化學藥物穩定性研究的一般要求及常見問題及分析

主講人：陳海峰講習班成員：馬玉楠、成海平、李志萬、王鵬藥品審評中心2005.4

1主要內容一、穩定性研究的意義及特點二、穩定性研究涉及的幾個要素三、穩定性研究具體內容和要求四、穩定性研究結果的評價和應用五、穩定性研究常見問題及分析六、總結2一、穩定性研究的意義及特點穩定性是藥品必須具有的基本屬性采用合適的分析方法，考察不同條件（如溫度、濕度、光線等）下藥品的主要質量指標隨時間的變化情況，為藥品的包裝、保存條件的確定和有效期的建立提供依據。藥學研究的主要內容之一。藥品的穩定性是確保臨床療效和安全性的重要指標。3

(一）具有整體性和系統性特點

1、與處方工藝相互聯系處方工藝影響產品穩定性如穩定性研究結果表明產品不夠穩定，則應注意分析處方工藝的合理性如多劑量滴眼劑，微生物限度超出規定，處方工藝需要改進42、與質量研究和質量標準相互關聯所使用的分析方法應是質量研究中經過驗證的方法穩定性研究為質控方法和質量標準建立提供依據吸入性（膠囊型）粉霧劑，水分對藥物利用有較大影響，高濕條件下吸濕較嚴重，應考慮將水分檢查列入質量標準5（二）具有階段性特點1、不同申請階段，要求不同申請臨床研究穩定性結果應能保證臨床用樣品的穩定申請生產提交的穩定性資料應能說明將上市產品的穩定62、穩定性研究貫穿藥品研發的始終生產企業作為產品的質量責任主體，在產品獲準上市后，采用實際生產規模的產品繼續進行穩定性研究，以考察上市產品最終的穩定性。如有必要，可對貯存條件和有效期申請修改。7二、穩定性研究涉及的幾個要素1、對樣品的要求規模批次處方工藝8規模穩定性研究用樣品應達到一定規模中國藥典2000年版：片劑、膠囊等固體制劑一般需在10000個制劑單位左右，特殊制劑特殊品種靈活掌握。ICH:對于口服固體制劑，通常以正常生產規模的1/10或100000片（膠囊）作為最小試驗規模。中國藥典2005年版附錄征求意見稿:增加了大體積包裝的制劑（如靜脈輸液、口服液等）至少應為各項穩定性試驗檢測所需總量的10倍。9一定規模的初步含義制劑一次性生產量為擬定生產規模的1/10。原料藥單劑量的10000倍以上；終產品的產量達到公斤級；單元反應器體積不小于20立升10

工藝盡可能與大生產所用工藝、設備、流程一致穩定性研究結果代表將來上市產品穩定性。11批次1批樣品進行影響因素試驗3批樣品進行加速試驗和長期試驗122、考察項目的設置最重要的變量，包括物理、化學和微生物學、生物學等方面的指標選用原則：根據產品特點和質控要求，選取能靈敏反映穩定性變化趨勢的考察項目降解產物13

考察項目設置需考慮產品和劑型特點原料藥－性狀、熔點、有關物質、含量，對于可能產生光學改變的異構體，還應注意考察旋光度、光學異構體的含量等注射劑－考慮增加無菌、熱原或細菌內毒素指標滴眼劑、口服溶液劑等多劑量制劑，注意考察多次使用后的微生物學指標14考察項目設置需考慮工藝如某大輸液采用105℃，30min滅菌考察項目設置需考慮包裝容器熔封安瓿膠塞玻璃瓶、塑料瓶153、考察時間點的設置一般設置多個時間點，根據穩定性趨勢判定的要求和試驗的目的來設置如長期試驗中，總的考察時間應含蓋所預期的有效期對于某些不穩定產品，可考慮適當增加取樣時間點。對于微生物學指標（無菌、細菌內毒素），可在起始點、終點考察16

