制藥企業(yè)為了提高創(chuàng)新性和競(jìng)爭(zhēng)力正在盡可能地縮短產(chǎn)品開(kāi)發(fā)時(shí)間、最大限度地提高產(chǎn)量和降低生產(chǎn)成本，正積極開(kāi)始探索新的連續(xù)制造工藝，藥物研發(fā)進(jìn)入了制劑創(chuàng)新的時(shí)代。連續(xù)制造(continuousmanufacturing，CM)是指通過(guò)計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)將各個(gè)單元操作過(guò)程進(jìn)行高集成度的整合，將傳統(tǒng)斷續(xù)的單元操作連貫起來(lái)組成連續(xù)生產(chǎn)線的一種新型生產(chǎn)方式，增加物料在生產(chǎn)過(guò)程中的連續(xù)流動(dòng)，也就是從原輔料投入到制劑產(chǎn)出，中間不停頓，原輔料和成品以相同速率輸入和輸出。并且，通過(guò)實(shí)施過(guò)程分析技術(shù)(processanalyticaltechnology，PAT)來(lái)保證最終產(chǎn)品質(zhì)量。

隨著現(xiàn)代科技的發(fā)展，制造行業(yè)已實(shí)現(xiàn)了多種連續(xù)制造，常見(jiàn)有石油精煉、合成纖維、化肥加工、塑料加工等。而制藥行業(yè)的連續(xù)制造相對(duì)于其他行業(yè)起步較晚，對(duì)于新技術(shù)的接納進(jìn)程十分緩慢。近年來(lái)隨著PAT的推進(jìn)，制藥行業(yè)也逐漸向連續(xù)制造的階段邁進(jìn)。本文簡(jiǎn)述了口服固體制劑連續(xù)制造的概念、特點(diǎn)和主要研究?jī)?nèi)容，綜述了目前國(guó)外有關(guān)連續(xù)制藥的發(fā)展現(xiàn)狀以及我國(guó)在連續(xù)制藥領(lǐng)域所面臨的挑戰(zhàn)和機(jī)遇。1、口服固體制劑連續(xù)制造的概念1.1傳統(tǒng)口服固體制劑的“批式”生產(chǎn)方式

傳統(tǒng)口服固體制劑的生產(chǎn)流程如圖1所示，物料/產(chǎn)品在每個(gè)生產(chǎn)單元操作后收集，在離線的實(shí)驗(yàn)室中檢驗(yàn)合格后，轉(zhuǎn)至下一單元操作，投料和出料不同步，每一批次耗時(shí)最少幾天以上。1.2口服固體制劑的“連續(xù)制造”生產(chǎn)方式

口服固體制劑連續(xù)制造是通過(guò)計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)將各個(gè)單元操作過(guò)程進(jìn)行整合，增加物料在生產(chǎn)過(guò)程中的連續(xù)流動(dòng)并加快最終產(chǎn)品成形。以片劑的濕法制粒連續(xù)制造過(guò)程為例(圖2)，通過(guò)對(duì)某些設(shè)備進(jìn)行改造或采用一些替代的技術(shù)，將間歇的單元過(guò)程轉(zhuǎn)換為連續(xù)制造過(guò)程，起始原料和成品以同樣速率輸入和輸出，物料和產(chǎn)品在每個(gè)單元操作之間持續(xù)流動(dòng)，整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程實(shí)際用時(shí)只需幾分鐘到幾小時(shí)；同時(shí)，采用PAT實(shí)時(shí)對(duì)關(guān)鍵質(zhì)量和性能指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，實(shí)現(xiàn)在線控制中間體和成品的質(zhì)量，生產(chǎn)的全過(guò)程實(shí)時(shí)可控。

1.3口服固體制劑連續(xù)制造的主要研究方面

口服固體制劑連續(xù)制造主要有4個(gè)研究方面。①研究生產(chǎn)過(guò)程工藝參數(shù)對(duì)中間體或最終產(chǎn)品質(zhì)量的影響。②PAT在生產(chǎn)過(guò)程中如何實(shí)施。③整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程中如何控制物料連續(xù)流動(dòng)。④探索新的計(jì)算方法來(lái)評(píng)估或模擬這些新的制造技術(shù)。

