1、0 引言0.1 通則此ISO標準識別了GMP原則和為適用于藥品的初級包裝材料（即內包裝材料/直接接觸藥品包裝材料，以下直接簡稱為藥包材，Seconday packaging materials 為外包裝材料/不直接接觸藥品的包裝材料）的QMS的規定要求。由于這些藥包材直接接觸藥品，在生產和控制這些材料的組織內實現GMP原則對于患者使用藥品時的安全性來說十分重要。應用GMP原則生產藥包材，應確保達到藥廠的需求。此ISO標準是針對藥包材的應用標準，同時也包含了ISO9001：2000的要求。此ISO標準的布局規定如下：-1 正體字為直接從ISO9001：2000引用并未做改變的條款或子條款。-2

2、斜體字為包含附件的有關直接的直接接觸藥品包裝材料的GMP要求。-3 條款3包含GMP術語和定義，并在括號中列出來源。ISO 9001：2000，質量管理體系要求0.1 通則采用QMS應當是組織的一項戰略性決策。一個組織QMS的設計和實施受不同需求、特定目標、所提供的產品、采用的過程、組織的規模和結構的影響。統一的QMS結構或文件并不是本ISO標準的目的。本ISO標準規定的QMS要求是對是對產品要求的補充。“注”是幫助理解或者澄清有關要求的參考信息。本ISO標準可用于組織內部和外部各方（包括認證機構）評價組織達到客戶，法規和組織自身要求的能力。在開發此ISO標準時已經考慮ISO9000和ISO9

3、004中所闡明的質量管理原則。此ISO標準關鍵目的是規定一個統一的針對藥包材的要求，包括一些來源于藥品GMP生產和控制等方面的特殊要求。0.2 過程方法本ISO標準鼓勵在建立、實施質量管理體系和提高其有效性時采用過程方法，旨在通過以滿足客戶要求的方式來增加客戶滿意度。為使組織有效運行，必須確認和管理眾多相互關聯的活動。使用資源并實施管理，將輸入轉化為輸出的一個活動，可被可視為一個過程。通常一個過程的輸出可以直接形成下一過程的輸入。對組織內的過程組成的系統的應用，連同對這些過程的識別和相互作用，以及對這些過程進行的管理，可被成為過程方法。過程方法的一個優勢是實現了對系統過程中單個過程的聯系以及過

4、程的組合和相互作用的連續控制。早QMS中應用過程方法時，此方法強調以下方面的重要性：理解并滿足要求；需要從增值的角度考慮過程；獲得過程績效和有效性的結果；和基于客戶的測量，持續改進過程。圖1 所展示的以過程為基礎的QMS模式闡明了條款4-8所呈現的過程聯系。該說明顯示了在規定輸入要求時，客戶扮演著重要的角色。對客戶滿意的監視要求評價組織是否已滿足其要求的感受的信息。圖1的模式雖覆蓋了此ISO標準的所有要求，但沒有詳細說明各過程。注：另外，PDCA方法可應用與所有的過程，其可簡單的概述如下：策劃：按照客戶要求和組織方針，建立實現結果所必需的目標和過程；實施/做：實施過程；檢查：按照方針、目標和產

5、品要求，監視和測量產品和過程，并報告結果；處置：采取措施，以持續改進過程績效。0.3 同ISO9004的關系當前的ISO9001和ISO9004是一對連貫的QMS，他們相互補充，同時也可單獨使用。盡管使用范圍不同，它們卻有相同的結構，以便于作為一對連貫的標準供組織采用。ISO9001規定了QMS的要求，可供組織內部使用，也可用于認證或契約目的。它關注于QMS在滿足客戶要求的有效性上。相對于ISO9001.ISO90004對QMS在更寬范圍的目標提供了指南。除有效性，該標準還特別關注于持續改進組織的整體績效和效率。對于最高管理層希望超越ISO9001要求，追求持續改進績效的那些租住，推薦使用IS

6、O9004作為指南。然而，ISO9004的意圖并不是用于認證和合同的目的。0.4 同其他管理體系的兼容性此ISO表包含了ISO9001：2000的要求，另外增加了藥包材的特殊要求，這些要求出自或改編自相應的藥品生產和控制的GMP.為方便使用者，在開發時考慮了此ISO標準同ISO14001：1996的銜接，以增加兩個標準之間的兼容性。此ISO標準不包括針對其他管理體系的要求，如環境管理，職業、健康和安全管理，財務管理或風險管理的有關要求。然而此ISO標準可將組織自身的QMS同相關的管理體系的要求銜接或一體化，因此有可能出現組織按照本ISO標準建立QMS時而調整其當前的管理體系的情況。藥包材-根據

