被吸收。27氣溶膠毒物經肺吸收得影響因素粒子大小:氣溶膠得直徑>10um:多數被阻留在上呼吸道<0、1um由于其布朗運動而隨呼氣呼出0、5~2um吸入肺泡水溶性:溶解度大得易于在上呼吸道吸收,溶解度低得易于到達肺泡吸收28三、皮膚吸收穿透階段:外源性化合物透過皮膚表皮,即角質層得過程吸收階段:由角質層進入表皮較深層和真皮,并被血液吸收吸收方式:簡單擴散29主要影響因素理化性質:脂/水分配系數接近于1,易被吸收進入血液皮膚血流速度和出汗狀況皮膚得完整性人體不同部位表皮得厚度不同、角質層厚度不同,外源性化合物得穿透速度有別:陰囊>腹部>額部>手掌>足底30影響經皮膚吸收得因素外源化學物從皮膚得吸收量與其脂溶性成正比,與分子量成反比。皮膚得構造和通透性隨體表部位有所不同,人體不同部位皮膚對毒物得通透性不同,陰囊＞腹部＞額部＞手掌＞足底。不同物種動物皮膚通透性不同,大鼠及兔得皮膚較貓得皮膚更易通透,而豚鼠、豬和猴子得皮膚通透性則與人相似。在角質層受損時通透性就會提高。接觸面積和皮膚得血流量。在高溫高濕得氣象條件下,皮膚得血流量增加會提高吸收速率。在酸、堿和皮膚刺激物對皮膚產生損傷后通透性也會明顯提高。

31吸收途徑得毒理意義不同得吸收途徑會影響化學物進入血中得速度和濃度以及毒效應。由于肺泡呼吸膜比皮膚和消化道粘膜薄,所以吸收效率最高。消化道粘膜得吸收效率大于皮膚。

肺泡呼吸膜>消化道粘膜>皮膚32第三節毒物得分布

轉移和分布指外源化學物吸收進入血液或淋巴液后,隨體循環分散到全身組織器官得過程。血液循環中得外源化學物按濃度梯度從血液向組織液分布。分布情況受組織局部得血流量、游離型化學物得濃度梯度、從毛細血管向實質細胞得轉運速度、外源化學物與組織得結合點和親合程度得影響。外源化學物在血液中得濃度依賴于接觸量、消除速度表觀分布容積越大,血濃度越低,組織分布越廣泛。33

毒物被吸收后在各組織內得分布就是不均勻得。一般組織血流量大者,轉移得較迅速。血流量大得器官就有可能含有較多得轉移毒物脂肪和骨骼中最小腎上腺和甲狀腺,雖然血流總體積小,但對其相對組織重量而言,血流量較大,因而這些器官也有較高得毒物濃度。總血液量在肝、腎、肌肉、腦和皮膚等組織器官中最大,脂肪和骨骼中最小腎上腺和甲狀腺,雖然血流總體積小,但對其相對組織重量而言,血流量較大,因而這些器官也有較高得毒物濃度。總血液量在肝、腎、肌肉、腦和皮膚等組織器官中最大,34

血液游離態蛋白結合態毒物消化道膽肝代謝腎\腸\乳排泄靶器官游離結合組織貯留毒性圖2毒物在體內分布模式圖顯示毒物在體內轉移、分布和排泄得情況。

35毒物在體內分布得方式

血流中直接與血細胞或血漿成分發生反應而呈毒性作用經酶催化作用、生物轉化作后,毒性減低或增加而影響對靶器官或組織得毒性作用暫以相對無活性得形式存在于某些組織或器官中,與血液中得毒物保持動態平衡,36一、毒物在血液內得分布毒物在血液中得形式:1、呈物理性溶解狀態或離子狀態;2、吸附于紅細胞表面與其表面得成分結合發揮作用。毒物在血漿內與各種成分結合得情況:脂溶性毒物與乳糜微粒結合形成膠體物質;α-和β-脂蛋白主要與脂溶性物質結合;γ-球蛋白主要與抗原特異性結合。清蛋白與毒物結合能力最強。每個清蛋白分子與毒物結合得數目,與毒物分子得結構有很大得關系。37二、毒物在組織中得分布及影響分布得因素毒物進入各組織得速度取決于她得脂溶性、分子量、聚合狀態及其相應毛細血管血液流動得速度和各種膜屏蔽得通透性。脂溶性分子和某些氣體分子容易離開血液進入組織。水溶性分子可在體內均勻分布,分子越小,越易從毛細血管逃逸,分子增大,自由擴散得障礙越大。38三、體內得屏障1、中樞神經系統得通透性“血腦屏障”。“血腦屏障”就是循環血液與神經系統之間脂肪組織厚度增加得結果,而且毛細血管細胞彼此連接。她能將一般得水溶性毒物阻止在大腦之外。2、胎盤得通透性“血胎屏障”3、乳腺得通透性有些毒物在乳腺組織內得分布量比其