4、考察條件的選擇

結合日后產品貯藏、運輸及使用過程中可能遇到的環境因素。穩定性試驗所用設備應能較好地對試驗參數進行控制和監測根據影響因素試驗結果確定加速試驗的條件應考慮劑型、包材等多種因素17如，半透過性容器包裝（塑料瓶、多層非PVC共擠袋）內的制劑，除了對常規指標進行考察外，還應該對其可能發生的水的損失進行評價此類產品的加速試驗應在較低的相對濕度的條件下進行，如RH20％，以驗證是否存在水分的丟失。185、對分析方法的要求應具有一定的專屬性、準確性、精密度、靈敏度等。方法的確定和方法驗證內容應結合質量研究工作進行，具體要求可參見有關指導原則。19三、穩定性研究試驗內容和要求影響因素試驗加速試驗長期試驗具體內容見中國藥典附錄和有關指導原則20三種試驗的不同特點時間條件目的影響因素最短最為劇烈考察極端條件下固有的穩定性，了解其降解途徑和可能的降解產物；同時得到的降解產物也可用于有關雜質檢查的方法適用性評估。為保存條件和包裝材料的確定提供依據。加速試驗較短的時間影響因素和長期試驗之間通過加速試驗考察穩定性，為包裝、配送及貯存提供必要的資料。估算在非加速條件下更長時間內的化學變化。估測短時期內超過正常貯存條件時對穩定性的影響。長期試驗時間最長，貫穿藥品研發的始終模擬上市產品真正的貯存條件下是確定有效期、驗證貯存條件和包裝材料的最終依據。21（一）熱循環（凍融）試驗－簡介對特殊的藥品，如溫度變化可能引起的物相分離、黏度減小、沉淀或聚集的藥品，需要考察運輸或使用過程中由于溫度變化可能對質量造成的影響如：凝膠劑、霜劑、軟膏劑、栓劑、難溶性藥物的注射劑等。22FDA方法1）溫度變化范圍在冰點以上的藥品，熱循環實驗應包括三次循環，每次循環應在2~8℃兩天，然后在40℃加速條件下考察兩天2）可能暴露于冰點以下的藥品，熱循環實驗應包括三次循環，每次循環應在-10~-20℃兩天，然后在40℃加速條件下考察兩天233）吸入氣霧劑，一天內進行三到四次六小時的循環，溫度在冰點以下和40℃（75~85%RH）之間，該實驗需持續考察六周。4）冷凍保存的藥品，應考察該藥在微波爐或熱水浴中加速融化時的穩定性，除非說明書中明確禁止如此操作。24（二）ICH/WHO關于長期試驗和加速試驗條件的新規定氣候帶計算數據推算數據溫度①MKT②濕度溫度濕度I溫帶20.020.0422145II地中海氣候，亞熱帶21.622.0522560III干熱帶26.427.9353025IV濕熱帶26.727.476307025溫帶主要有英國、北歐、加拿大、俄羅斯；亞熱帶有美國、日本、西歐（葡萄牙-希臘）；干熱帶有伊朗、伊拉克、蘇丹；濕熱帶有巴西、加納、印度尼西亞、尼加拉瓜、菲律賓。ICH規定不同的氣候帶，不同的長期試驗條件

氣候帶Ⅰ：溫帶的21℃45%RH

氣候帶Ⅱ：高濕的亞熱帶25℃60%RH

氣候帶Ⅲ：干熱的30℃35%RH

氣候帶Ⅳ：濕熱的30℃70%RH262003年2月，ICH/WHO發布

Regulator’sBulletin以調整后的氣候帶Ⅳ的儲藏條作為長期穩定性試驗的測定條件：30℃（±2℃）/65%（±5%）RH27（三）對我國氣候帶和穩定性試驗條件的思考我國氣候情況較為復雜盡可能考慮到上市產品所處的不同環境，以保證在某些條件下，如高濕高熱、干燥地區、寒冷地區的產品穩定性。例，治療凍傷的軟膏劑28（四）需重新配制使用藥品穩定性要求考察臨床使用時的穩定性按照臨床使用方法配制溶液，考察一定時間內的穩定性29如某凍干粉針，需要在葡萄糖注射液和氯化鈉注射液中稀釋以后使用考察時間長短為6－8小時，取樣時間點可設置為0、0.5、1、2、4、6、8小時，考察指標可選擇性狀、顏色、pH、有關物質、5－羥甲基糠醛、含量等。