7、GMP原則，應用ISO9001：2000的特殊要求1 范圍1.1 通則此ISO標準為那些需要證明其有能力提供藥包材，并且總是滿足客戶、法規和此標準規定的要求的組織規定了QMS要求。在此ISO標準中，術語“假如適當”被多次使用。當一個要求被冠以此術語時，被認為是“適當的”，除非組織能用文件證明其理由正當除外。通則此ISO標準為有下列需求的組織規定了QMS要求：需要證明自身能始終如一的提供滿足客戶和使用法規要求的產品；和意圖通過體系的有效應用，包括體系持續改進的過程和保證符合客戶和適用的法規要求來增強客戶滿意度。1.2 應用此ISO標準是應用于設計、制造和提供藥包材組織的標準。它也可用于認證目的。

8、應用此ISO標準的所有要求是通用的，意圖是適用于所有的組織，無論其類型，規模和提供的產品。由于組織的性質和其產品的原因，當此ISO標準中任何的要求不適用于組織時，可考慮對其刪減，除非那些刪減僅發生在條款7，并且刪減不影響組織提供滿足客戶和適用于法規要求的產品的能力和職責，否則不能聲稱符合此ISO標準。2 參考標準以下文件是應用此標準必需的參考文件。標明時間的參考文件，僅引用的版本適用于本標準；沒有標明時間的，其最新版本（包括任何修正）適用于本標準。下列標準文件中的條款通過本標準對其的引用而成為本標準的條款。凡是注明日期的參考文件，隨后對其所有的修正或修訂均不適用于本標準，然而，鼓勵根據本標準達

9、成協議的各方研究應用最新版本的可行性。ISO和IEC的成員維持注冊當前有效的ISO標準。ISO9000:2000 質量管理體系-基礎和術語潔凈室級相關的受控環境第一部分：空氣潔凈度的等級劃分第二部分：與ISO14644-1相符的測試和監視規范第三部分：測試方法第四部分：設計、施工及運行第五部分：操作3 術語和定義本標準采用ISO9000中給出的及以下術語和定義本標準采用ISO9000中給出的術語和定義。考慮當前對于術語的使用情況，更改了下列ISO9001：1994中用于描述供應鏈的術語。術語“組織”代替ISO9001：1994使用的“供方”，同時“供方”取代了“分承包方”。本標準中所出現的“產

10、品”，也可指“服務”。注1：另外，分承包方和外包（委外加工）適用于本標準。注2：在藥包材行業，術語“分承包方”還是比“供方”應用的更廣泛。針對生產藥包材的GMP應用而附加的術語和定義如下：3.1 氣鎖：控制氣流的封閉空間。注：此類空間典型的在兩個或更多房間之間有至少兩個互鎖的門，用于控制不同情況下（如潔凈度，氣流進入）的人員或物料。3.2 批準：經確認過的復合性的狀態。注：可以在過程任何階段（原材料，過程助劑，包裝材料，成品）確認符合性。3.3 裝配：將藥包材和/或部件組裝在一起。注：例如裝配灌裝用吸管，準備注射系統部件，預灌封注射器上防止真護套。3.4 自動檢查：由檢查設備執行的沒有人工參與

11、下的符合性評價。注：檢查設備可包括光電學產品（攝像機），激光系統，超聲及相關聯的數據處理功能單元或其他。3.5 批：在一個過程或一系列過程中制造的規定數量的藥包材，它們應具有統一的特性和始終如一的，均勻的質量。注1：有時為了滿足生產要求或客戶需要，一個批可以被分為若干個分批。這個分批隨后聯合起來形成一個單一的、一致的批。注2：在連續生產時，某一確定數量的或某一確定的時間段生產出的那部門產品定義為一批。3.6 批文件/批記錄：為便于追溯某一批產品的歷史記錄而提供的批歷史文件和記錄（包括與生產和控制有關的信息）。3.7 批號：用于識別批的唯一識別符號。注：一個批號可以是數字或者字母的組合體，和/或

