化療藥物基本知識

腫瘤內科

2015.9，主要內容123抗腫瘤藥物不良反應處理4抗腫瘤藥物分類抗腫瘤藥物合理應用化療的分類化療的分類1根治性化療或誘導化療：即殺滅所有的腫瘤細胞，完全殺滅。3輔助化療:指部分癌癥在采取有效的局部治療（手術或放療）后所使用的化療。2新輔助化療：在手術或放療前先使用化療，以期縮小局部腫瘤，清除或抑制可能存在的微轉移灶從而改善預后。4姑息化療:對于手術后復發、轉移或就診時不能切除的腫瘤病人，化療多是為了使腫瘤縮小、穩定，以爭取長期維持。里程碑

---------------------------------------------1940s鹽酸氮芥治療淋巴瘤

1950s環磷酰胺、氟尿嘧啶

1970s順鉑、阿霉素（多柔比星）

1990s紫杉類、拓撲異構酶抑制劑

2000s靶向治療

----------------------------------------------人類用藥治療惡性腫瘤已有數千年歷史，先后篩選了50～60萬種藥物，現在臨床有用的藥物有50余種，是手術治療與放射療法的合理補充。化療藥物發展史化療藥物分類來源和作用機制細胞動力學作用的分子靶點化療藥物分類方式化療藥物的分類——來源和作用機制烷化劑：氮芥，環磷酰胺，替莫唑胺抗代謝物：甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，吉西他濱，阿糖胞苷，雷替曲塞，培美曲塞二鈉抗腫瘤抗生素：阿霉素，絲裂霉素，米托蒽醌抗腫瘤植物藥：長春新堿，喜樹堿，紫杉醇，依托泊苷激素類藥：地塞米松，他莫昔芬雜類（鉑類配合物和酶等）：順鉑，門冬酰胺酶，生物反應調節劑（干擾素、IL-2），靶向藥物抗腫瘤藥物合理應用給藥次序溶媒給藥途徑穩定性用法用量滴速藥物使用非順序依賴性化療藥物時，應先用對組織刺激性較強的藥物，后用刺激性小的藥物。有的化療藥物之間會發生相互作用，從而改變藥物的體內過程，可能影響療效或毒性。1.生長較慢的腫瘤（多種實體瘤）先用周期非特異性藥物再用周期特異性藥物。2.生長快的腫瘤（白血病、絨癌）先用周期特異性藥物，隨后用周期非特異性藥物。藥物相互作用原則刺激性原則細胞動力學原則抗腫瘤藥物合理應用--給藥次序一、藥物相互作用原則：GP方案（膽管癌+膽囊癌、胰腺癌、肺癌）：先用吉西他濱后順鉑，順鉑會影響吉西他濱的體內過程，加重骨髓抑制。TP方案（肺癌、卵巢癌及乳腺癌）：先用紫杉醇后順鉑，順鉑對細胞色素P450酶有調節作用，順鉑會延緩紫杉醇的排泄，使紫杉醇的清除率減低約33％，從而加重骨髓抑制

同理，DP方案中則應先用多西他賽后用順鉑。抗腫瘤藥物合理應用——給藥次序3.TAC方案（乳腺癌）：先用阿霉素（ADM），紫杉醇和阿霉素需間隔4-24小時，紫杉醇與ADM通過共同途徑代謝，相互競爭代謝途徑。紫杉醇之后用ADM會增加其心臟毒性。4.FOLFOX6（胃癌及結直腸癌）先用亞葉酸鈣，亞葉酸鈣增加四氫葉酸濃度，與5-FU產生協同作用，并且奧沙利鉑不可與堿性藥物(氟尿嘧啶)同時使用，以免導致本藥降解，奧沙利鉑——亞葉酸鈣——氟脲嘧啶。抗腫瘤藥物合理應用——給藥次序二、刺激性原則：NP方案（肺癌）先長春瑞濱，后順鉑，應先用對組織刺激性較強的長春瑞濱，由于治療開始時靜脈尚未損傷，結構穩定性好，藥液滲出機會少，藥物對靜脈引起的不良反應較小。抗腫瘤藥物合理應用——給藥次序三、細胞動力學原則：1.FP方案（食管癌、胃鱗癌）：先順鉑靜滴（周期非特異性，再5-Fu維持（周期特異性）2.EP方案（肺癌）先用順鉑，后用依托泊苷，順鉑屬于細胞周期非特異性藥物，依托泊苷細胞周期特異性藥物，同理，EC方案中則應先用卡鉑后用依托泊苷抗腫瘤藥物合理應用——給藥次序其它：1.PP方案（肺癌）：先用培美曲塞，30min后用順鉑

