1、放射性藥物化學(xué)第四章 醫(yī)用放射性標(biāo)記化合物【目的】n學(xué)習(xí)并掌握有關(guān)標(biāo)記化合物的若干基本學(xué)習(xí)并掌握有關(guān)標(biāo)記化合物的若干基本概念概念n掌握標(biāo)記化合物的命名、分類、特點(diǎn)及掌握標(biāo)記化合物的命名、分類、特點(diǎn)及制備要求制備要求n了解并掌握幾種放射性標(biāo)記化合物的制了解并掌握幾種放射性標(biāo)記化合物的制備方法備方法一、基本概念1.標(biāo)記（labell）;標(biāo)記化合物（labelled compound） 是指化合物中某一個或多個原子或其化是指化合物中某一個或多個原子或其化學(xué)基團(tuán)，被其易辨認(rèn)的同位素或其它易辨學(xué)基團(tuán)，被其易辨認(rèn)的同位素或其它易辨認(rèn)的核素，或其基團(tuán)所取代而得到的產(chǎn)物。認(rèn)的核素，或其基團(tuán)所取代而得到的產(chǎn)物。

2、這中取代過程就稱為標(biāo)記。這中取代過程就稱為標(biāo)記。一、基本概念2. 同位素標(biāo)記（isotopic labelling）;非同位素標(biāo)記（non-isotopic labelling） 化合物中的原子被其同位素的原子所化合物中的原子被其同位素的原子所取代的標(biāo)記稱為同位素標(biāo)記。取代的標(biāo)記稱為同位素標(biāo)記。 用組成化合物以外的原子進(jìn)行標(biāo)記，用組成化合物以外的原子進(jìn)行標(biāo)記，稱為非同位素標(biāo)記。稱為非同位素標(biāo)記。一、基本概念2. 同位素標(biāo)記（isotopic labelling）;非同位素標(biāo)記（non-isotopic labelling） 同位素標(biāo)記，由于取代后化合物在同位素標(biāo)記，由于取代后化合物在物理、化學(xué)

3、和生物性質(zhì)上不會引起顯著物理、化學(xué)和生物性質(zhì)上不會引起顯著差異，因此稱為理想標(biāo)記；而非同位素差異，因此稱為理想標(biāo)記；而非同位素標(biāo)記所引起的變化比同位素標(biāo)記大，因標(biāo)記所引起的變化比同位素標(biāo)記大，因此又稱為非理想標(biāo)記。此又稱為非理想標(biāo)記。一、基本概念3. 定位標(biāo)記（specific labelling）與名義定位標(biāo)記（nominal labelling） 定位標(biāo)記是指標(biāo)記原子處于標(biāo)記化合物定位標(biāo)記是指標(biāo)記原子處于標(biāo)記化合物的指定位置，常用符號的指定位置，常用符號“S”S”表示。表示。 名義定位標(biāo)記又稱為準(zhǔn)定位標(biāo)記，它是名義定位標(biāo)記又稱為準(zhǔn)定位標(biāo)記，它是指在標(biāo)記過程中，從標(biāo)記方法預(yù)測，標(biāo)記原指在標(biāo)記

4、過程中，從標(biāo)記方法預(yù)測，標(biāo)記原子應(yīng)該在某特定位置上，而實(shí)際標(biāo)記結(jié)果未子應(yīng)該在某特定位置上，而實(shí)際標(biāo)記結(jié)果未作鑒定，或鑒定結(jié)果在特定位置上的標(biāo)記原作鑒定，或鑒定結(jié)果在特定位置上的標(biāo)記原子不能肯定大于子不能肯定大于9595，常用符號，常用符號“n”n”表示表示。一、基本概念S-I*-6-碘代膽固醇（IC）S-6-I*IC定位標(biāo)記n 3-I* IBZMD2 受體顯像劑名義定位標(biāo)記I*OHCONHCH2HO*IOCH3NHCH2CH3123456一、基本概念4. 全標(biāo)記（general labelling）與均勻標(biāo)記（uniform labelling） 全標(biāo)記指標(biāo)記分子中所有穩(wěn)定位置上的全標(biāo)記指標(biāo)記