12、是能識別的批的符號，通過批號可以確定產品生產和/發放的歷史。3.8 批放行：質量部門或其授權的人員履行對某批產品批文件正式的審查后，決定放行此批產品銷售或供應的決定。3.9 校準：通過與參考標準的對比，檢查或調整測量一起準確性的過程。注：校準也可以被描述成一系列的操作，即在規定的條件下將測量儀器的顯示值或一個實物量具所代表的值同參考標準值之間建立聯系的操作。3.10 變更控制：備有文件證明的對變更的控制。注：變更可包括如原材料，規范/標準，設施，設備，生產過程和測試方法的變更。3.11 潔凈室：潔凈室是以最小化引入、產生和滯留粒子的方式建造和使用的，且懸浮粒子濃度受到控制的房間。必要時控制房間

13、的相應參數，如溫度、濕度和壓力。3.12 潔凈區：潔凈區是以最小化引入、產生和滯留粒子的方式建造和使用的，且懸浮粒子濃度受到控制的專屬區域，必要時控制相應參數，如溫度、濕度和壓力。注：這個區域既可以是開放的也可是封閉的；既可以在潔凈室內也可以在潔凈室外。3.13 污染：藥包材里引入了任何不需要的/有害的材料3.14 控制區：受到控制的環境。控制區是為用于控制可能引入潛在污染而建造和運行的區域或環境。注1：此區域是典型的為用來控制引入的潛在污染和意外的釋放生物體/活體所產生的后果而建造和運行的區域。注2：適當的壓差以滿足有效的高效移除靠空氣傳播的，潛在的污染和偶然釋放的后果。3.15 交叉污染/

14、混淆：某種物料的或某種產品同另一個物料或產品之間的污染，注：交叉污染也可被看作是混合。3.16 客戶投訴：來源于客戶的關于缺陷和/或不合格的信息。注1：此信息可以是非書面的口頭溝通或是書面的溝通。注2：投訴的主題可包括藥包材的質量、數量或供應。3.17 制造日期/生產日期：藥包材生產過程中的起始階段，或包裝，或最終放行發生的日期，此日期可能以與客戶的協議為準。3.18 偏差：違背某批準的SOP或建立的標準。3.19 文件化的程序：建立、文件化、生效、執行和保持程序。3.20 雙人復核：第二人或系統驗證某一活動、結果或記錄的備有文件證明的活動。3.21 失效期/有效期：適于使用的預期的時間界限。

15、令請見貨架期的定義。注：這是典型的指如果在規定的條件下儲存藥包材，其被預期保持適用于使用特征的時期，且超過此時限不可再用。3.22 終檢：對成品所做的測試，用于確定是否符合質量標準。3.23 成品：所有生產階段均完成的藥包材。3.24 GMP：制造業的質量控制和質量保證注1：至于QC和QA的定義請見ISO9000：2000。 注2：制藥行業的GMP要求規定在一個名為“EC GMP指南”的質量保證標準中。 注3：除適當的關于人員、廠房設施和設備的規定，藥包材GMP要求一個包含對來料、制造、相應的文件，工廠衛生，終檢，分發記錄，投訴過程和自檢控制的QMS。 注4：GMP和cGMP是等價的GMP指南

16、，它們不斷地更新以使用不斷變化的最新的技術要求。因此有時會用到術語Cgmp。制藥行業期待組織再起持續改進計劃中考慮cGMP。3.25 均質：一個確定數量的材料，其貫穿始終的特性和數值之間無差異。注：均質可包括材料的均勻性或某一有特別意義材料的特性。3.26 在線控制：在產品生產過程中實施的用來測試其同標準之間符合性的動作。注1：監視過程和調整生產手段對滿足產品要求來說是有必要的。注2：環境或設備控制也可被認為是過程控制的一部分。3.27 中間產品：完成部分生產階段的藥包材。注：一個中間產品成為成品前需要進一步加工。3.28 清場：移除（生產線凈化）所有同前批產品生產有關的物品。注：典型的清場實

17、在產品生產前，以預防任何差錯和交叉污染，要求一個產品生產設施（線）和其他相關的工作區域在開始引入生產下一批產品所需要的物料、產品樣品、文件等前完全清除所有用于前批產品生產的物料、廢棄物、產品、樣品、文件等的活動。3.29 制造：采購物料和藥包材、生產、質量控制、放行、儲存、分發產品和相關控制的所有操作。3.30 藥品：任何呈遞治療或預防人類或動物疾病的物質或物質組合。注1：任何可以以醫療診斷或用來恢復、改正或修改人類或動物的物理功能為目的的用于人類或動物的物質或物質組合，同樣地被認為是醫療產品。注2：醫藥產品也可以被認為制藥的產品或藥物，包含臨床實驗產品。3.31 組織：職責、權限和相互關系得

