分子病毒學時間安排2014-3-18第一章：病毒學概論（劉文軍）第二篇：各論（33學時）2014-3-25第一章流感病毒3學時(劉文軍)2014-4-1

第二章冠狀病毒2學時（孟頌東）第三章腺病毒1學時（孟頌東）2014-4-8

第四章逆轉錄病毒3學時（葉昕）2014-4-15第五章微小RNA病毒3學時（嚴景華）2014-4-22第六章呼腸孤病毒3學時（陳吉龍）2014-4-29第七章皰疹病毒3學時（嚴景華）2014-5-6

第八章肝炎病毒

3學時（孟頌東）2014-5-13

肝炎病毒

3學時（孟頌東）2014-5-20第九章病毒致癌分子機制3學時（陳吉龍）2014-5-27第十章宿主抗病毒免疫3學時（葉昕）2014-6-3

第十一章疫苗及抗病毒藥物3學時（劉文軍）病毒無處不在病毒引起人類疾病病毒感染一切生物病毒可以突破種間屏障我們自身含有病毒的基因組（5-8%ofhumanDNA)病毒是研究生物學的奇特而寶貴的工具病毒是生物學研究中具有獨特有價值的工具病毒或載體可用于生物學操作為什么我們要研究病毒過去四十年新發動物源性傳染性疾病1973輪狀病毒:主要導致嬰幼兒痢疾1977埃博拉病毒:埃博拉出血熱1977漢坦病毒:出血熱腎綜合癥1980T淋巴細胞白血病病毒I型：T淋巴細胞白血病1982T淋巴細胞白血病病毒II型：多毛細胞白血病1983HIV：獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)1988戊型肝炎（HepatitisE）：消化道傳染的非甲非乙型肝炎1989丙型肝炎HepatitisC：非甲非乙肝炎1991委內瑞拉出血熱病毒：委內瑞拉出血熱1993Sinnombrevirus：成人呼吸道窘迫綜合癥1993漢他病毒(Hantavirus)：漢他肺炎綜合癥1994Sabia病毒:巴西出血熱1994亨德拉病毒：致死性呼吸道疾病1996澳大利亞蝙蝠狂犬病毒1997流感病毒H5N1:高致病性禽流感病毒1998尼帕病毒:腦炎2003SARS－CorV:嚴重急性呼吸道系統綜合癥2009H1N1豬流感2012中東冠狀病毒2013H7N91902年R.羅斯(RonaldRoss1857-1932)英國細菌學家因證實瘧疾由瘧蚊傳播，為成功地防治做出貢獻1951年M.蒂勒-南非病毒學家因發現黃熱病疫苗1954年J.F.恩德斯-美國醫學家，T.H.韋勒-美國醫學家、病毒學家，F.C.羅賓斯-美國兒科醫學家因脊髓灰質炎病毒1960年F.M.伯內特-澳大利亞免疫學家，P.B.梅達沃-英國生物化學家因證實了獲得性免疫耐受性1965年F.雅各布-法國生物化學家、分子生物學家，J.L.莫諾-法國生物學家因提出信使核糖核酸和操縱子理論；A.M.雷沃夫-法國微生物學家因研究病毒遺傳組合而對分子生物學1966年F.P.勞斯，美國醫學家、病毒學家因發現腫瘤誘導病毒1969年M.德爾布呂克-德裔美國生物學家、物理學家，A.D.赫爾希，美國遺傳學家，S.E.盧里亞，意大利裔美國生物學家因發現病毒的復制機制和基因結構1975年D.巴爾的摩-美國病毒學家、生物化學家，H.M.特明，美國病毒學家，R.杜爾貝科，美國病毒學家因在腫瘤病毒方面的研究成果1976年B.S.布盧姆伯格-美國醫學家因發現澳大利亞抗原獲獎D.C.蓋達塞克-美國醫學家、病毒學家因在慢性病毒感染方面的研究1989年J.M.畢曉普-美國生物化學家、病毒學家，H.E.瓦慕斯-美國微生物學家、病毒學家因發現了動物腫瘤病毒的致癌基因源出于細胞基因(即所謂原癌基因)1997年S.B.普魯西納-美國人，發現了一種全新的蛋白致病因子——朊蛋白（PRION）并在其致病機理的研究方面做出了杰出貢獻二十世紀獲得諾貝爾醫學獎的微生物學這種能感染變形蟲的新型病毒，但其基因組數多于一般最易對人體致病的病毒(如流感和艾滋病毒)，這些普通病毒擁有十幾組基因就足以繁殖。擁有大約500組基因，但其在細胞內的自我復制模式卻更加復雜。可以在光學顯微鏡看到。研究表明這些封存在3萬多年前土層中的病毒可以存活，且仍具有感染性。這就意味著，永凍層如果因為氣候變暖和北極地區的工業開發而融化，有可能會對人類公共健康帶來風險。一些被公認已經消滅了的病毒，例如繁殖過程與“闊口罐病毒”相類似的天花病毒有可能再次復活。西伯利亞闊口罐病毒2014PNAS(Pithovirussibericum)擬菌病毒(Mimivirus)和潘多拉病毒(Pandoravirus)潘多拉病毒Pandoravirus是一類非常大型的病毒。其基因組比其它所有已知病毒都要大得多。直徑達1微米。類似于Mimivirus及Megavirus等很多非常大的病毒，潘多拉病毒也感染變形蟲。但是該病毒的基因組卻包含1.9-2.5百萬堿基對的DNA，是Megavirus的兩倍。該病毒生活于水下與病毒有關的天文數字地球上僅細菌病毒的總重量就超過所有大象重量的1000倍。在全世界的供水系統中存在的噬菌體顆粒超過1030個，將他們從頭到尾排列起來的長度超過2億光年。鯨魚普遍感染杯狀病毒科的幾種病毒，引起皰疹、水泡、腸道問題以及腹瀉，也能感染人。鯨魚每天分泌的杯狀病毒數量超過1013。因為地球上約有1016個人類免疫缺陷病毒(HIV)的基因組，所以很有可能在某個地方存在著有對我們現在已擁有的或對將來的抗病毒藥物都具有耐藥性的基因組。