5、分子中所有穩(wěn)定位置上的氫都可能被標(biāo)記原子所取代，但程度不同，氫都可能被標(biāo)記原子所取代，但程度不同，全標(biāo)記常用符號全標(biāo)記常用符號“G”G”表示，如表示，如G-TG-T膽固醇。膽固醇。 均勻標(biāo)記是指標(biāo)記原子從統(tǒng)計(jì)學(xué)看，均均勻標(biāo)記是指標(biāo)記原子從統(tǒng)計(jì)學(xué)看，均勻地分布在標(biāo)記化合物的分子中，用符號勻地分布在標(biāo)記化合物的分子中，用符號“U”U”表示，例如表示，例如1414C C標(biāo)記的二氧化碳通過植物光合標(biāo)記的二氧化碳通過植物光合作用得到的標(biāo)記葡萄糖：作用得到的標(biāo)記葡萄糖：U-U-1414CC葡萄糖。葡萄糖。二、標(biāo)記化合物的命名、分類1.命名n無機(jī)化合物無機(jī)化合物：通常只要在化合物名稱前：通常只要在化合物名稱

6、前或分子式中直接注明標(biāo)記核素即可或分子式中直接注明標(biāo)記核素即可例如：例如：131I-NaI; Na131I 99mTc-NaTcO4; Na99mTcO4n有機(jī)標(biāo)記化合物有機(jī)標(biāo)記化合物：前置方括號命名：前置方括號命名例如：例如：1-14C- CH3COOH二、標(biāo)記化合物標(biāo)記化合物的命名、分類1.命名n標(biāo)記配合物標(biāo)記配合物99mTc-MIBI(甲氧異腈甲氧異腈 )，99mTc(MIBI)6+111In-McAb二、標(biāo)記化合物標(biāo)記化合物的命名、分類2.分類n根據(jù)化合物性質(zhì)，可分為根據(jù)化合物性質(zhì)，可分為：n無機(jī)標(biāo)記化合物無機(jī)標(biāo)記化合物n有機(jī)標(biāo)記化合物有機(jī)標(biāo)記化合物n生物標(biāo)記物生物標(biāo)記物n根據(jù)同位素，

7、可分為根據(jù)同位素，可分為：n同位素標(biāo)記化合物同位素標(biāo)記化合物n非同位素標(biāo)記化合物非同位素標(biāo)記化合物二、標(biāo)記化合物標(biāo)記化合物的命名、分類2.分類n根據(jù)狀態(tài)，可分為：根據(jù)狀態(tài)，可分為：n液體標(biāo)記物，例如：液體標(biāo)記物，例如：131I-NaI溶液溶液n膠體標(biāo)記物，例如：膠體標(biāo)記物，例如：198Au膠體膠體n固體標(biāo)記物，例如：固體標(biāo)記物，例如：90Y微球微球三、標(biāo)記化合物的特點(diǎn)與制備要求1.1.特點(diǎn)特點(diǎn)n放射性放射性n不穩(wěn)定性不穩(wěn)定性n自輻射分解自輻射分解n放射性核素脫落放射性核素脫落n定位標(biāo)記的原子發(fā)生位移（氚標(biāo)記）定位標(biāo)記的原子發(fā)生位移（氚標(biāo)記）三、標(biāo)記化合物的特點(diǎn)與制備要求2. 制備要求n標(biāo)記率盡

8、量高標(biāo)記率盡量高n操作過程采用微量，超微量技術(shù)操作過程采用微量，超微量技術(shù)n得到高比活度，避免引入不必要的載體得到高比活度，避免引入不必要的載體n防護(hù)需要防護(hù)需要n正式標(biāo)記前做冷試驗(yàn)；在標(biāo)記最后階段引入正式標(biāo)記前做冷試驗(yàn)；在標(biāo)記最后階段引入放射性核素放射性核素n提高標(biāo)記物的穩(wěn)定性和放化純度提高標(biāo)記物的穩(wěn)定性和放化純度四、放射性標(biāo)記化合物的制備方法n化學(xué)合成法（chemical synthesis method）1.逐步合成法逐步合成法：是用最簡單的含放射性核：是用最簡單的含放射性核素的化合物按預(yù)定的合成路線一步一步素的化合物按預(yù)定的合成路線一步一步合成復(fù)雜的有機(jī)化合物合成復(fù)雜的有機(jī)化合物。n優(yōu)