18、到安排的一組任何設施。注：在此ISO標準中組織是指制造藥包材的公司。3.32 首創印刷品：所有印刷前準備性的活動。注：包含概念、設計、圖案、復印技術、膠片/膜、制版、絲絹網印花法和數字化文件和控制。3.33 超標/OOS：測試結果不符合規范。3.34外包：由另一組織全部或部分提供某一過程。注：外包常被稱做分包。3.35 藥包材：3.35.1這些包裝材料用于藥品的包裝，將包含、密封或用于劑型應用，并直接接觸藥品。注1：藥包材是，如：玻璃、橡膠、塑料、鋁制容器/元件、薄膜、箔、薄片容器/元件。他們可以同其他材料/元件組合在一起（例如：注射器、噴霧閥）。注2有限接觸的藥包材,如吸量管，注射器都包含在

19、本標準范圍內。注3 藥包材可以直接打印或修訂3.35.2 外包材：此術語用于非直接接觸的材料，包括印刷或未印刷的紙箱、標簽、傳單或插頁、透明膠帶、周轉容器如可折疊的盒子。3.36 過程助劑：便于過程實現使用的材料。注：此材料不包含在產品規范中，并可在最后的加工階段或之前移除。例如：脫模劑、壓縮空氣、潤滑劑。3.37 生產：過程的結果是內包材。注：接收起始物料，通過加工和包裝，去完成一個成品的過程所組成的生產周期。3.38 確認過程：證明有能力執行規定要求的過程。注：確認包含設計確認，安裝確認，操作確認，驗收試驗，性能確認和再確認。這類活動還可以同步，掛號/交叉法（矩陣確認）和/或回顧的方式進行

20、。3.39 質量控制：質量管理的一部分，集中于執行質量要求。注：質量控制包括檢查和規范得到滿足的測試。3.40 質量關鍵點：影響藥包材質量的參數。注：某一物料，過程步驟或過程條件，測試要求或任何其他相關參數都可被認為是質量關鍵點，如不符合要求將會產生重大的不良后果。3.41 質量部門：執行QA和QC職責的部門。注：根據組織的規模和結構，質量部門可能由獨立的QA部門和QC部門或同一個部門組成。3.42 待驗：等待隨后的批準或者拒絕的決定期間，被隔離的物料或產品的狀態。注：待驗物料通常用物理的或其他有效的手段隔離。3.43 實現：通用術語，指為達到期望輸出所涵蓋的從設計到產品交付的所有過程。3.4

21、4 平衡：理論上的成品同實際成品數量之間的比較，允許有正常的差異。注：此比較應將廢品、樣品或其他過程損失計算在內的。3.45 再處理：處理或再處理藥包材以滿足規定的要求。、3.46 不合格品：通常被質量部門認為不適于使用的起始物料、過程助劑、中間產品或成品的測試結果不符合規定要求的一種狀態。3.47 拒收：通常被質量部門認為不適于使用的起始物料、過程助劑、中間產品或成品的過程稱為拒收。3.48 返工：重復部分生產過程（用現有工藝）。注：在某一過程控制測試結果顯示此部分還未完成時而繼續此過程的部分操作，被認為是常規加工過程，不算是返工。3.49 留樣品：用于將來備查而貯存的物料或者成品。注：這些

22、樣品通常應取足夠的數量并儲存在推薦的條件下，以一個規定的時間間隔備查。3.50 退貨：將藥包材退回組織的過程。3.51 在加工：對于不合格品所采取的使其符合要求的動作（非現有工藝方法）。注：挑揀可被認為是在加工。3.52 風險分析：系統地使用可利用的信息去確認危害和估算風險。3.53 風險評估：整個過程包含一個風險分析和一個風險評價。3.54 風險評價：以風險分析為基礎的程序，確定可接受的風險是否已達到。3.55 風險管理：系統地應用管理方針、程序和實踐來分析、評價和控制風險。3.56 貨架期：指藥包材被期望符合要求的時期，如果在規定的條件下儲存，過期之后不可再使用。同見實效期。3.57 規格