說明書2.FOLFIRI

（胃癌及結直腸癌）先用伊立替康ivgtt30-90min，立即給與亞葉酸鈣，之后氟脲嘧啶。

說明書抗腫瘤藥物合理應用——給藥次序抗腫瘤藥物合理應用——給藥途徑口服靜脈輸入（最常見）肌肉/皮下注射鞘內注射腹腔灌注膀胱灌注肌肉注射：適用于對組織無刺激性藥物，如噻替哌，阿糖胞苷。應備長針頭肌注要深，利于藥液吸收。腔內注射：適合胸、腹腔給藥的藥物有氟尿嘧啶、阿霉素、順鉑。將藥物快速注入胸、腹腔，注藥后協助病人定時更換體位，使藥液加快與胸腹腔廣泛接觸并在胸腹腔滯留一段時間，使藥液均勻分布于胸、腹膜。膀胱灌注：如最早應用噻替哌（TSPA）行膀胱灌注，其次是阿霉素（ADM）、絲裂霉素（MMC）,羥基喜樹堿(HCPT)。灌注方法；置尿管行導尿術，排空膀胱尿液后注入藥物。抗腫瘤藥物合理應用——給藥途徑口服:藥物需裝入膠囊或制成腸溶劑，減輕藥物對胃

腸黏膜刺激，并防止藥物被胃酸破壞。如替莫

唑胺膠囊。卡培他濱片需飯后半小時服用以減

輕胃腸刺激。

鞘內注射：通過腰椎穿刺鞘內給藥如甲氨蝶呤、阿糖

胞苷噻替哌。用于治療腦膜白血病和淋巴瘤，或其它實體瘤的中樞神經系侵犯.

抗腫瘤藥物合理應用——給藥途徑化療藥物的給藥速度還取決于藥物的有效血藥濃度、局部組織濃度、藥品不良反應、制劑中的賦形劑及藥物穩定性等因素。有些藥物滴注速度過慢，導致組織分布更加廣泛，半衰期延長，使藥品不良反應增大。如吉西他濱滴注時間一般控制在30min內，最長不超過60min。血管刺激性強的藥物則應快速靜脈滴注，否則易形成血栓或藥物外滲增加藥品不良反應。如長春瑞濱。藥物稀釋后溶液的穩定性也影響藥物的滴注速度，穩定性低的藥物也不能長時間滴注。如環磷酰胺。某些藥物制劑中有特殊的賦形劑導致藥物滴注時間不能過短。如紫杉醇中的蓖麻油，導致藥物滴注時間不能過短。抗腫瘤藥物合理應用——滴速需快速滴注的藥物：

抗生素：米托蒽醌(MIT)，蒽環類(THP、EPI、ADM10分鐘)

烷化劑：環磷酰胺（CTX，10分鐘）卡莫司汀植物類：長春瑞濱（NVB，10分鐘）、長春地辛(VDS)。抗代謝藥：吉西他濱(30~60min)。抗腫瘤藥物合理應用——滴速需慢滴的藥物：抗代謝藥：氟尿嘧啶（5-Fu,4-6h輸入或24h持續泵入）植物類藥：紫杉醇(PTX,3h)，多西他賽(1h)，伊立替康（90分鐘）烷化劑：異環磷酰胺(IFO,2h)鉑類及其他類：奧沙利鉑(L-OHP,2h)，亞葉酸鈣(CF,2h)抗腫瘤藥物合理應用——滴速需避光輸注的藥物—使用避光袋和避光輸液器：

1、鉑類：順鉑，是被廣泛用于治療腫瘤的化療藥物。對順鉑注射液光穩定性研究結果表明其光穩定性很差。在光照下，順鉑注射液會發生光水合反應和光氧化還原反應，色澤變化表現為黃色加深，直至金屬鉑析出。同類藥物卡鉑、奈達鉑等在使用過程中也應注意避光。2、植物類：長春新堿

