1、三、漁藥安全性評價漁藥毒理學 漁藥毒理學：研究與漁藥對水生生物的有害影響以及、對人類和環境生態的潛在危害以及控制和預防危害的發生 。主要研究內容 1. 急性毒性試驗 2.亞急性毒性試驗 3.慢性毒性試驗 4.特殊毒理學試驗 （1）繁殖試驗 （2）致畸試驗 （3）致突變試驗 （4）致癌試驗1.急性毒性試驗 在1天內單次或多次（2-3次）給藥，7天內連續觀察實驗動物的毒性反應及死亡情況。試驗期間一般不投餌急性毒性試驗測定指標： 開始致死濃度（ILL） 半數致死濃度（Lethal dose concentration，LC50）（半數致死量，LD50） 半數有效量（ED50） 半數忍受限（TLm）

2、半數致死濃度（ LC50 ）較穩定，誤差小，是衡量藥物毒性大小的常用指標。 LC50 的計算方法改進寇氏法 實驗設計：各組動物數相等 最小劑量組死亡率0% 最大劑量組死亡率100% LD50=lg-1 Xm I ( p - 0.5 ) Xm:最大劑量的對數 I:相鄰兩劑量比值（高劑量作為分子，低劑量作為分母）的對數 P:各組死亡率漁藥的安全濃度評價方法：經驗公式：安全濃度=96h半致死濃度（96hLC50）0.12.亞急性毒性試驗 觀察受試動物在較長時間（1/10左右的生命時間），少量多次反復接觸藥物所引起的損害或產生的中毒作用。亞急性毒性試驗常用方法： （1）細胞培養：測定培養細胞中核糖核酸

3、的合成，反映藥液對細胞的毒性作用 （2）組織病變：H-E染色，觀察組織病理變化 （3）生理生化指標測定：鋅能使魚類血液淋巴細胞數量減少；有機磷農藥對膽堿酯的活性有特異性抑制作用 （4）魚類呼吸活動影響：測定好氧率、鰓蓋活動頻率或呼吸頻率，研究藥物對魚類呼吸活動的影響3.慢性毒性試驗 受試動物反復多次給藥，連續超過90天。目的：觀察受試動物長期連續接觸藥物對機體的影響，從而確定最大無作用劑量試驗方法：與亞急性試驗在實驗設計、觀察指標等方面基本相同 一般在急性毒性試驗和亞急性毒性試驗的基礎上進行 新藥研究，臨床前安全性評價，臨床安全用藥劑量、毒副作用檢測4.特殊毒理學試驗（專門毒性試驗） （1）繁

4、殖試驗：受試藥物對實驗動物生殖機能的影響 （用小鼠或大鼠試驗） （2）致畸試驗：了解受試藥物是否通過母體對胚胎發育過程產生不利影響（用小鼠、大鼠或兔子試驗，魚類用親魚或魚卵） （3）致突變試驗：生物細胞的遺傳物質出現可被察覺并可遺傳的變化，包括基因突變和染色體畸變 （4）致癌試驗：對可能致癌的藥物必須進行的試驗（用大鼠或小鼠，有時需增加一種犬或猴）第三節 漁藥的使用一、漁藥的選擇二、漁藥的使用方法三、漁藥使用注意事項一、漁藥的選擇漁藥選擇的原則（1）有效性：選擇療效最好的藥物，盡快好轉和恢復健康，減少損失選用抗菌藥，避免用藥盲目性及濫用藥，需進行病原菌對藥物敏感性試驗 最小抑菌濃度（minim

5、um inhibitory concentration，MIC）抗菌藥物在培養基中系列倍比稀釋，接種在培養集中的病原菌被完全抑制的最低藥物濃度。（2）安全性：“是藥三分毒” 各種藥物都有一定的毒性（副作用），考慮治療作用及不良反應 a.養殖對象本身的毒性損害 b.水域環境的污染 汞制劑，有機氯殺蟲劑（毒性大，半衰期長，引起二次污染和積蓄中毒） 孔雀綠（致畸、致癌、致突變） c.對人體健康的影響（濫用抗生素和磺胺藥物）（3）方便性：群體用藥（潑灑、藥餌）（4）經濟性：農業型產業（廣泛性、分散性和大面積性） 二、漁藥的使用方法潑灑法（全池潑灑）懸掛法（掛簍袋法）浸洗法（洗浴法）涂抹法（涂擦法）口服