23、書：簡述要求的文件。3.58 SOP：經批準的，為生產和控制服務的文件化的程序、工作指導書、檢驗指導書。3.59 原料：用于生產藥包材的原料/元件/物質。3.60 無菌的：沒有活的微生物的狀態。3.61 分承包方：全部或部分制造藥包材工作和服務的第三方。3.62 表面處理：改進藥包材表面性能的過程。如：硅化或其他方式處理玻璃內表面，玻璃容器的橡膠部分的內涂層或外表面。3.63 可追溯性：追溯歷史、用途或位置的能力。注1：可追溯性可與以下內容有關：物料和部件的起始；加工歷史；交付后產品的分發和位置。注2：在計量學領域，VIM1993，6.10中的定義是被認可的定義。3.64 確認：通過提供客觀證

24、據證實規定用途或所進行的應用的要求得到實現。3.65 驗證：通過提供客觀證據證實規定的要求得到執行。注1：術語“被驗證的”用來規定相應的狀態。注2：在開發和設計，驗證是一個檢查結果是合理的過程，以建立結果是否符合規定要求的說法。4 質量管理體系4.1 總要求：組織應建立、文件化、執行和保持一個QMS，并按照此ISO標準持續改進其有效性。組織應：a。識別QMS所需要的過程及它們在組織中的應用；b.確定這些過程間的先后順序和相互作用；c.確定確保有效的操作和控制這些過程需要的標準和方法；d.確保操作和監視這些過程的資源的獲得和必需的信息支持；e.監視、測量和分析這些過程；f.執行必需的行動以達到計

25、劃的結果并持續改進這些過程。g.描述它的總方針、目的和方法以保證產品質量。要求組織應按照此ISO標準的要求來管理這些過程。當一個組織選擇外包形式影響產品符合性要求的過程時，組織應確保對這些過程進行控制。應在QMS內識別對這些過程的控制。注：上面提到的QMS所需要的過程應包括管理活動、資源提供、產品實現和測量。4.2 文件要求4.2.1 通則QMS文件應包括：文件化的質量方針和質量目標；質量手冊；本ISO標準所要求的程序；組織為確保有效的策劃、實施和控制其過程需要的文件；本ISO標準要求的記錄。注1：當術語“文件化的程序”出現在此ISO標準時，這意味著要建立程序，形成文件，并加以實施和保持。注2

26、：不同組織QMS文件的多少、詳略程度（可以不同）取決于：組織的規模和活動的類型；過程及其相互作用的復雜程度；人員的能力。注3：文件可以采用任何形式或類型的媒介。4.2.1 組織應建立起關于驗證總的方針、意圖和方法的文件。4.2.2 質量手冊：組織應建立和保持一個質量手冊。手冊應包括：a. QMS的范圍，包括任何刪減的正當理由和細節；b. 為QMS所建立的文件化的程序或對其引用；c. 對QMS的過程之間相互作用的描述。4.2.2.1組織應清晰規定/定義此ISO標準應用到其過程的程度。注：組織應定義此ISO標準是否適用于其所有產品（用于醫藥和其他用途）或僅適用于醫藥的產品。4.2.2.2 質量手冊

27、應概述在QMS中使用的文件的結構。4.2.3 文件控制應控制QMS所需要的文件。記錄是一類特殊的文件，應按照4.2.4要求進行控制。應建立一個形成文件的程序，以規定以下方面需要的控制：a. 文件在發行前得到批準，以確保其充分適宜；b. 必要時對文件進行評審和更新，并再次批準；c. 確保文件的修訂和現行修訂狀態得到識別；d. 確保在使用點可獲得有關版本的使用文件；e. 確保文件保持清洗、易于識別；f. 確保外來文件得到識別，并控制其分發；g. 預防作廢文件的非預期使用，若因任何目的而保留作廢文件時，應對其進行適當的識別。4.2.3.1 組織應確保文件變更有原批準發行的職能部門，或另一個獲得相關背

28、景資料并可據此來做出決定的指定的職能部門評審和批準。4.2.3.2 組織應規定保留至少一份作廢的控制文件的時間。4.2.3.3 如果在文件上使用電子簽名，應控制其使用，以提供等同于手工簽名的安全性。4.2.3.4 受控文件應包含一個唯一的標識（如文件標題、編號、發行號、頁碼）。4.2.4記錄的控制應建立并保持記錄，以提供符合要求和QMS有效運行的證據。記錄應保持清晰、易于識別和檢索。應建立一個形成文件的程序，規定記錄的標識、貯存、保護、檢索、保留和處置所需的控制。注：記錄包含與批號相關的生產日期和其他一些質量記錄，如偏差和調查報告。4.2.4.1 應同其他記錄一樣控制電子記錄（4.2.4和7.