最早記錄感染病毒人的記載縱火者、狂犬病人Hector古埃及18世王朝（1580-1350B.C.）的石碑描述一個患脊髓灰質炎病人的特征性的一條萎縮的大腿和足下垂癥狀RobertKoch法則來鑒別特異疾病的病原體生物體必須和疾病及其特征性損傷密切聯系。生物體必須能夠從疾病宿主中分離并可以培養生長。當該生物體的一個純培養物接種一個健康的易感宿主以后，這種疾病必須能夠再現。同樣的生物體必須能夠從該實驗感染的宿主中再次分離出來。發現炭疽這種在牛群中常見的疾病由一種特定的細菌（Bacillusanthracis）所引起.結核病由另一種特定的細菌引發。由Pasteur、JosephLister、和Koch發展的無菌培養技術和細菌純培養的分離技術，于19世紀后葉發現和分類闡述了許多病原性細菌（也包括酵母和真菌）在19世紀的最后10年間，因為無法用細菌或真菌病原體來解釋所有疾病的病因，所以一種新類別的感染原被界定——亞顯微病原體，后來被稱為“病毒”病毒的發現在1892年報導了一種比任何已知細菌都要小的病原體。俄國科學家DimitriiIvanovsky觀察到一種現象，即當使用未上釉陶瓷濾器(那時候用來從培養物中除去細菌)時，煙草花葉病的病原體并未分離出來。6年后，MartinusBeijerinck在荷蘭獨立觀察到了同樣的結果。重要的是Beijerinck給出了理論上的突破，即煙草花葉病的病原體非常小甚至可穿過能捕獲當時所有已知細菌的濾器，它一定是一個特殊特出不同的病原體同年（1898）德國科學家FriedrichLoeffler和PaulFrosch（他們曾經是Koch的學生兼助手）發現口蹄疫的病原體也能通透過濾器。穿透能截留細菌的過濾器的病原體被稱為超濾過病毒，取Virus（病毒）在拉丁文中“毒素”的含義，超濾過病毒最終簡稱為病毒。病毒學研究的里程碑VihelmEllerman和OlafBang于1908年確認了導致白血病的病毒；PeytonRous與1911年確認了導致雞實體瘤的病毒。對雞腫瘤相關病毒（尤其是Rous肉瘤病毒）的研究，最終引起人們對腫瘤分子機制的探索FrederickTwort于1915年、FelixHérelle于1917年分別提出到了細菌病毒。Hérelle將細菌病毒命名為“bacteriophage”（噬菌體），因為它們能在瓊脂平板表面裂解細菌（phage一詞來源于希臘文，意為“吃”）。對噬菌體的研究提供了分子生物學的基礎，同時也為病毒和宿主細胞相互作用提供了總體思路負染病毒的電子顯微鏡圖像(A).復雜無包膜病毒T4噬菌體。請注意有明顯的尾部和尾絲(B).螺旋狀無包膜煙草花葉病毒顆粒。(C)彈狀病毒科水泡性口炎病毒帶有囊膜的顆粒。(D)無囊膜二十面體人類輪狀病毒顆粒如何認識病毒病毒的本質特征是它們必須完全依靠宿主來增殖是專性寄生物自從病毒和其特異宿主被相繼確認后，通過大量生產的產生病毒顆粒來研究其理化性質成為了可能。感染對宿主造成的病理變化病毒的潛伏期、感染時肉眼可見癥狀、以及病毒對特異組織和器官的影響動物模型仍然是研究導致人或動物疾病的病毒病理學的有效工具。組織和細胞培養系統的建立對于病毒復制機制研究才取得了實質性進展分子生物學、細胞生物學的發展是我們對于病毒的復制的機制有了更加深入的理解如何確定病毒?病毒是具有感染性的專性胞內寄生物。?病毒基因組由DNA或RNA組成。?在合適宿主細胞體內，病毒基因組通過細胞內系統指導其它病毒成分的合成。?子代感染性病毒顆粒，稱為病毒粒子（virions），是由宿主細胞內新合成的組分重新組裝而來的。?在感染周期中組裝的子代病毒粒子作為病毒基因組載體傳播到下一個宿主細胞或生物中，然后病毒粒子解離引起下一個感染周期的開始。動物病毒的分類病毒發現者沒有建立統一的命名系統。在脊椎動物病毒中，有的用相關疾病命名（如脊髓灰質炎病毒、狂犬病毒）有的用它們所引起的特異性疾病類型命名（如鼠白血病病毒）用感染部位或初次分離部位命名（如鼻病毒、腺病毒）用初次分離的地區來命名（如仙臺病毒[仙臺,日本]和柯薩奇病毒[柯薩奇，紐約]）以初次發現它們的科學家命名（如Epstein-Barr病毒），病毒名稱大寫有些病毒甚至以人們設想的它們的感染方式來命名（如登革病毒，就是“惡靈”的意思；和流感病毒，就是污濁空氣“影響”的意思）還有用上述方式綜合命名的（如Rous肉瘤病毒）病毒復制周期病毒不能在細胞外繁殖，必須在細胞內產生新的感染性顆粒感染周期包括病毒顆粒的吸附并進入細胞、病毒mRNA通過宿主核糖體翻譯、基因組復制、含有基因組的病毒顆粒的組裝和釋放、新的病毒粒子可能隨后感染新的宿主細胞所有病毒感染從單個細胞開始，病毒復制在動物體內與在體外培養的細胞上有許多共同之處，但也有許多重要的區別。病毒在培養的細胞上很容易吸附，但是在自然界，病毒顆粒一定會遇到宿主，對沒有任何運動方式的納米顆粒來說，吸附就不是那么容易的事了病毒遇到宿主細胞以后，必須克服物理屏障和對抗病毒感染的宿主防御體系細胞病理效應病毒形態學改變

核皺縮(固縮)，膜增生小RNA病毒核膜增生甲病毒、皰疹病毒胞質空泡多瘤病毒、乳頭瘤病毒合胞體形成（細胞融合）副粘病毒、冠狀病毒染色體邊緣化和斷裂皰疹病毒培養細胞變圓、脫落皰疹病毒、彈狀病毒、腺病毒、小核糖核酸病毒