6、法（投喂法）注射法三、漁藥使用注意事項1.正確診斷，對癥下藥 藥物針對性（防治百病）2.了解藥物性能，選擇有效的用藥方法 根據藥物理化特性，合理使用、管理和配置 （漂白粉，易潮解；高錳酸鉀、雙氧水，現配現用） 混養：選用對患病種類安全，同時考慮選擇的藥物對未患病種類是否安全 （魚蝦蟹混養，敵百蟲）3.注意藥物相互作用，避免配伍禁忌 藥物相互作用：藥效加強或毒副作用減輕 藥效減弱或毒副作用增強 同一發病水體同時使用兩種以上的藥物可能出現一下情況：a.拮抗作用：作用相互抵消或減弱無效或效果差（土霉素與磺胺藥）b.協同作用：作用相加或相乘藥效增強（TMP+SMZ，卡那霉素與四環素）c.無關系：兩種藥

7、物同時使用時各自的藥效不受影響，對所治療的疾病仍有通常的療效（很少應用）配伍禁忌應注意：a.藥理性禁忌（療效降低，相互抵消或增加毒性） 使用沸石（吸附），不應再短期內（1-2天）使用其他藥物；使用生石灰的池塘不易馬上使用敵百蟲（兩者在水中作用提高毒性）b. 理化性禁忌（酸堿藥物的配伍） 四環素族（鹽酸鹽）與青霉素鈉（鉀）配伍，可使后者分解，生成青霉素酸析出 4.了解養殖環境，合理施放藥物量水體單位：池塘、網箱池塘對藥物作用影響因子： a.理化因子：pH、DO、鹽度、硬度、水溫等 b.生物因子：浮游生物、底棲生物的數量和密度 c.池塘性質：面積、性狀、水深淺和底質狀況等正確測量池塘面積和水深，計

8、算潑灑藥量；正確估計池塘放養種類的數量和體重，計算投喂藥餌量；安全、有效發揮藥物作用漁藥常用計量單位：ppm（1g/m3）5.注意不同養殖種類、年齡和生長階段的差異性（1）不同養殖種類和品種，對藥物的耐受性不同（2）同一養殖種類和品種，不同年齡和生長階段對藥物的耐受性不同 鱸魚、真鯛、淡水白鯧比鯉科魚類對敵百蟲敏感； 斑節對蝦對季銨鹽類消毒劑敏感； 魚蝦混養池，魚患寄生虱病時，便不能使用敵百蟲等有機磷農藥全池潑灑，應選用其他藥物，因為蝦、蟹對有機磷農藥十分敏感，全池遍潑敵百蟲，就會造成蝦、蟹中毒死亡。6. 認真觀察群體動態，注意總結防治效果 用藥觀察 異常及時采取措施（排水，加注新水） 3-6

9、天，病情好轉，死亡基本停止，療效尚好； 死亡數保持治療前或超過治療前，無效。第四節 漁藥的常見種類及作用機理 一、抗病毒藥 二、抗菌藥 三、殺真菌藥 四、殺寄生蟲藥和驅蟲藥 五、中草藥 六、環境改良劑與消毒劑 七、調節代謝及促生長藥物 八、生物制品和免疫激活劑一、抗病毒藥 病毒：最原始的自我復制，嚴格的細胞內寄生的非細胞生物 選擇性地抑制病毒而對宿主細胞低毒性的藥物是研制抗病毒藥的難點常用：病毒靈、鹽酸嗎啉呱、碘伏等 目前還未能找到真正有效治療病毒病的藥物 聚維酮碘（聚乙烯吡咯烷酮碘、碘絡酮、PVP-I）：（有效碘9-12%）， PVP-I遇水后釋放出元素碘而起作用。廣譜消毒劑。主要用于魚卵、

10、水生生物體表消毒對蝦卵：0.3-0.6 ppm 10 min魚卵：10-15 ppm 5-10 min治療大菱鲆：30-50 ppm 浸洗15-20 min，同時口服2 g/Kg餌料案例 2002年，萊西一養殖場發現部分大菱鲆體表出血，發紅，隨后潰爛。 診斷：鏡檢潰瘍處無細菌，檢查體表無寄生蟲，排除人為損傷，初步判斷為病毒性感染。牙鲆體表出血示意圖治療方法 內服：將PVP-I拌到餌料中投喂大菱鲆，每公斤餌料用2 g 外用：用PVP-I浸浴大菱鲆15-20 min，用量30-50 ppm。結果：大菱鲆體表出血癥狀明顯好轉二、抗菌藥 1.抗生素 2.磺胺類藥物 3.喹諾酮類藥物 4.呋喃類藥物1.