29、5.2.9）。4.2.4.2電子記錄應清晰、不可消除，在活動執行后直接產生（訂單的執行中），記錄時期，輸入人員或其姓名首字母的簽名。輸入的更正應記錄日期和簽名，適當的時候應說明理由，并保留原輸入仍然可讀。4.2.4.3 組織應規定批放行必須的雙人復核的質量關鍵過程和參數。如果以電子方式執行任何一個檢查，應清晰的規定。4.2.4.4 應識別和雙人復核在生產和控制過程中各質量關鍵階段和參數。4.2.4.5 組織應建立和保持對每批初始材料的記錄，以提供可追溯性和識別生產數量和規定的分發數量。4.2.4.6組織應規定批文件中這些需要驗證的參數。4.2.4.7 應驗證和批準批文件。4.2.4.8 所有生

30、產、控制、測量、分發和調查記錄應至少保留大生產日期后5年或經客戶同意的日期，或組織制定的，至少在藥包材有效期后一年，除非經過客戶同意。注:藥包材記錄應需保留到客戶規定的藥品貨架期。5管理者職責5.1 管理承諾最高管理者應通過以下活動，對建立和實施QMS并持續改進其有效性的承諾提供證據：向組織傳達滿足客戶和法律法規的重要性；建立質量方針；確保質量目標的建立；主持管理評審；確保資源的獲得。5.2 以客戶為關注焦點最高管理者應以增強客戶滿意為目的，確保客戶要求得到確定予以滿足（見7.2.1和8.2.1）5.2.1 客戶審核組織應允許客戶或其代表（當雙方達成一致時）對組織進行審核，以評審其QMS。對組

31、織來說，關鍵的客戶要求是指合適的設施；能勝任和經過培訓的人員；用來確保產品安全的過程；避免交叉污染和始終如一的生產出符合客戶標準/規范的產品的能力。5.3 質量方針最高管理者應確保質量方針：與組織的宗旨相適應；包括對滿足要求和持續改善QMS有效性的承諾；提供制度和評審質量目標的框架；在組織內部得到理解和溝通；在持續適宜性方面得到評審。5.4 策劃5.4.1 質量目標最高管理者應確保在組織相關的職能部門和層次上建立質量目標，包括滿足產品要求所需的內容（見7.1a）。質量目標應是可測量的，并與質量方針相一致。5.4.2 QMS策劃最高管理者應確保：a.對QMS進行策劃，以滿足4.1條款和質量目標的

32、要求；b在對QMS的變更進行策劃和實施時，保持QMS的完整性。5.5 職責和權限最高管理層應確保組織內的職責和權限得到規定和溝通。5.5.1.1 組織應保持各負責人當前的簽名記錄（4.2.4）。保持所有檢查和雙人復核過程、過程控制等人員簽名和/或用于身份清單是被推薦的。5.5.1.2 擁有質量關鍵決策職責的質量部門應有權獨立于生產部門做出這些決定。5.5.2 管理者代表最高管理者應指定組織內的一名管理人員，無論該成員其他職責是什么，他應有一下職責和權限：a. 確保QMS所需的過程得到建立、實施和保持；b. 向最高管理者報告QMS的績效和任何改進的需求；c. 確保在整個組織內提高滿足客戶要求的意

33、識。注：管理者代表的職責可包括同外部聯絡與QMS有關的事務。5.5.3 內部溝通最高管理者應確保在組織內部建立適當的溝通過程/流程，并確保對QMS的有效性進行溝通。5.5.3.1 適當時，GMP在此ISO和法規要求中應得到溝通，并涉及到組織的每個層面。5.5.3.2 質量緊急情況應及時通知最高管理者。注：溝通過程的例子包括通信質量有關的政策，管理評審，內部質量審核結果，糾正和預防措施。5.6 管理評審5.6.1 通則最高管理者應按策劃的時間間隔評審QMS，確保其持續適宜性，充分性和有效性。此評審應包括評估改進的機會和體系變更的需求，包括對質量方針和目標變更的需求。應保持記錄。5.6.2 評審輸