9、點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：標(biāo)記合成可預(yù)先設(shè)計(jì)；反應(yīng)易于控制，標(biāo)記合成可預(yù)先設(shè)計(jì)；反應(yīng)易于控制，有較好的重現(xiàn)性；產(chǎn)品的比活度、放化純度有較好的重現(xiàn)性；產(chǎn)品的比活度、放化純度較高較高。四、放射性標(biāo)記化合物的制備方法n化學(xué)合成法（chemical synthesis method）1.1.逐步合成法逐步合成法n缺點(diǎn)：缺點(diǎn)：制備復(fù)雜放射性標(biāo)記物時，步制備復(fù)雜放射性標(biāo)記物時，步驟多，流程長，副反應(yīng)多，純化困難。驟多，流程長，副反應(yīng)多，純化困難。n應(yīng)用應(yīng)用：* *C C標(biāo)記有機(jī)化合物的制備（標(biāo)記有機(jī)化合物的制備（1111C C，1414C C）例2、11CO2 + CH3(CH2)14MgBrCH3(CH2)1411CO

10、OH十六烷酸（棕櫚酸），用于心肌脂肪酸代謝的示蹤劑例1、N 11C Methylspiperone(螺旋哌啶酮)，可與D2多巴胺受體結(jié)合，作為D2受體顯像（神精分裂、帕金森癥等）411CO2 + 3LiAlH4LiAl(O11CH3)4 + 2LiAlO2LiAl(O11CH3)4 + H2OAl(OH)3 + LiOH +11CH3OHHI11CH3OH11CH3IFCO(CH2)3 -NNNHOFCO(CH2)3 -NNNO11CH311CH3INaOH四、放射性標(biāo)記化合物的制備方法n化學(xué)合成法（化學(xué)合成法（chemical synthesis methodchemical synthes

11、is method）2.2.加成法加成法n利用具有雙鍵或三鍵的不飽和有機(jī)化合利用具有雙鍵或三鍵的不飽和有機(jī)化合物作前體，將放射性核素或其簡單化合物作前體，將放射性核素或其簡單化合物通過加成反應(yīng)結(jié)合到前體上，達(dá)到標(biāo)物通過加成反應(yīng)結(jié)合到前體上，達(dá)到標(biāo)記目的的。記目的的。n應(yīng)用：氚標(biāo)記；鹵族放射性核素的標(biāo)記應(yīng)用：氚標(biāo)記；鹵族放射性核素的標(biāo)記例：18F-FDG的制備OCH2OAcOAcAcOD- 己烯糖3，4，6三醋酸酯OCH2OAcOAcAcO18F218F18FOCH2OAcOAcAcO18F18FOCH2OHOHHO18FOH(18F-FDG)（柱分離）四、放射性標(biāo)記化合物的制備方法n化學(xué)合成法

12、（chemical synthesis method）3.3.取代法取代法n是指有機(jī)化合物分子中的原子或原子是指有機(jī)化合物分子中的原子或原子團(tuán)被放射性核素或其原子團(tuán)所置換而團(tuán)被放射性核素或其原子團(tuán)所置換而達(dá)到標(biāo)記目的的達(dá)到標(biāo)記目的的n應(yīng)用：氚標(biāo)記；放射性碘的標(biāo)記應(yīng)用：氚標(biāo)記；放射性碘的標(biāo)記例：125I人工纖維蛋白原的標(biāo)記（檢測血栓和腫瘤）H3CSO2NNaCl+Na125IH3CSO2NH2+125I2Ch-T- OC - CH - CH2 -NH2OH- OC - CH - CH2 -NH2OH125ICh-T125I125I四、放射性標(biāo)記化合物的制備方法n化學(xué)合成法（chemical sy