30（五）多劑量包裝產品拆封后的穩定性考察

1、必要性和重要性－拆封后產品暴露于外界環境因素，可能變得不穩定－保證產品的安全、有效2、考察方法－模擬臨床使用方法，考察多次拆封后的穩定性－考察時間應足夠長31四、穩定性研究結果的評價和應用系統的分析和評價，整體評判產品穩定性確定藥品保存條件、包裝材料/容器、有效期32（一）保存條件的確定新藥需要綜合試驗的結果加以分析考慮到藥物在流通過程中可能遇到的情況貯存條件應該按照規范的術語加以描述已有國家標準品種參考已上市品種的貯存條件結合產品穩定性研究結果33（二）包裝材料/容器的確定一般先根據影響因素試驗結果，初步確定經過加速試驗和長期試驗，最終確定重點考慮與藥物的相容性所使用的包裝材料和容器應取得藥包材注冊證34（三）有效期確定一般根據長期試驗的時間和結果確定35外推法加速試驗結果可作為確定有效期的參考方法依據限制因素考慮降解機制、數學模型的擬合度、批次大小和其他支持性資料的情況來判斷其合理性36已有國家標準品種穩定性特點對穩定性認知基礎好與被仿制藥在主成分、劑型、規格一致，各質控項目比較結果基本一致具有相似的穩定性原料藥制劑：處方工藝一致穩定性相似有效期根據自身穩定性試驗結果確定，已上市產品的有效期可供參考37五、穩定性研究常見問題及分析（一）樣品批次不足或規模過小例1：某注射劑，僅提供了2批樣品加速實驗6個月及室溫放置2年，批次不足某緩釋片申報生產，臨床前樣品規模太小，需提供中試樣品的穩定性研究資料，以確定產品的有效期。38（二）考察項目設置不合理某原料藥，極易吸潮，但高濕影響考察項目缺少外觀及水分考察，無法反映吸潮的特點，應補充有關研究資料。復方法莫替丁咀嚼片，未考察溶出度及制酸力，穩定性研究考核指標設置較少，不能全面反映樣品質量的變化情況。39某貼片，釋放度、粘著性能為重要質控指標，穩定性研究建議包括上述兩項檢查某葡萄糖注射液，穩定性考察指標增加對5-羥甲基糠醛的考察某原料藥存在轉晶現象，穩定性研究考察應包括晶型檢查，考察晶型的穩定性。由于穩定性研究需要較長的時間，為避免時間上的浪費，在試驗之初就應仔細設計考察項目40（三）試驗的包材選擇不合理

穩定性研究樣品的包裝應和預計上市產品采用的包裝一致。否則研究結果無意義41如某凍干粉針，預計上市采用兩種包裝（琥珀色玻璃小瓶和無色玻璃小瓶），穩定性試驗中采用的包裝僅為琥珀色小瓶，無法支持無色玻璃小瓶包裝，需提供相關研究資料。某口腔吸入劑，穩定性研究：申報資料7、14顯示本品采用塑料瓶包裝，資料8為鋁塑包裝，資料15為雙鋁箔包裝，前后矛盾。42（四）試驗放置條件不合理某些穩定性考察試驗，需要在特殊的放置條件下進行某大輸液，采用塑料瓶，加速試驗條件的濕度采用60％RH，實際上還應考察22.5％濕度下穩定性某治療凍傷用軟膏劑，需要在寒冷條件下使用，有必要考察低溫條件下的影響因素試驗，考察是否分層，在低溫下是否穩定。43（五）分析方法不合適某片劑，有關物質檢查方法需修訂，則請按修訂后的方法重新對現長期留樣樣品進行考察44（六）考查時間不足穩定性研究應進行足夠長時間的試驗某口服溶液：留樣穩定性試驗僅進行到6個月，時間不足45（七）穩定性研究結果描述模糊及未提供圖譜定量試驗應盡