34、入評審輸入應包括以下信息：a. 審核結果；b. 顧客反饋；c. 過程績效和產品的符合性；d. 糾正預防措施的狀況；e. 以往評審的跟進措施；f. 可能影響質量體系的變更；g. 更改建議;h. 培訓效果5.6.3 評審輸出評審輸出應包括同以下方面有關的任何決定和措施；a. 質量管理體系和其過程有效性的改進；b. 與客戶要求有關的產品的改進；c. 需要的資源。6 資源管理6.1 資源提供組織應確定并提供以下方面所需要的資源：a. 實施和保持質量管理體系，并持續改進其有效性；b. 以滿足客戶要求的方式增強顧客滿意度。6.2 人力資源6.2.1 通則基于適當的教育、培訓，技能和經驗，從事影響產品質量工

35、作的員工應能夠勝任。6.2.2 能力、意識和培訓組織應：a. 確定影響產品質量工作的人員所需的能力；b. 提供培訓或其他措施來滿足這些需求；c. 評價這些措施的效果；d. 確保員工認識到所從事活動的相關性和重要性，及這些活動是如何影響對質量目標達成情況的；e. 保持適當的教育，培訓，技能和經驗的記錄。6.2.2.1 GMP培訓6.2.2.1.1 應定期地進行額外的培訓，包括適用的GMP意識和所有的影響產品質量和QMS的程序和方針。如下：a.污染和交叉污染的風險；b.如產品污染，對最終用戶/患者的潛在危害；c.規定的程序、過程或規范/標準的任何偏差對客戶產品質量或最終用戶的影響。6.2.2.1.

36、2 應特別留意對從事無菌元件或隨后滅菌的元件制造的人員的培訓。6.2.2.1.3 應提供微生物和粒子污染，及此類污染對患者潛在的風險的特定的/崗位培訓。6.2.2.1.4 應在規定的時間間隔進行額外的重新培訓。6.2.2.2應對臨時工作人員進行培訓或使其在經過培訓人員的監督下工作。當雇傭顧問進行質量事項方面的建議時。6.2.2.3 應保持其資質和所提供服務的記錄。6.3 基礎設施組織應確定提供和維護為實現符合產品要求所需的基礎設施。使用時，基礎設施包括：a. 建筑物，工作場所和相關的設施；b. 過程設備（硬件、軟件）；c. 支持性服務（如運輸和通訊）。6.4 工作環境組織應確定和管理為達到符合

37、產品要求需要的工作環境。6.4.1 工作環境6.4.1.1 如工作人員同藥包材或工作環境的接觸會對產品產生不利影響，組織應建立文件化的關于健康、清潔、著裝和進入人員的控制的要求。6.4.1.2 如工作環境條件會對藥包材產生不利影響，組織應規定合適的工作環境條件和建立一個對其進行有效監視和控制的體系。6.4.1.3 適當時，應建立特別條款并形成文件，用來控制污染的或可能被污染的藥包材，以避免污染其他藥包材、工作環境或人員。6.4.2 潔凈區/室分級應按ISO14644-1對潔凈區/室進行分級，并按照-2、-3、-5或其他相當的標準監視/運行他們。潔凈室設計、建造和啟動見-2和-4.監視可按照IS

38、O14698-1和-2實施。6.4.3 污染的風險控制組織應確定并控制可能導致藥包材污染的風險，例如：a. 人員衛生和健康；b. 人員著裝、珠寶（包括耳釘等）和化妝；c. 抽煙、進食、咀嚼、飲料和私人藥物；d. 廢棄物的管理和處置；e. 微生物的污染。6.4.4 蟲害控制：應實施和保持一個有效地并形成文件的蟲害控制計劃。6.4.5 公用設備（附屬設施）6.4.5.1 應評估所有公用設備（如空氣、氣體、蒸汽、水）對藥包材的潛在影響及任何相關風險。應保持記錄（4.2.4）。評估應包括其他可能偶然的接觸藥包材的流體（如潤滑油、冷卻液、液壓油等）。根據風險等級，應考慮使用食用級別的流體。6.4.5.2