13、nthesis method）4.4.間接標(biāo)記法間接標(biāo)記法n先標(biāo)記后偶聯(lián)先標(biāo)記后偶聯(lián)n把放射性核素先標(biāo)記在某種易與欲標(biāo)記物反把放射性核素先標(biāo)記在某種易與欲標(biāo)記物反應(yīng)的試劑上，然后再與欲標(biāo)記物偶聯(lián)應(yīng)的試劑上，然后再與欲標(biāo)記物偶聯(lián)n應(yīng)用：無酪氨酸、組氨酸或色氨酸殘基暴露應(yīng)用：無酪氨酸、組氨酸或色氨酸殘基暴露的多肽、蛋白類化合物的標(biāo)記的多肽、蛋白類化合物的標(biāo)記例：多肽類化合物的碘標(biāo)記（Bolton-Hunter 碘標(biāo)記法）HOCH2CH2COO NOOHOCH2CH2COO NOO*INaI*Ch-TNH2 -CH - C=OHOCH2CH2CO*INH -CH - C=O3（對羥基苯）丙酸琥珀酰亞

14、胺酯四、放射性標(biāo)記化合物的制備方法n化學(xué)合成法（chemical synthesis method）4.4.間接標(biāo)記法間接標(biāo)記法n先偶聯(lián)后標(biāo)記先偶聯(lián)后標(biāo)記n先把某種雙功能螯合劑結(jié)合到欲標(biāo)記分子上，先把某種雙功能螯合劑結(jié)合到欲標(biāo)記分子上，再將放射性核素標(biāo)記到此螯合劑上，由此形再將放射性核素標(biāo)記到此螯合劑上，由此形成穩(wěn)定的放射性標(biāo)記復(fù)合物。成穩(wěn)定的放射性標(biāo)記復(fù)合物。n應(yīng)用：常用于多肽、蛋白類物質(zhì)的金屬放射應(yīng)用：常用于多肽、蛋白類物質(zhì)的金屬放射性核素標(biāo)記性核素標(biāo)記例：111In標(biāo)記單克隆抗體（McAb）McAb + DTPA (酸酐)pH = 8.20.05mol/LNaHCO3McAb-DTPA1

15、11In111In - DTPA -McAb四、放射性標(biāo)記化合物的制備方法n生物合成法（ biosynthesis method）n是利用動物、植物、微生物是的生理代謝過是利用動物、植物、微生物是的生理代謝過程或酶的生物活性，將簡單的放射性物質(zhì)在程或酶的生物活性，將簡單的放射性物質(zhì)在體內(nèi)或體外引入化合物中而制得所需標(biāo)記物體內(nèi)或體外引入化合物中而制得所需標(biāo)記物的。的。n應(yīng)用：合成具有生物活性的放射性核素標(biāo)記應(yīng)用：合成具有生物活性的放射性核素標(biāo)記的激素、蛋白質(zhì)、糖等化合物的激素、蛋白質(zhì)、糖等化合物四、放射性標(biāo)記化合物的制備方法n生物合成法（ biosynthesis method）1.1.全生物合

16、成全生物合成例如：例如：1111C-C-葡萄糖的制備葡萄糖的制備 用光饑餓的葉子，放在光合室中，抽用光饑餓的葉子，放在光合室中，抽真空后，通入真空后，通入1111COCO2 2，用強(qiáng)光照射數(shù)分鐘，用強(qiáng)光照射數(shù)分鐘，通過自動分離裝置得到通過自動分離裝置得到1111C-C-葡萄糖。時葡萄糖。時間間30min,30min,產(chǎn)率產(chǎn)率5050，可用于臨床。，可用于臨床。四、放射性標(biāo)記化合物的制備方法n生物合成法（ biosynthesis method）2. 2. 酶促合成法酶促合成法例如：例如：LPOLPO（乳過氧化物酶）法碘標(biāo)記蛋白（乳過氧化物酶）法碘標(biāo)記蛋白 LPO + H2O2LPO-H2O2L