抗腫瘤藥物合理應用——穩定性需避光輸注的藥物—使用避光袋和避光輸液器：

3、烷化劑類：環磷酰胺、尼莫司汀、達卡巴嗪4、抗生素類：吡柔比星、表柔比星5、其他：亞葉酸鈣

上述抗腫瘤藥物對光、熱敏感，在日光、高溫、高濕條件下不穩定。上述化療藥物臨床使用溶解稀釋后，水溶液不穩定，光照加速反應。抗腫瘤藥物合理應用——穩定性藥物的低溫保存2～8攝氏度：1、植物類：長春新堿、長春地辛、紫杉醇脂質體、多西他賽2、酶類：門冬酰胺酶3、烷化劑：達卡巴嗪、卡莫司汀4、靶向藥物：利妥昔單抗、曲妥珠單抗、西妥昔單抗。抗腫瘤藥物合理應用——穩定性請簽字：需要NS稀釋的化療藥物：環磷酰胺、異環磷酰胺、順鉑、吉西他濱、長春瑞濱、依托泊甙、替尼泊甙、羥基喜樹堿、利妥昔單抗、曲妥珠單抗、培美曲塞二鈉。需要5%GS稀釋的化療藥物：吡柔比星、卡鉑、奧沙利鉑、紫杉醇脂質體。抗腫瘤藥物合理應用——溶媒注：表柔比星(商品名：法瑪新)說明書中對溶媒無特別要求，但是研究表明表柔比星在5％葡萄糖注射液中降解較快，應以注射用水初溶、0.9％氯化鈉注射液進一步稀釋較適宜。抗腫瘤藥物合理應用—給藥次序吉西他濱與卡培他濱（用于乳腺癌、肺癌）21天一周期，吉西他濱1，8天，卡培他濱口服半月。不常用長春瑞濱與吉西他濱（用于乳腺癌、肺癌）21天一周期，1、8天。＋抗腫瘤藥物合理應用—給藥次序奧沙利鉑與卡培他濱口服（用于胃腸道）長春新堿與阿霉素、地塞米松口服（用于多發骨髓瘤、淋巴瘤）抗治療藥物合理應用—給藥次序伊立替康與順鉑（小細胞肺癌、胃癌）每28天為一周期。伊立替康與卡培他濱（賁門癌）抗腫瘤藥物合理應用—給藥次序長春新堿與環磷酰胺、阿霉素，潑尼松口服1-5天（淋巴瘤首選方案）長春新堿與環磷酰胺、阿霉素、依托波甘，潑尼松口服（用于淋巴瘤）某些特殊化療藥物的預處理：博來霉素和左旋門冬酰胺酶使用前必須做皮膚過敏試驗紫杉醇：為預防其過敏反應，用藥前12小時和6小時分別口服地塞米松10mg，用藥前30分鐘靜脈給予西米替丁300mg以及苯海拉明肌注20mg多西他賽：預防過敏反應及體液潴留，用藥前1天開始口服地塞米松8mgbid，連用3天。抗腫瘤藥物不良反應處理某些特殊化療藥物的預處理：培美曲噻首劑用藥前7天肌注維生素B121000ug，以后每3個周期注射一次，可與培美曲噻同日應用。首劑用藥前7天至少服用5次日劑量的葉酸350-1000ug，常用劑量400ugqd，直至最后一次培美曲噻給藥后21天結束。每療程用藥前1天口服地塞米松4mgbid，連用3天。抗腫瘤藥物不良反應處理化療藥物在殺傷腫瘤細胞的同時也會損害人體的正常細胞局部反應（如局部組織壞死，栓塞性靜脈炎等）全身性反應（包括消化道，造血系統，心臟反應，肺毒性反應，腎功能障礙及其他反應）。生殖功能障礙致癌作用致畸作用人體中增生活躍的正常造血細胞、消化道粘膜細胞和毛囊細胞更容易受到損傷化療藥近期毒性遠期毒性抗腫瘤藥物不良反應處理抗腫瘤藥物不良反應處理一、化療藥物外滲的臨床表現、處理流程及預防化療藥外滲的護理措施抗腫瘤藥物不良反應處理--局部反應化療藥物的外滲的危害：發皰性藥物(vesicant)，如長春新堿，蒽環類刺激性藥(irritant)非刺激性藥物化療藥物外滲組織發皰甚至壞死抗腫瘤藥物不良反應處理--局部反應抗腫瘤藥物不良反應處理--局部反應發皰性藥物(vesicant)刺激性藥(irritant)，如達卡巴嗪VP-16非刺激性藥物化療藥物外滲局部輕度炎癥，靜脈路徑疼痛，靜脈炎抗腫瘤藥物不良反應處理--局部反應發皰性藥物(vesicant)刺激性藥(irritant)非刺激性藥物如5-FU，順鉑，MTX，CTX化療藥物外滲外滲對組織無刺激反應靜脈輸入化療藥物前應評估患者血管情況，并用生理鹽水建立靜脈通路。化療藥物應在深靜脈置管中輸入（PICC、鎖穿）。如為外周靜脈輸入化療藥應使用封閉留置針，置管位置宜選用前臂，避開關節及手背。留置針當日拔出。如為深靜脈輸入化療藥輸注前后應沖管。外周靜脈輸入化療藥時加藥前后應檢查回血，確定在血管內時再加藥。化療外滲漏和化學性靜脈炎的預防抗腫瘤藥物不良反應處理--局部反應如果患者訴輸注部位疼痛，即使沒有外滲的征象，也應立即停止輸液。指導患者保護好血管：（1）接受靜脈輸液側肢體不宜過多活動，以免穿刺針頭異位，造成藥物外滲，引起局部組織壞死。（2）拔針后局部按壓5～7min，如果早松開，會造成穿刺處皮膚青紫，影響以后的靜脈穿刺。（3）寒冷天氣靜脈穿刺前，將穿刺側肢體用溫水泡洗，使血管擴張，便于穿刺，減少多次穿刺對靜脈血管的損害。抗腫瘤藥物不良反應處理--局部反應§回抽：接一注射器進行多方向穿刺作強力抽吸，盡量吸出局部外滲的殘液。原位保留針頭應用解毒劑冰敷或熱敷觀察并記錄§記錄外滲液量、輸注部位、藥物濃度、患者癥狀及累及范圍§毒性反應嚴重時，請外科會診是否有外科指征§加強交接，觀察局部變化§