包涵體

核內病毒粒子腺病毒細胞質內病毒粒子（Negri小體）狂犬病毒病毒粒子中成簇的核糖體沙粒病毒核內成簇的染色質皰疹病毒不同病毒引起特定的細胞病變病毒研究中使用的雞胚

天然和適應性免疫防御天然免疫反應哨兵細胞自然殺傷細胞補體炎癥反應免疫反應過度引起的機體損傷免疫病理性損傷病毒感染導致的免疫抑制全身性炎癥反應綜合癥自身免疫疾病源T細胞免疫使免疫系統“短路”的超級抗原自由基介導的機理適應性免疫反應基本特征適應性免疫系統的細胞適應性免疫：攜帶不同抗原受體的淋巴細胞抗原遞呈和免疫細胞的激活細胞介導的適應性免疫反應抗體反應腦和免疫系統細胞膜表面結構白細胞分化抗原抗原外源蛋白病毒細菌寄生蟲真菌細胞介導反應脊椎動物激活的T細胞體液反應激活的B細胞漿細胞分泌抗體消清除抗原抗原細胞因子感染的自身細胞殺死感染的自身細胞細胞毒性淋巴細胞前體輔助型T細胞抗原輔助型T細胞前體體細胞毒性淋巴細胞輔助型T細胞樹突狀細胞向初始型T細胞提供細胞因子信號及蛋白包裝信息病毒病毒蛋白炎癥因子炎癥細胞因子死亡的和即將死亡的細胞Toll樣受體成熟核因子成熟nf-κb激活遷移至淋巴結成熟的樹突狀細胞接觸細胞因子白介素12、腫瘤壞死因子α、白介素1β細胞毒性T細胞激活的T細胞幼稚的初始型T細胞主要組織相容性復合物II類分子病毒肽未成熟的樹突狀細胞胞內含體細胞因子受體主要組織相容性復合物II類分子干擾素抗原刺激后體液免疫變化抗A抗體抗B抗體抗原A抗原B二抗（抗A）反應一抗（抗B）反應一抗（抗A）反應抗原A血清抗體滴度周數數頸部淋巴結胸導管肋間血管與胸導管相通乳糜池主動脈旁淋巴結大腸的血管（腸系膜上部）鎖骨下淋巴干髂骨內外血管與左腰干連通腹股溝淋巴結進入循環系統抗原遞呈細胞腸道淋巴集合淋巴結粘膜固有層粘膜上皮細胞腸內腔上皮內淋巴細胞抗原血管l淋巴管進入腸系膜淋巴結小腸的血管大腸的血管（腸系膜下部）胃部血管等腋窩淋巴結縱隔淋巴干漿細胞M細胞表皮MHCI類分子角化細胞主要組織相容性復合物I類分子內皮組織遷移到淋巴結輔助性T細胞（源于皮膚）淋巴細胞功能相關抗原-1細胞間粘附分子1運動的朗格漢斯樹突狀細胞干擾素輔助型T淋巴細胞2Th1細胞與Th2細胞反應的比較抗原遞呈細胞未成熟的原CD4+T細胞淋巴結分化相互調節細胞介導的免疫反應支配著促炎反應抗體反應占主導通過細胞因子的免疫相互調節增強抑制常見病毒感染的潛伏期疾病

潛伏期（天數）a流感1-2普通感冒1-3細支氣管炎3-5急性呼吸道感染（腺病毒）5-7登革熱5-8單純皰疹5-8腸道病毒感染6-12脊髓灰質炎5-20麻疹9-12天花12-14水痘13-17腮腺炎16-20風疹17-20單核細胞增多癥30-50甲型肝炎15-40乙型和丙型肝炎50-150狂犬病30-100乳頭瘤（疣）50-150艾滋病1-10年_________________________________________a直到出現第一個前驅癥狀不同類型的感染模式

為什么會有不同類型的感染類型？？急性感染模式是指短期的但偶爾嚴重的迅速發病。急性病毒感染的特征是能很快繁殖出具有感染性的病毒顆粒，然后宿主迅速清除其感染（即“清除”感染）。急性感染僅在宿主的固有和先天防御系統被短暫地避開才發生

急性感染傾向于被控制和清除.抗原變異為急性感染提供了一個選擇性的優勢急性感染引發的常見公共衛生問題降低免疫監視導致持續性感染在組織中發生免疫系統細胞的直接感染導致持續性感染發生急性病毒感染的表現形式持續性感染原發性感染不能被獲得性免疫系統有效地清除時，持續性感染就會發生。相反，病毒顆粒、蛋白或基因組可繼續在很長一段時間內產生或存在，通常是在動物的一生中。病毒顆粒可在數月或數年內持續性或間歇性合成。在某些情況下，病毒基因組在病毒蛋白不再被檢測到的很長一段時間內仍可存在。對持續感染又可分為兩類，即那些可最終被清除的（即慢性感染）和那些在其宿主體內持續終身的（潛伏性感染或慢發性感染）初次感染被適應性免疫應答清除，但這種反應只有通過與內在和先天免疫密切結合才會發生。如果這種在免疫系統之間的早期反應和交流沒有發生，宿主可能會由于感染擴散失去控制而死。細胞凋亡是一種常見的自身細胞防御機制，它可限制或增強病毒的復制和傳播。在某些脊椎動物細胞系，Sindbis病毒感染呈現急性和致細胞病變特性，因為它可誘導細胞凋亡。當病毒誘導的細胞凋亡被細胞蛋白（如Bcl-2）合成所阻斷時，持續性感染就發生了。同樣的，持續性感染也可在培養細胞和有絲分裂后的神經元中發生，因為這些細胞可抵抗病毒誘導的細胞凋亡。當病毒顆粒被注射至成年小鼠腦組織中，便可導致非細胞病變性感染。相反，當將同樣的制備物注射至新生小鼠腦組織中，則其所致的感染是致細胞病變的和致命的。這是因為其神經元細胞不能缺乏阻斷病毒誘導的細胞凋亡的基因產物持續感染的結果病毒持續部位

