再談抗血小板藥物的胃腸道副作用41、俯仰終宇宙，不樂復何如。42、夏日長抱饑，寒夜無被眠。43、不戚戚于貧賤，不汲汲于富貴。44、欲言無予和，揮杯勸孤影。45、盛年不重來，一日難再晨。及時當勉勵，歲月不待人。再談抗血小板藥物的胃腸道副作用再談抗血小板藥物的胃腸道副作用41、俯仰終宇宙，不樂復何如。42、夏日長抱饑，寒夜無被眠。43、不戚戚于貧賤，不汲汲于富貴。44、欲言無予和，揮杯勸孤影。45、盛年不重來，一日難再晨。及時當勉勵，歲月不待人。再談抗血小板藥物的

胃腸道副作用廣西醫科大學第一附屬醫院伍偉鋒(GWICC2009.10)一、臨床常用的抗血小板藥物二、常見胃腸道副作用及其機制阿司匹林的常見胃腸道反應燒心；上腹部疼痛與不適；食管、胃及十二指腸糜爛和潰瘍；嚴重者導致上消化道出血或穿孔甚至死亡；其中以出血最為常見。胃腸道刺激癥狀是阿司匹林

最常見的不良反應AmJCardiol.2002Oct1;90(7):760-2.發生率(%)顱內出血消化道出血消化不良/惡心/嘔吐腹瀉皮疹中性粒細胞減少癥阿司匹林325mg氯吡格雷與小劑量阿司匹林胃腸道

不良反應風險相似基于醫院的病例對照研究：共收集2001-2004年內鏡下確診的上消化道潰瘍并出血病例2777例，對照病例5532例。

Gut2006,55(12):1731-8UGIB*的調整后相對危險比非ASA的NSAIDs氯吡格雷100mg/dASA抗凝藥物5.32.82.82.7*UGIB：上消化道出血阿司匹林的不良反應機理抑制PGE2合成粘膜供血粘液合成碳酸氫鹽合成胃粘膜保護作用胃粘膜受損在胃粘膜堆積直接毒性作用阿司匹林緩慢釋放非競爭性抑制ADP受體血小板聚集促血管生成因子合成血小板源性生成因子釋放血管內皮生長因子合成新生血管形成胃腸粘膜損傷修復受阻其他因素：如幽門螺旋桿菌感染消化道潰瘍加劇、出血JAmCollCardiol2008,52:1502-1517氯吡格雷不良反應機理三、胃腸道副反應發生率及其影響因素發生率英國的調查數據表明：40-79歲未服用阿司匹林的人群胃腸道癥狀及無并發癥的潰瘍發生率為1.03/1000患者年(95%CI:0.97–1.08)，而服用阿司匹林者為2.9/1000患者年(95%CI:2.3–3.6)；正在服用阿司匹林者上消化道出血和穿孔的RR至少為2.0(95%CI:1.7–2.3);25-50%的患者可出現消化不良癥狀，有癥狀的胃十二指腸潰瘍約4-8%癥狀并不是胃腸道損害的良好預測因素，48%服用阿司匹林患者有內鏡下出現可視性病變而無癥狀AmJEpidemiol2004;159:23–31.BMCClinPharmacol2001;1:1.在上消化道出血的患者中，因阿司匹林誘發的出血占25%JournalofHospitalMedicine2009;4:E6–E10.與安慰劑比較，阿司匹林（無論是75-162.5mg還是162.5-325mg），均增加胃腸道大出血的風險，消化道大出血的絕對風險增加0.12%/年TheAmericanJournalofMedicine(2006)119,624-638年發生率(消化道出血)AlimentPharmacolTher200624,897–908影響胃腸道反應因素量效關系75mg/d阿司匹林出血性潰瘍的優勢比為2.3(95%CI,1.2-4.4),而300mg/d阿司匹林出血性潰瘍的優勢比將增加至3.9(95%CI,2.5-6.3)Women’sHealthStudy研究中，與安慰劑比較，阿司匹林100mg隔日一次胃腸道出血風險也增加，RR(relativerisk)1.32，95%CI,1.16-1.1.5,p<0.001)NEnglJMed.2005;352:1293-1304.一項研究：在TIA患者中比較30mg/d和283mg/d阿司匹林出血副作用，283mg/d組患者大出血率增加(3.4%比2.6%).小量出血在283mg/d組中也更常見(5.3%vs3.2%).總體而言，30mg/d組患者消化道副作用低于283mg/d(10.5%比11.4%)來自31個臨床中心的192000位患者的回薈萃資料表明，與200mg/d阿司匹林治療比較，低于100mg/d的阿司匹林治療將顯著降低主要出血事件的發生率，(1.56%[95%CI,1.2%-1.9%]比2.29%[95%CI,1.9%-7.0%];P.001).AmJCardiol.2005;95:1218-1222.但另一項60,000名患者的薈萃分析中并沒有發現小劑量阿司匹林胃腸道副作用與劑量之間的關系BMJ.2000;321:1183-1187阿司匹林劑型與胃腸道反應阿司匹林劑型關系27694名服用小劑量阿司匹林患者，4年中腸溶性阿司匹林與普通阿司匹林片上消化道出血的風險相似。普通平片標化的出血發生率比（standardizedincidencerateratio）為2.6;95%CI,1.8-3.5，腸溶片為2.6;95%CI,2.2-3.0).病例對照研究，75-300mg阿司匹林胃腸道出血的RR為2.0(95%CI-1.7-2.3).其中，腸溶片RR為2.3,95%CI：1.6-3.2，與普通平片相似(RR為1.9,95%CI：1.6-2.3)AmJGastroenterol2000;95:2218-24BMCClinPharmacol2001;1:1阿司匹林胃腸道出血的危險因素年齡；有胃十二指腸潰瘍病史或出血史；胃食管反流；食管炎；Helicobacterpylori感染腸息肉；腫瘤；同時應用抗凝藥或非甾體類抗炎藥；Gut2006;55:1731–8.EurHeartJ2006;27:519–26.年齡BMCMed2006;4:22;HPYLORI