2固體制劑連續(xù)制造的特點(diǎn)

2.1連續(xù)制藥可大幅度提高生產(chǎn)效率，最大可降低50％的生產(chǎn)成本[11]

2.2無(wú)需工藝放大

2.3生產(chǎn)迅速連續(xù)制藥

2.4連續(xù)制藥基于質(zhì)量源于設(shè)計(jì)(QbD)理念及PAT[2]

2.5連續(xù)制造產(chǎn)品的質(zhì)量可追溯，確保了產(chǎn)品的高品質(zhì)

2.6連續(xù)制藥給企業(yè)和監(jiān)管部門(mén)帶來(lái)了一系列挑戰(zhàn)

3、國(guó)外固體制劑連續(xù)制造的發(fā)展?fàn)顩r

連續(xù)制藥正成為未來(lái)技術(shù)競(jìng)爭(zhēng)和產(chǎn)業(yè)發(fā)展的新焦點(diǎn)，各國(guó)學(xué)界、業(yè)界和監(jiān)管機(jī)構(gòu)正在對(duì)這一新技術(shù)展開(kāi)大規(guī)模的研究、試驗(yàn)、實(shí)踐與思考。

3.1連續(xù)制藥在國(guó)外的發(fā)展歷程

3.1.1基于半連續(xù)的固體制劑生產(chǎn)模式

國(guó)外連續(xù)制藥技術(shù)的發(fā)展首先是幾個(gè)生產(chǎn)單元通過(guò)整合成一個(gè)半連續(xù)生產(chǎn)線，實(shí)現(xiàn)半連續(xù)制造。

3.1.2“直接壓片”的連續(xù)制造模式

美國(guó)羅格斯大學(xué)工程技術(shù)有機(jī)微粒系統(tǒng)研究中心的試驗(yàn)工廠設(shè)計(jì)了混合動(dòng)力比例-積分-導(dǎo)數(shù)控制預(yù)測(cè)模型(modelpredictivecontrol-proportionalintegralderivative，MPC-PID)控制系統(tǒng)用于連續(xù)直接壓片。該裝置連續(xù)直接壓片的流程見(jiàn)圖6，每種物料按設(shè)計(jì)要求被送入混合器形成均勻的混合物，然后混合粉末從漏斗通過(guò)供料架送到壓片機(jī)。

3.1.3端到端(endtoend)連續(xù)制造模式

端到端連續(xù)制造模式是指從起始原料連續(xù)多步合成原料藥開(kāi)始，到最終劑型成型的完全制造過(guò)程。Mascia等報(bào)道了第一個(gè)實(shí)行產(chǎn)業(yè)化端到端連續(xù)制造的藥品實(shí)例——阿利吉侖片劑，從原料藥的化學(xué)中間體開(kāi)始，經(jīng)過(guò)一系列連續(xù)步驟：化學(xué)合成、分離、結(jié)晶、干燥等過(guò)程，先得到阿利吉侖原料藥；再經(jīng)過(guò)連續(xù)的混合、熱熔擠出、成膜過(guò)程生產(chǎn)出所需形狀和質(zhì)量的片劑。整個(gè)生產(chǎn)的操作單元總數(shù)從批式生產(chǎn)的21個(gè)減少到連續(xù)生產(chǎn)的14個(gè)；生產(chǎn)過(guò)程的停留時(shí)間從批式生產(chǎn)的300h減少到連續(xù)生產(chǎn)的47h；單位質(zhì)量成品的原材料消耗也減少了一半。

3.2目前國(guó)外連續(xù)制藥技術(shù)的應(yīng)用成果

雖然歐美國(guó)家對(duì)于連續(xù)制藥的熱情持續(xù)已久，但由于連續(xù)制造技術(shù)進(jìn)入制藥行業(yè)的時(shí)間較晚，且實(shí)現(xiàn)技術(shù)難度過(guò)大，真正有實(shí)際進(jìn)展的企業(yè)還屈指可數(shù)。