感染結果腺病毒腺狀體，扁桃腺，淋巴細胞未知EB病毒B細胞，鼻咽上皮細胞淋巴瘤，癌癥人類細胞巨化病毒腎，唾液腺，淋巴細胞，巨噬細胞，干細胞，基質細胞肺炎，視網膜炎乙型肝炎病毒肝，淋巴細胞硬化，肝細胞癌丙型肝炎病毒肝硬化，肝細胞癌人類免疫缺陷病毒CD4+T細胞，巨噬細胞，小神經膠質細胞獲得性免疫缺陷綜合癥1型及2型單純皰疹病毒感覺和自制神經中樞冷痛，生殖器皰疹1型及2型人類嗜T淋巴細胞病毒T細胞白血病，腦部感染乳頭瘤病毒皮膚，上皮細胞乳頭瘤，癌癥

BK多瘤病毒腎出血性膀胱炎JC多瘤病毒腎，中樞神經系統進行性多灶白血球腦病麻疹病毒中樞神經系統亞急性致硬化全腦炎，麻疹包涵體腦炎風疹病毒中樞神經系統進行性風疹全腦炎水痘帶狀疹病毒感覺中樞神經帶狀疹（帶狀孢疹），異皰疹神經痛水痘帶狀皰疹感染及傳播模型根據病毒分類系統國際委員會的報告列舉的DNA和RNA病毒類型基因組科b形態學等稱的c其它d有囊膜的裸露的有囊膜的裸露的DNAds2429112ss50401RNAds80512(+)ss2701467(-)ss70070亞類合計2322512合計713437單鏈DNA（ssDNA）單鏈DNA基因組圓環病毒科圓環病毒基因組構型：環狀單鏈DNA對宿主細胞的依賴程度:通過宿主DNA復制系統復制基因組基因表達策略：

兩個或更多的開放閱讀框、mRNA選擇性剪接與宿主相互作用的最顯著特征：已知最小的無缺陷基因組細小病毒科基因組構型：5′和3′端帶有發夾結構的線性DNA基因組，可能是（-）和（+）鏈。3′發夾引發DNA合成，NS1蛋白共價連接到5′末端（自主細小病毒）對宿主細胞的依賴程度:通過宿主DNA復制系統復制基因組基因表達策略：兩個開放閱讀框，mRNA選擇性剪接與宿主相互作用的最顯著特征：只在細胞S期復制（自主細小病毒）或細胞被一個輔助病毒感染（依賴病毒）雙鏈DNA基因組：

多瘤病毒科、腺病毒科、皰疹病毒科、痘病毒科多瘤病毒科基因組構型環狀DNA基因組，少于10個開放閱讀框對宿主細胞的依賴程度依賴宿主細胞進行復制和基因表達沒有病毒DNA聚合酶DNA復制需要RNA引物，復制過程產生復制叉，類似于細胞DNA復制機制基因表達策略通過時序控制早期基因和晚期基因表達剪輯是最主要的調節步驟其他解碼策略：重疊基因、遺漏掃描與宿主相互作用的最顯著特征多瘤病毒和SV40編碼腫瘤抗原能調控細胞周期腺病毒科線狀DNA，短的倒置末端重復序列蛋白結合到5’末端編碼DNA復制系統包括DNA聚合酶利用特殊的鏈置換機制通過蛋白引發DNA復制基因表達策略時序控制（立早期、早期、中期和晚期）基因表達產生8個不同腺苷酸化的mRNA前體或者通過剪接產生許多mRNA翻譯產生病毒蛋白其他解碼策略：重疊編碼或控制序列通過宿主RNA聚合酶Ⅲ產生小的病毒RNA與宿主相互作用的最顯著特征：E1A蛋白是強轉錄激活子并調控細胞周期D皰疹病毒線狀DNA分子基因組異構體基因組編碼完全的復制系統：包括DNA聚合酶以及合成DNA前體的酶DNA復制需要RNA引物，復制過程產生復制叉基因表達策略：時序調節，不同亞科病毒剪接長度不同編碼許多轉錄和轉了后調節因子在病毒粒子中包裝有轉錄激活蛋白和其他調節蛋白從多個啟動子產生許多mRNA與宿主相互作用的最顯著特征：latent潛伏感染痘病毒科Terminalloop末端環大的DNA基因組，末端交叉連接長末端重復序列細胞漿復制基因組編碼DNA復制系統鏈置換DNA合成基因表達策略：基因組編碼完整的mRNA合成系統包括RNA聚合酶、加帽酶、腺苷酸化酶時序調控病毒粒子包裝了許多病毒酶與宿主相互作用的最顯著特征：編碼許多免疫調控蛋白。雙鏈RNA基因組：呼腸孤病毒科