11、抗生素氯霉素： G- 、 G+ 、立克次氏體。抗藥性，影響生長。甲砜霉素：第二代氯霉素類藥物。抗菌譜同氯霉素。體外抗菌作用較氯霉素弱，體內較氯霉素強。氟苯尼考（氟甲砜霉素）：第三代氯霉素類藥物。抗菌譜廣，吸收好，體內分布均勻。（80年代后期美國研制的一種氯霉素類廣譜抗菌藥，90年代在日本首次上市。2000年我國批準為國家二類新獸藥。作用機理是與細菌50S亞基結合，抑制肽酰基轉移酶，從而抑制肽鏈延伸，干擾蛋白質合成。無致畸、致癌、致突變作用）土霉素、鹽酸土霉素： G- 、 G+ 、立克次氏體、某些大型動病毒及原蟲 海水中可與鈣、鎂形成絡合物，降低抗菌活性四環素、鹽酸四環素： G- 、 G+ 、立

12、克次氏體、支原體。（商品上市前3天停藥）金霉素、鹽酸金霉素：抗菌譜同四環素、土霉素。強力霉素：廣譜半合成四環素類抗生素，抗菌譜同四環素、土霉素，抗菌活性較強氨芐青霉素：廣譜半合成青霉素，較強的抗菌性青霉素：G+菌及某些G-菌有效紅霉素：抗菌譜同青霉素G，抗G+菌硫酸鏈霉素：抗菌譜較廣，多種G-菌，對一些G+菌也有效，但不如青霉素2.磺胺類藥物20世紀30年代開始應用分類 腸道易吸收的磺胺藥（短效磺胺、中效磺胺、長效磺胺）：主要磺胺藥種類 腸道難吸收的磺胺藥：磺胺脒 外用磺胺藥：磺胺醋酰鈉抗菌作用：G+、G-。高度敏感菌（鏈球菌、沙門氏菌、大腸桿菌等） 敏感菌（變形桿菌、巴斯德氏菌、金黃色葡萄球

13、菌等）抗菌作用機理：抑菌藥。干擾細菌葉酸代謝抑制細菌生長。磺胺類藥物磺胺嘧啶（SD）：C10H10O2N4S 中效磺胺藥。細菌性敗血病、爛鰓病、潰瘍病、腸炎、弧菌病、鏈球菌病。口服。磺胺甲基嘧啶（SM）： C12H14O4N4S 弧菌感染 中效磺胺藥。細菌性敗血癥、細菌性腸炎、弧菌病、鏈球菌病、魚類原蟲病。口服。磺胺異噁唑（SMT）： C11H13O3N3S 與SD相似但抗菌作用較SD強，與抗菌增效劑TMP合用（復方新諾明），效果可增強數十倍。氣單胞菌、假單胞菌、愛德華氏菌、弧菌、巴斯德氏菌、鏈球菌等。口服或藥浴。本品不能與酸性藥物同用（如Vc） 日本用1%的濃度，藥浴1min，然后在空氣中放

14、置10min，對在采捕過程中受傷的或養殖過程中因細菌感染的病鮑有良好的效果 。磺胺二甲嘧啶（SMM）： C11H12O3N4SH2O中效磺胺藥。細菌性敗血癥、爛鰓病、腸炎等。口服。磺胺噻唑（SP）：C9H9O2N3S2 赤皮病、癤瘡病。口服、藥浴或涂擦。磺胺脒（SG）： C7H10O2N4SH2O 細菌性腸道感染。口服。甲氧芐嘧啶（TMP）： C14H18O3N4 抗菌增效劑（磺胺增效劑），不單獨應用，多與其他磺胺藥合用。漁用及禁用磺胺類常用：磺胺嘧啶、磺胺甲基嘧啶、磺胺異噁唑、磺胺間甲氧嘧啶、甲氧芐氨嘧啶等禁用：磺胺類藥物在鰻魚飼料添加劑中已禁止使用3.喹諾酮類藥物第一代（20世紀60年代中

15、期）：萘啶酸、吡咯酸 抗菌譜窄，半衰期短，毒副作用大，細菌耐藥性發展迅速。現很少應用第二代（20世紀70年代）：吡哌酸、噁喹酸、氟甲喹、噻喹酸 抗菌性增強，抗菌譜擴大第三代（20世紀80年代）：氟喹諾酮類。以氟哌酸（諾氟沙星）為代表。 抗菌譜廣，毒副作用小，殺菌力強，吸收快，體內分布廣，消除半衰期長，與其他抗菌素之間無交叉耐藥性，有較長的抗菌后效應（4-8h），抗菌作用較第一代高數十倍甚至百倍。 氟喹諾酮類是目前國內外研究的重點抗菌藥物。第四代（1987年至今）：司帕沙星、莫西沙星、曲伐沙星 趨于廣譜，長效，具廣闊發展前景。（人醫臨床）水產養殖中使用的喹諾酮類藥物（1）萘啶酸：C12H12O3