17、PO-H2O2 +2Na125ILPO + 2NaOH + 2125I125I + 蛋白質(zhì)125I- 蛋白質(zhì)四、放射性標(biāo)記化合物的制備方法n同位素交換法（isotope exchange method） 利用同一元素的放射性同位素與穩(wěn)定同利用同一元素的放射性同位素與穩(wěn)定同位素在兩種不同化學(xué)狀態(tài)之間發(fā)生交換反應(yīng)位素在兩種不同化學(xué)狀態(tài)之間發(fā)生交換反應(yīng)制備標(biāo)記化合物制備標(biāo)記化合物. .X,XX,X* *: : 分別為同一元素的穩(wěn)定同位素和放射性同位素分別為同一元素的穩(wěn)定同位素和放射性同位素AX:AX:為欲標(biāo)記化合物為欲標(biāo)記化合物BXBX* *: : 為放射性同位素的簡單化合物為放射性同位素的簡單化合

18、物AX+ BX*AX* + BX四、放射性標(biāo)記化合物的制備方法n同位素交換法（isotope exchange method） 1.1.氣相曝射交換法（氣相曝射交換法（gas-exposure exchange gas-exposure exchange methodmethod）n氚標(biāo)記的常用方法，基本原理是將欲標(biāo)記物在高比氚標(biāo)記的常用方法，基本原理是將欲標(biāo)記物在高比活度的氚氣中曝射，借助于氚衰變的輻射能量誘導(dǎo)活度的氚氣中曝射，借助于氚衰變的輻射能量誘導(dǎo)氚氫發(fā)生交換反應(yīng)，從而得到氚標(biāo)記物氚氫發(fā)生交換反應(yīng)，從而得到氚標(biāo)記物n交換反應(yīng)可能有如下幾種情況交換反應(yīng)可能有如下幾種情況1.反沖氫原子與欲

19、標(biāo)記物分子之間的反應(yīng)反沖氫原子與欲標(biāo)記物分子之間的反應(yīng)T2(T, 3He) +RHRT四、放射性標(biāo)記化合物的制備方法 1.氣相曝射交換法（氣相曝射交換法（gas-exposure exchange method）n交換反應(yīng)可能有如下幾種情況交換反應(yīng)可能有如下幾種情況2.2.被激活的或游離的氚原子與欲標(biāo)記物分子之間的反應(yīng)被激活的或游離的氚原子與欲標(biāo)記物分子之間的反應(yīng)3.3.被氚輻射激活或離子化的欲標(biāo)記物分子與氚之間的反應(yīng)被氚輻射激活或離子化的欲標(biāo)記物分子與氚之間的反應(yīng)T2T2*2T2T + RHRT+ HTRHT2RH*RHT2RH+ + e-RH* + T2RT + HTRH+ + T2RT

20、+ HT四、放射性標(biāo)記化合物的制備方法n同位素交換法（isotope exchange method） 2.2.液相催化交換法（液相催化交換法（liguidliguid-catalytic -catalytic exchange methodexchange method） 例如：鄰碘馬尿酸的標(biāo)記例如：鄰碘馬尿酸的標(biāo)記ICONHCH2COOH+ Na131I131ICONHCH2COOH+ NaICuSO4.5H2O115121oC1015min四、放射性標(biāo)記化合物的制備方法n金屬絡(luò)合法（ metal complexing method） 采用金屬放射性核素形成絡(luò)合物的方法采用金屬放射性核素形

21、成絡(luò)合物的方法進(jìn)行標(biāo)記。進(jìn)行標(biāo)記。 常用此法的金屬放射性核素：常用此法的金屬放射性核素： 99m99mTc, Tc, 67/6867/68Ga, Ga, 111111In, In, 188/186188/186Re, Re, 153153SmSm等等四、放射性標(biāo)記化合物的制備方法n金屬絡(luò)合法（ metal complexing method） 以以99mTc為例為例（1）特點(diǎn)）特點(diǎn)n標(biāo)記反應(yīng)對試劑濃度、標(biāo)記反應(yīng)對試劑濃度、pH值、反應(yīng)溫度等條件敏感。值、反應(yīng)溫度等條件敏感。n中心核及價(jià)態(tài)，配位形式可隨反應(yīng)條件的不同而不同中心核及價(jià)態(tài)，配位形式可隨反應(yīng)條件的不同而不同例如例如DMSA（二巰基丁二鈉）與（二巰基丁二鈉）與99mTc的標(biāo)記反應(yīng)的標(biāo)記反應(yīng)pH=23,生成生成99mTc(III)-DMSA, 腎顯像劑腎顯像劑pH=8,生成生成99mTc