呼腸孤病毒科基因組構型：分節段對宿主細胞的依賴程度:病毒粒子中包裝有mRNA復制所需要的病毒RNA聚合酶以及其他的酶基因表達策略：從每一個RNA節段復制分離的單順反子mRNA。mRNA有帽子結構但是沒有poly（A）與宿主相互作用的最顯著特征：病毒粒子脫衣殼過程中需要宿主溶酶體的蛋白酶正鏈RNA病毒正鏈RNA病毒是這個星球上數目最多的病毒，已經發現有27個科。動脈炎病毒科、星狀病毒科、嵌杯病毒科、冠狀病毒科、黃病毒科、微RNA病毒科和披膜病毒科，包括可感染哺乳動物的病毒。（+）鏈RNA基因組通常可被宿主核糖體直接翻譯成蛋白。基因組復制分為2個階段。首先，（+）鏈基因組被拷貝成全長（-）鏈，然后（-）鏈被拷貝成（+）鏈基因組。在感染其中某些病毒的細胞里產生亞基因組mRNA。單鏈RNA：冠狀病毒科、黃病毒科、微RNA病毒科、披膜病毒科基因組構型：單分子，VPg蛋白共價連接到微RNA病毒RNA分子5′端對宿主細胞的依賴程度:編碼病毒RNA聚合酶復制基因組合成mRNA基因表達策略：基因組是mRNA，感染細胞后立即進行翻譯基因組復制產生負鏈RNA進一步復制產生更多的mRNA和更多的基因組從一個IRES位點內部起始翻譯（微RNA病毒科和黃病毒科）產生一個多聚蛋白，然后被蛋白酶切割成單個蛋白有DNA中間體的（+）鏈RNA與其它正鏈RNA病毒相反，逆轉錄病毒的（+）鏈RNA由病毒的RNA依賴的DNA聚合酶（逆轉錄酶）轉變成dsDNA中間體。細胞的酶以逆轉錄產生的DNA作為模板合成病毒mRNA和基因組RNA。逆轉錄病毒科基因組構型：兩個拷貝的（+）鏈RNA基因組，每個拷貝都帶有一個細胞tRNA引物對宿主細胞的依賴程度：RNA基因組不進行翻譯，病毒粒子帶有逆轉錄酶，基因組是逆轉錄的模板病毒雙鏈DNA整合到宿主基因組宿主RNA聚合酶Ⅱ轉錄DNA形成基因組RNA和mRNA基因表達策略：選擇性剪接合成多聚蛋白，與宿主相互作用的最顯著特征有些造成癌基因的轉化，有些病毒引起AIDS負鏈RNA病毒有7個科的病毒含有（-）鏈RNA基因組。波納病毒科、絲狀病毒科、正粘病毒科、副粘病毒科和彈狀病毒科中，這一類病毒能夠感染哺乳動物。與（+）鏈RNA病毒不同，（-）鏈RNA基因組不能直接被譯成蛋白，但首先必須通過病毒的RNA依賴的RNA聚合酶拷貝形成（+）鏈mRNA。在細胞中沒有酶能從（-）鏈RNA病毒的RNA基因組中生產mRNA。因此，這些病毒顆粒包含病毒編碼的RNA依賴的RNA聚合酶可從（-）鏈基因組中產生mRNA。這條鏈也是全長（+）鏈合成的模板，（+）鏈然后又被復制，繼而產生（-）鏈基因組。（-）鏈RNA病毒基因組可以是單一分子（非節段）或節段分子。單股負鏈RNA病毒：正粘病毒科、副粘病毒科、彈狀病毒科分節段的基因組：正粘病毒科；不分節段的基因組：副粘病毒科基因組構型：不分節段的或者分節段的RNA對宿主細胞的依賴程度：細胞不能復制和翻譯負鏈RNA，病毒粒子中含有RNA依賴的RNA聚合酶基因表達策略：病毒聚合酶產生加帽的多聚腺苷酸化的mRNA，轉錄起始需要攫取宿主細胞的帽子結構（正粘病毒科），副粘病毒科和黃病毒科有RNA編輯機制，選擇性mRNA剪接與宿主相互作用的最顯著特征：正粘病毒科在細胞核內復制雙義負鏈RNA病毒沙粒病毒科，布尼亞病毒科基因組構型：分節段的基因組對宿主細胞的依賴程度：細胞不能復制和翻譯負鏈RNA，病毒粒子中含有RNA依賴的RNA聚合酶基因表達策略：轉錄起始需要攫取宿主細胞的帽子結構（布尼亞病毒科）負鏈和正鏈遺傳信息都在RNA同一條鏈上與宿主相互作用的最顯著特征：布尼亞病毒在細胞內形成病毒粒子在高爾基體出芽病毒序列告訴我們什么通過不同病毒的基因組來確定他們之間的關系，提供大量的關于病毒起源的信息。在病毒感染爆發或流行病時，甚至部分測序也可提供病毒起源和病毒在不同人群中的遷移的信息。新的病毒核酸序列可以與疾病聯系起來以及在缺乏標準病毒學技術時用于病毒的定義。一種新的皰疹病毒叫做人類皰疹病毒8型，它是由疾病和無疾病組織中的病毒序列作比較而被確認的。病毒的基因組序列最多只能算生物學的配件目錄：它提供有關病毒內在的一些信息（如病毒蛋白和它們的成分），但是很少有關于病毒與細胞、宿主以及整個人群相互作用的信息。理解基因組在其它群體上如何行為（群體生物學）以及它如何與時變化的（進化）。盡管如此，簡化論者已經提供了易控制的宿主-病毒系統的信息。這些系統允許遺傳和生化分析，并提供體內和體外的感染模型。病毒基因組的“大與小”：尺寸真的重要嗎？圓環病毒（circoviruses），它擁有1.7～2.3kb的環狀單鏈DNA基因組，是目前最小的無缺陷的動物病毒基因組。圓環病毒科的成員包括雞貧血病毒、雞喙和羽毛病病毒、TT病毒（普遍存在的人類病毒，不知是否致病）。乙肝病毒，它導致數百萬人患肝炎和肝癌。它的基因組包含3.2k有缺口的DNA：一條鏈為全長，但互補鏈卻是不完整的。丁型肝炎衛星病毒，雖然它并不是真正意義上的病毒。它有一個1.7kb的單鏈，但卻是高度堿基配對的環狀RNA基因組。這個病原體依賴于乙肝病毒來提供外膜，使它的基因組能夠傳遞。巨病毒（一種可感染變形蟲的病毒）的1,200kb的DNA分子。大基因組區別于小基因組的一個特點是其含有許多編碼參與病毒的復制、核酸代謝和逃避宿主防御系統的蛋白質的基因病毒蛋白的功能基因組的保護裝配成穩定的保護性的蛋白質衣殼特異識別并且包裝核酸基因組在很多病毒顆粒中，與宿主細胞膜相互作用形成囊膜基因組的運輸特異性地結合宿主細胞外的受體傳導特定的信號介導基因組脫衣殼介導與宿主細胞膜的融合與感染細胞內部組分相互作用，指導基因組被運送到合適位點與宿主的其它作用與細胞組分相互作用而運輸到細胞內裝配位點與細胞宿主組分相互作用保證一個有效的感染周期與宿主免疫系統相互作用煙草花葉病毒。通過對纖維的X射線衍射和顆粒的定向凝膠實驗獲得了該病毒的高分辨率的結構。單一的基因組RNA分子和單一的衣殼蛋白形成一個延展的右手螺旋，每一輪含有161/3個蛋白質（μ），每一螺距（螺距P=2.3nm）中單個殘基在軸向的長度為ρ=0.14nm。每個亞基都參與到與鄰居間的相同的相互作用，并且每個亞基都與RNA分子的三個核苷酸相結合，插圖中顯示的是在每個螺距中蛋白質的列裂盤狀組織。（B和C）仙臺病毒，是一種副粘病毒和水泡性口炎病毒（一種彈狀病毒），其核衣殼結構是通過電子顯微鏡獲得的。仙臺病毒和煙草花葉病毒在直徑上相似，并均為中空形態，但是左手螺旋，且各螺旋參數不一樣（μ=13，ρ=0.41nm，P=5.3nm）。水泡性口炎病毒也是中空的，其中30個螺旋直徑相同，后面5至6個一次減少病毒表面的囊膜很多類動物病毒含有除前文所述衣殼或核衣殼之外的結構元件。這些病毒顆粒擁有一個囊膜（來源于宿主細胞的含病毒糖蛋白的膜結構），但是囊膜的大小、形態、復雜程度和性質是不同的。進一步說，病毒膜在脂成分、它們所含有的蛋白質數目及其位置等方面有差異。囊膜形成了帶囊膜的動物病毒的最外層。但是PRD1家族的噬菌體的膜位于正二十面體的下面所有病毒囊膜的基礎是組裝期間從宿主細胞獲得的脂質膜。這個膜結構含有一雙層磷脂分子，其中帶負電的極性頭附著在疏水性脂肪酸的長鏈上非極性脂酰鏈位于分子內部而極性頭位于外部面對液態環境。不過由于病毒囊膜來源于不同細胞膜結構，所以它的脂類組成是變化的。囊膜上固著有病毒蛋白，多數是攜帶共價連接糖鏈（或寡聚糖）的糖蛋白。糖鏈是在翻譯后水平加入到蛋白上的，是在蛋白轉運到細胞膜結構進行子代病毒粒子組裝期間加工完成的。鏈內或鏈間二硫鍵，是這些蛋白的另一個共同化學特征，也是在轉運到組裝位點期間獲得的，這些共價鍵穩定病毒糖蛋白的三級或四級結構病毒的囊膜病毒蛋白四級結構甲病毒屬