16、N2 主要對G-菌，具抑菌和殺菌作用 弧菌病和氣單胞菌病。 口服或藥浴（2）噁喹酸：C13H11O5N 大多數G-菌及部分G+菌 弧菌病及巴斯德氏菌病（類結節病） 口服或藥浴基本摒棄不用（3）氟哌酸：C16H18O3N3F G-菌、 G+菌。海淡水魚蝦類主要細菌性疾病。 口服、浸浴、注射漁用及禁用喹諾酮類 國內外獸醫專用的新氟喹諾酮（FQS）已批準上市品種 7種： 恩諾沙星（ENR）、達氟沙星（DAN）、倍諾沙星（BEN）、 奧比沙星（ORB）、雙氟沙星（DIF）、沙拉沙星（SAR）、 麻保沙星（MARB）我國農業部批準用于農業動物的FQS： 氟哌酸（諾氟沙星，NOR）、環丙沙星、培氟沙星、氟

17、嗪酸（氧氟沙星，OFL）、洛美沙星禁用：環丙沙星（從1987年至今廣泛應用于醫藥） 恩諾沙星（藥殘已作為限制鰻魚出口日本的主要因子）4.呋喃類藥物（已全部被列為禁藥）呋喃西林（呋喃新，NF）：C6H6O4N4 一般用于魚、蝦類體外細菌感染。藥浴呋喃唑酮（痢特靈） ：C8H7O5N3 預防和治療多種魚、蝦類細菌性疾病。口服或藥浴呋喃那斯 ：C12H10O4N2 具有廣泛的抗菌譜，抗菌作用強 日本廣泛應用于魚、蝦類細菌性疾病的防治。口服給藥我國水產養殖禁用抗菌藥物藥物類別藥物名稱別名禁用原因抗生素類氯霉素對人毒性大，抑制骨髓造血功能，引起再生障礙性貧血，身體不能制造紅血球、白血球和血小板，造成貧血

18、，抵抗力下降，嚴重者可致死亡紅霉素對人毒性較大，引起肝臟損害、過敏及腸道反應螺旋霉素對魚類等有不良反應喹諾酮類環丙沙星環丙氟哌酸人類使用的新藥，影響對人類疾病治療磺胺類磺胺噻唑消治龍乙酰化程度高，半衰期短，療效差磺胺脒磺胺呱毒性較其他腸道磺胺藥大磺胺甲基嘧啶磺胺甲嘧啶溶解度低，毒副作用大（中國在鰻中禁用SMZ，日本禁用）呋喃類呋喃西林呋喃新引起人體細胞染色體突變和致畸，引起過敏反應呋喃唑酮痢特靈呋喃那斯水產品漁藥殘留限量藥物類別藥物名稱指標（MRL）/（ug/Kg）中文英文抗生素類四環素類金霉素Chlortetracycline100土霉素Oxytetracycline100四環素Tetrac

19、ycline100氯霉素類氯霉素Chloramphenicol不得檢出喹諾酮類惡喹酸Oxilinic acid300磺胺類及增效劑磺胺嘧啶Sulfadiazine100（以總量計）磺胺甲基嘧啶Sulfamerazine磺胺二甲基嘧啶Sulfadimidine磺胺甲惡唑Sulfamethoxazole甲氧芐啶Trimethoprim50硝基呋喃類呋喃唑酮Furazolidone不得檢出其他己烯雌酚Diethylstilbestrol不得檢出喹乙醇Olaquindox不得檢出三、殺真菌藥1.亞甲基藍 殺菌和殺蟲。小瓜蟲病和三代蟲病 0.5-1.0ppm全池潑灑或10ppm浸浴10-20min 與微生物酶系統發生氫離子的競爭性對抗，使酶成為無活性的氧化狀態起到殺菌和殺蟲的作用2.孔雀綠：幼體 0.005-0.01ppm；成體 0.1-0.2ppm （孔雀綠：三苯甲烷類燃料。有時混稱孔雀石綠。 孔雀綠為有機染料；孔雀石綠指主要成分為堿性碳酸銅的無機顏料） （禁用，“三致”致癌、致畸、致突變）3.制霉菌素：C47H74O17N 作用機理：與真菌原生質膜上的固醇類物質結合，而使原生質膜破壞，導致菌體內容物外漏而死。水霉、鰓霉、對蝦幼體鏈壺菌病等。口服或藥浴。