1、循證醫學Evidence-based medicine藥物不良反應Adverse Drug Reactions新藥上市前的臨床試驗 動物試驗 期臨床試驗 期臨床試驗 3*耐受量范圍,給藥方案*藥動學：參數,有效濃度 及持續時間，生物利用度*安全性,不良反應及其與血藥濃度的關系安全性為主，耐受量男性健康自愿者10100例1數月藥效為主劑量25-100病人特殊疾病500病人數月2年我國開放2030例我國盲法100對以上階段 試驗內容 目的 例數 時間期期*藥效學：嚴格選擇病例,設 對照組（抗癌藥等例外）*安全性,短期不良反應*確定最佳治療量范圍*受益/危害比率*藥效學：設盲分組：安慰藥，陽性藥（可

2、免設）*安全性,不良反應 *受益/危害比率安全療效劑量14年資料已呈送審批，期試驗仍在繼續，擴大樣本數累積安全性數據安全13年產品批準注冊上市 臨床普遍用后大型研究*安全性,罕見、嚴重、長期、特殊不良反應*流行病學安全上市后監測全球大量病人試生產2年我國盲法300對以上我國開放2000例以上期期B20003000病人正式生產 1-6年階段 試驗內容 目的 例數 時間新藥名為“TGN1412”，由德國生物制藥公司TeGenero制造，主要用于治療白血病、風濕性關節炎和多種硬化癥。 6上市前藥品臨床安全性評價存在局限性的原因 上市前藥品臨床試驗病例數相對較少，一些 低頻度不良反應，很難在此期間被發

3、現； 上市前臨床試驗療程一般較短，觀察期亦較 短。一些需經較長時間應用才能發生的反應 ，或停藥后的滯后不良反應，難以在臨床試 驗期間被觀察到；7 II期和III期臨床試驗，受入選條件的限制（ 入選病例年齡、合并癥均有限制） ，不可能 觀察到受試藥品對特殊人群的毒性作用； 對照性臨床試驗的觀測指標只限于實驗設計 規定的內容，觀察臨床反應，可能被疏漏， 導致臨床評價的片面性； 不可能認識偶見不良反應（0.11%）和罕見 不良反應（0.01%）。8ADR藥物不良反應WHO概念：藥物不良反應系指合格藥品在正常用法用量下用于預防、診斷、治療疾病或調節生理機能時出現的有害的和與用藥目的無關的反應。 藥物不

4、良反應ADR構成要件第一，必須是合法合格藥品， 假劣藥品造成的人身損害不能認定為藥品不良反應。藥物不良反應ADR構成要件 第二，藥物不良反應定義排除了意向性和意外性過量用藥與用藥不當所致的不良反應: 錯誤用藥引起作用；給藥劑量不當引起的作用； 因藥物的生物利用度疑難問題而使治療失敗；患者不合作、濫用而導致的意外事故等。藥物不良反應ADR構成要件第三，服用藥品后發生了與治療目的無關的或者是出乎事先預料的、確定的有害反應。藥物不良反應與藥品應用有因果關系。藥物不良反應ADR構成要件 三要件： 合法合格藥 非意向性 有因果關系 作為構成法定藥品不良反應的條件缺一不可，必須同時滿足才可鑒定一藥品為藥品不良反應。反應停海豹樣畸形 A型B型與劑量有關 與劑量無關藥理作用增強所致 與正常藥理作用無關可以預測 難以預測發生率高，死亡率低 發生率低，死亡率高副作用、毒性反應、過度效應、首劑效應、撤藥反應、繼發反應 藥物變態反應、異質反應ADR分類判斷標準不良反應是在服藥后還是在服藥同時發生的；是否符合該種藥物的不良反應類型；停藥后是否有所改善；再次使用時是否重復出現同樣的反應；反應能否用藥物的藥理作用、已知疾病的特征和其他治療解釋；ADR的判斷和測量指標 有待進一步觀察再分類因倫理所限不允許再重復 標準肯定很可能可能可疑合理的時間順序（時序性）是是是是已知藥物的反應類型（生物學意義）