semliki森林病毒E1，E2，E3（E1E2E3）3

羅斯河病毒E1，E2（E1E2）3皰疹病毒屬

單純皰疹病毒1型gH,gL（gH,gL）？正黏病毒屬

流感病毒HA（HA1-HA2）3

NA（NA-NA）2

M2（M2-M2）2逆轉錄病毒屬

禽肉瘤病毒屬Env（SU-TM）3彈狀病毒屬

水泡性口炎病毒G（G）3（A）流感病毒HA三聚體的X射線晶體結構。每個構成HA1（藍色）和HA2（紅色）亞單位的單體由一個二硫鍵共價結合。（B）蜱傳腦炎病毒E蛋白二聚體的X射線晶體結構，亞單位顯示為橙色和黃色病毒顆粒內的主要蛋白成分很多類型的病毒顆粒含有在感染細胞中合成病毒核酸所需的酶類。這些酶通常催化病毒特異的合成反應，例如從RNA模板合成病毒mRNA或從RNA模板合成病毒DNA。這些反應（沒有細胞對應反應）由存在于負鏈RNA病毒核衣殼中的RNA依賴的RNA聚合酶和逆轉錄病毒逆轉錄酶所分別催化完成。而痘苗病毒粒子含有一個DNA依賴RNA聚合酶，類似于細胞RNA聚合酶，以及許多修飾病毒RNA轉錄產物的酶。這套酶類的存在是必需的，因為病毒雙鏈DNA基因組的轉錄發生于感染細胞的細胞質，而細胞DNA依賴的RNA聚合酶以及RNA加工裝置限制于細胞核。其它存在于病毒粒子中的酶包括整合酶、帽子依賴的內切核酸酶和蛋白酶。后者用于去除一些特異蛋白間的共價聯系（這些蛋白用于病毒粒子組裝），有助于感染性顆粒的產生一些病毒粒子酶病毒組分功能病毒酶

腺病毒（人腺病毒2型）

蛋白酶，感染性病毒粒子的產生；脫殼皰疹病毒（單純皰疹病毒1型）

蛋白酶，衣殼成熟和基因組衣殼化

蛋白激酶正黏病毒

RNA依賴的RNA聚合酶，病毒基因組RNA和mRNA的合成；帽依賴性內切酶；mRNA合成起始痘病毒(牛痘病毒)αDNA依賴的RNA聚合酶八個亞基病毒mRNA的合成

polyA聚合酶（兩個蛋白）病毒mRNA上poly(A)的合成

加帽酶（兩個蛋白）Pre-mRNA5’帽子的合成

DNA拓撲異構酶病毒DNA特異序列切割呼腸孤病毒（呼腸孤病毒1型）

脒基轉移酶

雙鏈RNA依賴RNA聚合酶反轉錄病毒（禽肉瘤病毒，人體免疫缺陷病毒1型）

反轉錄酶，前病毒DNA合成

整合酶，整合前病毒DNA到細胞基因組

蛋白酶，感染性病毒粒子的產生彈狀病毒（水皰性口炎病毒）

RNA依賴的RNA聚合酶，病毒mRNA和基因組RNA的合成

其它病毒蛋白

皰疹病毒單純皰疹病毒1型

結構蛋白，即早基因轉錄激活

誘發細胞和病毒的mRNA的降解巨細胞病毒

抑制即早基因蛋白作為抗原的遞呈痘病毒(牛痘病毒)

結合早期基因啟動子，是它們轉錄所必需

與病毒RNA聚合酶相關，特異性分子反轉錄病毒（人體免疫缺陷病毒1型）

不同細胞型感染的需要其它病毒核酸

皰疹病毒（人體巨細胞病毒）

？

細胞組分

多瘤病毒（猿猴病毒40）組蛋白H2A,H2B,H3和H4環形雙鏈DNA基因組的包裝反轉錄病毒

禽肉瘤病毒，人體免疫缺陷病毒1型

首條前體DNA鏈合成的引物人體免疫缺陷病毒1型環菲林A感染周期的早期步驟

尿嘧啶DNA糖基化酶一種DNA修復酶

有利于吸附與侵入病毒的吸附與侵入病毒吸附細胞識別病毒的細胞受體：細胞受體類型；病毒粒子如何吸附受體病毒粒子的內吞：膜融合病毒粒子及亞病毒顆粒在細胞內的運動：

病毒通過受體誘導的信號轉導病毒脫衣殼的機制：在細胞質膜脫衣殼；在內吞過程中脫衣殼病毒基因組運輸至細胞核：核定位信號；核孔復合物；入核路徑流感病毒RNP的入核；DNA基因組的入核；反轉錄病毒基因組的入核在吞噬作用中，接觸細胞表面的大顆粒如細菌或細胞碎片被延伸的細胞質膜吞噬。