原靜脈通路注入或在外滲局部皮下注射相應的拮抗藥物§局部封閉：對外滲部位劇烈疼痛者采用2%利多卡因+地塞米松5mg封閉治療§冷敷適用于蒽環類藥物；熱敷適合于植物堿類藥物的外滲，如長春新堿/依托泊苷等§患肢抬高24到48小時，促進血液回流，避免受壓化療藥外滲的處理二、化療藥物引起不良反應的預防及護理措施抗腫瘤藥物不良反應處理抗腫瘤藥物不良反應處理--過敏反應常見引起過敏反應的化療藥順鉑氨甲喋呤阿糖胞苷VP-16博來霉素L-門冬酰胺酶紫杉醇局部反應：蕁麻疹，藥疹，皮炎全身反應：表現為發熱，呼吸困難，血管性水腫，血壓下降等，可危及生命預防：§紫杉醇給藥前給予皮質類固醇和抗組織胺藥可預防或減輕過敏反應發生。L-門冬酰胺酶需做皮試。處理：腫瘤給藥途中應密切觀察病情變化,嚴密觀察生命體征變化。§輕度癥狀：如瘙癢、潮紅等皮膚反應,一般不需中斷用藥,可對癥使用H1，H2受體拮抗劑§嚴重過敏反應：應及時停藥就地搶救，并根據病情變化適當應用糖皮質激素、升壓藥或支氣管擴張藥。抗腫瘤藥物不良反應處理--消化道反應

惡心、嘔吐、食欲下降在化療中最常見副作用，發生頻率和程度因不同藥物和不同人而有所差異。化療藥刺激嘔吐中樞延髓或大腦5-HT3受體腸嗜鉻細胞釋放5-HT興奮胃腸道啟動嘔吐惡心、嘔吐機制營養不良，惡液質化療藥物的致吐風險分級根據NCCN止吐指南：多藥聯合方案化療誘發的惡心、嘔吐，其治療方案應基于致吐風險最高的藥物制定。§目前使用止吐藥物：1.多巴胺受體阻滯劑：甲氧氯普胺，多潘立酮2酚噻嗪類：異丙嗪、氯丙嗪、奮乃靜3.腎上腺皮質激素：強的松4.