3.3國(guó)外企業(yè)在現(xiàn)階段紛紛加大了對(duì)連續(xù)制藥的投入

3.4政府機(jī)構(gòu)以及FDA對(duì)連續(xù)制藥的異常重視

4國(guó)內(nèi)口服固體制劑連續(xù)制造所面臨挑戰(zhàn)和機(jī)遇

到目前為止，國(guó)內(nèi)開(kāi)展連續(xù)制造研究的制藥企業(yè)寥寥無(wú)幾。國(guó)內(nèi)發(fā)展連續(xù)制藥面臨設(shè)備、資金、人才、技術(shù)和政策等方面束縛。我國(guó)制藥企業(yè)有4800多家，大多數(shù)品種重復(fù)生產(chǎn)，一條固體制劑生產(chǎn)線經(jīng)常更換品種，不適合連續(xù)生產(chǎn)，且現(xiàn)有制藥設(shè)備也不適合連續(xù)制造。國(guó)內(nèi)企業(yè)要實(shí)行連續(xù)制藥，需大量耗時(shí)和耗資，對(duì)于以低成本獲利的我國(guó)企業(yè)來(lái)說(shuō)，發(fā)展連續(xù)制造的動(dòng)力不足。連續(xù)制藥需要建立一個(gè)專(zhuān)門(mén)的中央控制系統(tǒng)，將設(shè)備同時(shí)智能控制，也極具挑戰(zhàn)性。連續(xù)制藥需要多學(xué)科聯(lián)合攻關(guān)才能夠?qū)崿F(xiàn)，涉及機(jī)電、設(shè)備、電氣、自動(dòng)化控制、制藥工程、軟件、數(shù)理統(tǒng)計(jì)等各專(zhuān)業(yè)人才。連續(xù)制藥中對(duì)于“批”和“貨架期”的定義以及生產(chǎn)單元中關(guān)鍵參數(shù)的控制，物料追溯系統(tǒng)的完善程度、抽樣和放行的檢驗(yàn)方法等方面，都需要監(jiān)管部門(mén)與企業(yè)共商并制定可執(zhí)行的指導(dǎo)原則。

《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展的指導(dǎo)意見(jiàn)》(2016年3月11日發(fā)布)的第十條明確指出：培育新興業(yè)態(tài)，推動(dòng)產(chǎn)業(yè)智能發(fā)展。建設(shè)智能示范工廠。推進(jìn)醫(yī)藥生產(chǎn)過(guò)程智能化，開(kāi)展智能工廠和數(shù)字化車(chē)間建設(shè)示范。推進(jìn)醫(yī)藥生產(chǎn)裝備智能化升級(jí)，加快工控系統(tǒng)、智能感知元器件等核心技術(shù)裝備研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化，支撐醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)智能工廠建設(shè)。貫徹和落實(shí)該指導(dǎo)意見(jiàn)能加快我國(guó)連續(xù)制藥的發(fā)展。一是政府及CFDA鼓勵(lì)產(chǎn)量大、行銷(xiāo)國(guó)內(nèi)外的1～2品種作為連續(xù)制藥的試點(diǎn)，建立1～2個(gè)小型連續(xù)生產(chǎn)的樣機(jī)模型來(lái)探索經(jīng)驗(yàn)；二是國(guó)內(nèi)企業(yè)以改造現(xiàn)有生產(chǎn)設(shè)備智能化為起點(diǎn)，探索每個(gè)單元改造，如壓片機(jī)、包衣機(jī)、混合機(jī)等制造設(shè)備的改造，打造國(guó)產(chǎn)的智能化制藥設(shè)備；三是國(guó)內(nèi)企業(yè)積極探索采用PAT對(duì)生產(chǎn)中關(guān)鍵參數(shù)和