吞噬體最終與溶酶體融合，使囊泡內的物質降解。

內吞作用包括細胞質膜小片區域的內陷和脫落，導致非特異性的分子內化（胞飲作用或液相內吞）或能結合細胞表面受體的分子的特異性攝入（受體介導的內吞）細胞外液中的大分子被攝入的機制病毒的侵入病毒進入細胞不是一個被動過程，而是依賴于病毒充分利用細胞的正常生理進程，包括內吞（endocytosis）、膜融合、囊泡運輸（vesiculartrafficking）以及轉運入細胞核內。由于病毒基因組編碼的功能有限，病毒侵入細胞完全依賴細胞的加工病毒到達在易感細胞表面后發生的一系列變化使以便于病毒基因組進入細胞漿或細胞核。病毒顆粒粘附至細胞質膜上是其入侵宿主細胞的第一步，這一過程是通過與細胞表面的特異性受體分子的結合完成的。細胞受體在病毒脫衣殼（uncoating）過程中起重要作用。脫衣殼后病毒基因組被釋放，起始基因表達，和基因組進行復制。病毒粒子與其細胞受體的相互作用可能改變核衣殼構象；或細胞受體可能使病毒粒子進入細胞內吞途徑，在內吞途徑過程中，由低的pH值和蛋白酶的作用引發脫衣殼。在細胞核中復制的病毒基因組通過細胞轉運途徑由胞漿定位到核內復制位點。在細胞核中復制的此類病毒包括所有的DNA病毒（痘病毒除外）和RNA病毒包括逆轉錄病毒、流感病毒和波納病毒。A型流感病毒結合到與細胞表面糖蛋白或糖脂共價連接的寡聚糖鏈帶負電的末端唾液酸殘基上。許多細胞表面存在唾液酸可解釋流感病毒能夠附著許多類型細胞的原因。流感病毒與單個唾液酸殘基的作用是低親和力的，不過由于病毒粒子表面存在大量血凝素（HA）分子，細胞糖蛋白和糖脂上有大量唾液酸殘基，它們相互作用機率大，導致了病毒結合細胞表面的高親和力。1940年代早期發現流感病毒表面含一種酶類，矛盾之處在于它能移除細胞表面受體，后來發現該酶是病毒編碼的外膜蛋白唾液酸酶，可切割唾液酸的糖苷連接（圖5.4）。病毒粒子釋放需要該酶，促進病毒粒子在呼吸道傳播人類免疫缺陷病毒1型的細胞受體，CD4HIV-1的細胞受體是55Kd的棒狀分子CD4蛋白，它是含有四個Ig樣結構域的Ig超家族成員。許多技術被用來確定其與HIV-1作用的位點，包括定點突變和對CD4與病毒吸附蛋白SU的復合體的X-衍射晶體學研究。AIDS治療的初步策略之一，就是使用缺失了跨膜區域的可溶性CD4蛋白，來抑制病毒感染。該治療方式的原理是可溶性CD4能結合病毒顆粒從而阻斷它們吸附到宿主細胞表面的CD4上。盡管在細胞培養實驗中證實可溶性CD4對病毒感染的抑制，臨床試驗結果卻不佳。部分原因在于每個病毒外膜包含眾多（～30）可以結合CD4結構的拷貝，所以必須有相對高血清濃度的可溶性CD4才能阻斷全部病毒，而血液中可溶性CD4的半衰期極短，這使得問題更加棘手。此外，人免疫缺陷病毒還能通過細胞融合在細胞間傳播，這一過程不易被循環系統中可溶的CD4阻斷。流感病毒HA流感病毒HA是結合細胞受體唾液酸的病毒糖蛋白。HA單體以前體形式合成，然后前體糖基化并被切割形成HA1和HA2亞單位。每一個HA單體含有一個長的螺旋型的莖（stalk）狀結構通過HA2錨定在膜上，以及一個頂部的大的HA1球狀結構（包括了唾液酸結合口袋）。雖然所有A型流感病毒株的吸附需要唾液酸，但是它們對不同唾液酸寡聚糖的親和力是有區別的。例如，人病毒株傾向于結合通過（2，6）糖苷鍵連接的唾液酸，這類唾液酸主要分布于人呼吸道上皮細胞中。禽病毒株傾向于結合通過（2，3）糖苷鍵連接的的唾液酸，這類唾液酸主要分布于鴨腸道上皮細胞中。唾液酸結合HA的口袋中的氨基酸序列決定了哪種唾液酸被優先結合，從而決定了病毒的宿主范圍。例如，1918流感毒株被認為是禽流感病毒的變體，在唾液酸對禽HA的結合口袋中的一個氨基酸殘基的變化使它能夠識別人類細胞中大量存在的（2，6）連接的唾液酸，從而感染人體。噬菌體基因組進入細菌宿主的方式與病毒和真核細胞不同噬菌體DNA的注射裝置一個主要的不同點是當噬菌體的核酸進入細胞時噬菌體外殼仍然在細菌表面。有些噬菌體的基因組DNA在很高的壓強下(最高到6.0×106pa[870磅/平方英寸])被包裝到衣殼中因此這樣將核酸注射到細胞中的過程不存在于真核細胞的病毒入侵中。噬菌體的尾部纖維絲與大腸桿菌表面的受體(黑色)結合啟動感染。這個結合過程使基板發生構象變化，鞘殼收縮。從而使堅硬的尾管通過頂部的細針刺入細菌外膜。當細針接觸到外周胞質的肽聚糖層時，細針解離，基板上的三個溶菌酶結構域被激活。從而使細菌的肽聚糖層裂解，容許DNA進入細胞脫衣殼機制脫衣殼是從病毒保護性蛋白外殼或脂質囊膜中釋放病毒核酸的過程，而多數情況下，釋放的核酸仍然和病毒蛋白形成復合體。在細胞質膜上或者胞內囊泡中，嚢膜病毒在病毒囊膜與細胞膜融合時脫衣殼。無嚢膜病毒往往通過內吞途徑進入細胞，基因組從胞內轉運小泡內釋放或錨定在核孔復合物上流感病毒入侵細胞天然形式的HA的球狀頭介導病毒結合到含唾液酸的細胞受體上。病毒受體復合體被內吞，H＋進入內體使內環境酸化。此時HA經過構象重排，產生一個融合原蛋白。天然HA（黃色）的環狀區域變為卷曲螺旋形式，使融合肽（紅色）移到分子頂端，靠近細胞膜。在病毒外膜，長α螺旋（紫色）包繞三體核心,將球狀頭拉向一邊。長的卷曲螺旋展開進入細胞膜，使其靠近病毒外膜，發生融合。圖中未顯示HA的傾斜狀態。為了將vRNP釋放到細胞質中，在酸性內體中的H＋離子由M2離子通道泵入病毒粒子內部。因此當病毒和內體膜融合之后vRNP與M1解離。釋放的vRNP通過一個核定位信號依賴機制經核孔復合體輸入到細胞核中（見“流感病毒RNP的輸入”）流感病毒M2蛋白是首先發現的作為離子通道的病毒蛋白，它提供了可能解決這兩個問題的方法。病毒粒子外膜含有少量（14到68）的M2蛋白分子，形成同源四聚體。當純化的M2組裝到人工脂雙層中時，觀察到離子通道活性，表明只需要M2蛋白就可以發揮作用。M2蛋白通道結構比其他離子通道簡單得多，是目前所發現的最小通道。在HA催化的膜融合發生前，內體的低pH值就激活了M2離子通道，質子進入病毒顆粒中。病毒粒子內的pH值下降導致M1蛋白的構像變化，因此干擾了M1-vRNP的相互作用。隨后發生病毒囊膜和內體膜的融合，脫離M1的vRNP被釋放到細胞質中，隨后進入細胞核中。對這種模型的支持來自于抗流感病毒藥物金剛烷胺（amantadine）的研究，該藥物特異性抑制M2離子通道活性。在該藥物存在時，流感病毒顆粒可以結合細胞，進入內體，并經歷HA介導的膜融合，但是vRNP不能從內體膜中釋放出來病毒與細胞受體的結合將病毒顆粒富集到細胞表面，同時還激活了能促進細胞侵入和病毒胞內運動的信號通路，以及產生了能加強病毒在細胞內增殖和(或)影響致病力的細胞應答。柯薩基病毒B3與它的細胞受體結合觸發信號傳導使受體更易于介導病毒入侵。柯薩基病毒和腺病毒的受體Car并不表達在排列于腸道和呼吸道的上皮細胞表面頂端。這個膜蛋白是緊密連接的組分，病毒不能輕易接觸到它。為了進入上皮細胞，柯薩基病毒B3結合于表面受體CD55。這一結合激活Abl激酶，然后引發Rac依賴的肌動蛋白重排。這些變化使病毒移動到可以結合Car的緊密連接處，從而入侵細胞。信號轉導對SV40入侵細胞也至關重要。這個病毒和它的糖脂類細胞受體GM1神經節苷脂結合后激活酪氨酸激酶，進而使微絲重排，將病毒內化入小窩中，小窩囊泡轉運到內質網。在病毒進入細胞的過程中有約80種細胞蛋白激酶被激活參與調控。病毒通過受體誘導的信號轉導病毒蛋白阻抑MHCI類系統在細胞表面的抗原呈遞在抗原提呈的外源性途徑中，蛋白可發生內化并降解成可與MHCII類分子結合的小肽,這些復合體可被運輸至細胞表面，并在此被CD4+T細胞受體識別。活化的CD4+T細胞可剌激CTLs的發育并幫助協調對抗病原體的抗病毒反應。因此任何可調節MHCII分子抗原提呈途徑的病毒蛋白可能都會干擾Th細胞的活化。人類巨細胞病毒US2蛋白可促進II類DR-α和DM-α分子的蛋白酶體途徑降解作用。EB病毒BZLI2蛋白可與細胞內和細胞表面的MHCII類蛋白相互作用，從而阻斷T細胞的活化。單純皰疹病毒株KOS感染可導致MHCII類復合體從內質網的移除。人類免疫缺陷病毒Nef蛋白可阻止CD4和MHC分子在細胞表面的呈現。在內質網，Nef可能干擾酸化，從而影響抗原肽在MHCII類蛋白上的裝載。病毒通過調控MHCII類分子的表達免疫逃逸通過干擾MHC蛋白的生成和功能而使感染持續存在