感染Hpylori感染增加小劑量阿司匹林應用者的黏膜損傷與上消化道出血風險WorldJGastroenterol2006;12(24):3789-3792與NSAID或抗凝藥物合用小劑量阿司匹林與NSAID聯用，上消化道并發癥的危險增加2-4倍，與肝素或可密定聯用大出血風險分別增加0.5-2倍。與其他抗血小板藥物聯用阿司匹林+氯吡格雷雙聯抗血小板藥物胃腸道不良反應取決于藥物劑量及服藥療程，CURE研究中，總體出血發生率為8.5%,大出血3.7%，75mg氯吡格雷與>200mg/d阿司匹林聯用時出血風險顯著高于氯吡格雷與≤100mg阿司匹林聯用時的出血風險(4.9%比3%）P=.0009NEnglJMed2001;345:494–502Circulation2003;108(14):1682–7..GoAS.TheACTIVEpursuitofstrokeprevention

inpatientswithatrialfibrillation.NEnglJ

Med,2009,360(20):2127-2129

β受體阻滯劑對阿司匹林胃腸道副作用的影響近來研究發現，β受體阻滯劑是增加阿司匹林糜爛或潰瘍性損害的獨立危險因素，服用β受體阻滯劑的患者出現上述黏膜損傷的危險增加，226名服用β受體阻滯劑的患者中54名(23·9%)出現糜爛或潰瘍性黏膜損害，而178未服用β受體阻滯劑者24名(13·5%)出現糜爛或潰瘍性黏膜損害

，OR2·57,1·43到4·62;p=0·0017Lancet2009;374:119–25四、胃腸道副作用的防治防治阿司匹林所致黏膜損傷的策略33項隨機對照研究表明，對NSAID類藥物(包括阿司匹林)所致的胃腸道不良反應有H2受體拮抗劑質子泵抑制劑（PPI）CochraneDatabaseSystRev2002;4:CD002296ACCF/ACG/AHA2008ACCF/ACG/AHA2008推薦下列患者加用PPI以減少胃腸出血危險胃腸道出血病史的患者潰瘍病史的患者（檢查并根治幽門螺桿菌）雙聯抗血小板治療的患者同時應用華法林等抗凝藥物的患者有一項以上危險因素消化不良或有胃食管反流癥狀年齡超過60歲使用皮質激素ACCF/ACG/AHA2008不推薦為降低復發性潰瘍出血風險而用氯吡格雷替代阿司匹林，其效果次于阿司匹林加質子泵抑制劑氯吡格雷替代阿司匹林的安全性低于阿司匹林+埃索美拉唑(NEnglJMed2005,352(3):238-244)氯吡格雷組復發潰瘍出血發生率(8.6%)較阿司匹林+PPI組(0.7%)明顯升高氯吡格雷+PPI問題2009.5SCAI回顧性隊列研（n=16690），冠脈支架后隨訪至少1年主要缺血事件發生率。氯吡格雷+PPI顯著增加主要心血管事件發生率氯吡格雷與PPI競爭肝臟P450代謝影響氯吡格雷的轉化而增加心血管不良事件H2受體拮抗劑FAMOUS試驗：(FamotidineforthePreventionofPepticUlcersinUsersofLow-doseAspirin）結論：法莫替丁可作為長期服用阿司匹林者PPI的有效替代物Lancet2009;374:119–25結果Primaryendoscopicendpointsat12weeksPepticulcers.Comparedwithplacebo,patientstakingfamotidinehadsignificantlyfewercasesofgastric(*p=0·0002),orduodenalulcers(?p=0·0045)measuring3mmormoreindiameterGradesoferosiveoesophagitis.Therewerefewercasesoferosiveoesophagitisandmorepatient