病毒觀察到的表型及假定的機制RNA1型人類免疫缺陷病毒Tat蛋白引起MHC-1基因轉錄得降低；Vpu干擾MHC-1合成起始步驟；Nef促進MHC-1從細胞表面的內吞小鼠肝炎病毒降低特定MHC-1基因的轉錄水平呼吸道合胞病毒降低MHC-1基因的轉錄水平脊髓灰質炎病毒蛋白抑制含有MHC-1蛋白的顆粒的轉運DNA腺病毒19KDa的E3gp使MHC-1維持在內質網中；降低MHC-1基因的轉錄水平EB病毒EBNA-4可能阻斷抗原肽的合成或者其從胞質向內質網的轉運；細胞表面MHC-1等位基因特異性的降低人類細胞巨化病毒US3使MHC-1維持在內質網中；US6Tap所介導的肽段的轉運；US11和US2通過不同的機制將MHC-1從內質網向胞質轉運；UL10減慢MHC-1從內質網中輸出的速度；UL83阻抑肽段IE1的呈遞單純皰疹病毒ECP47結合Tap轉運子，阻抑肽段向內質網的轉運牛痘病毒降低MHC-1在細胞表面的豐度，機制不明蛋白質的泛素化是一種重要的調控機制，它指導內吞、分選和降解許多γ皰疹病毒和痘病毒編碼一類具有E3泛素連接酶