39、 需要時，應提供適當的通風和排風系統，以最小化污染。應特別留意回風/再循環系統。6.4.5.3 如用水直接接觸藥包材或是其原料或用于清潔直接接觸產品的設備，應確定并控制其品質。6.5 保養活動6.5.1 當那些保養活動存在或缺少時將影響產品質量時，組織應文件化對其的要求（如對生產過程、系統和設備）。6.5.2 應保持此類保養記錄。6.5.3 組織應確保基礎設施得到管理、操作、清潔，適當時，按照GMP要求進行保持，以避免產品污染（包括使用的粒子和微生物控制）。6.5.4 應充分控制可能影響藥包材質量的計算機系統的安裝、操作、保養、修改和安全性。6.5.5 應保持一套質量關鍵設備和設施的技術文件。

40、7 產品實現7.1 產品實現的策劃組織應策劃和開發產品實現所需要的過程。產品實現的策劃應與QMS其他過程要求相一致。產品實現策劃時，組織應確定以下方面的內容：a.產品質量目標和要求；b.針對產品確認過程、文件和需求的資源；c.針對產品所要求的驗證、確認、監視、檢驗和試驗活動及產品接收標準；d.為實現過程和產品滿足要求提供證據所需的記錄。策劃的輸出形式應以適合于組織的運作方式。注1：對應用與特定產品、項目或合同的質量管理體系的過程（包括產品實現過程）和資源作出規定的文件可稱之為質量計劃。注2：組織也可以將7.3條款給出的要求應用于產品實現過程的開發。7.1.1 產品實現的策劃應考慮到始終如一的生

41、產出藥包材的要求。策劃也應考慮到在一定條件下所需的取樣和留樣。7.1.2 組織應確保風險管理過程包含在策劃和執行產品實現的全過程內。應保持記錄。7.2 產品有關要求的確定7.2.1 組織應確定：a.客戶規定的要求，包括對交付和交付后活動的要求；b.客戶雖沒有明示，但規定用途或預期用途所必須的要求；c.適用于產品的法律法規要求；d.組織認為有必要的其他額外要求。7.2.1.1 應確定和文件化產品有關的要求，包括變更需要通知。7.2.1.2 應確定和文件化顧客要求以避免非授權使用廢棄的藥包材（包括樣品、印刷媒體、標簽）。7.2.2 產品有關要求的評審組織應評審與產品有關的要求。應在組織承諾提供客戶

42、產品前執行（如提交標書、接受合同或訂單的變更），并確保：a.產品要求已得到確定；b.不同于以往的合同或訂單要求得到解決；c.組織有能力滿足規定的要求。應保持評審結果及評審后的行為的記錄。當客戶沒有提供文件化的要求時，組織應在接受前對顧客要求進行確認。當客戶要求變更時，組織應確保相關的文件得到修改，并確保相關人員知曉此變更。注：在一些情況下，如網絡銷售，對每個訂單進行一次正式的評審是不切實際的。可以用對收集相關的產品目錄或產品廣告材料進行評審的方式作為替代。7.2.3 顧客溝通組織應確定并執行在以下方面同客戶溝通的有效安排：a.產品信息；b.問詢、合同和訂單處理、包括修改；c.顧客反饋包括顧客抱

43、怨。7.2.3.1 組織應建立和保持一個文件反饋系統，為潛在的和實際的質量問題提供早期預警，并便于客戶投入到CAPA系統中。7.2.3.2 當顧客要求時，組織應在需要書面確認的變更批準前通知客戶并同其達成一致。建議應及時溝通變更和所引入的雙方協商的變更過程。推薦在組織和客戶間有一個包含對不符合所采取的措施的技術的/質量保證協議的文件。7.3 設計和開發7.3.1 設計和開發策劃組織應策劃和控制產品的設計和開發。再設計和開發策劃時，組織應確定：a. 設計和開發階段；b. 適用于每個設計和開發階段的評審、驗證和確認活動；c. 設計和開發的職責和權限。組織應管理參與設計和開發的不同小組之間的接口，確

44、保有效溝通和明確分配職責。設計和開發進展過程中，適當時應更新策劃輸出。7.3.1.1 組織應實施關于設計和開發的文件化的程序。這些程序應包括風險評估、GMP決定和任何潛在的對顧客和最終患者的影響。應在組織和顧客間就設計和風險評估的職責達成一致。在設計和開發過程中，應確保在最終在最終確定的產品規范/標準形成前驗證設計和開發的輸出是適當的。7.3.2 設計和開發輸入應確定與產品要求有關的輸入并保持記錄。輸入應包括：a.功能和性能的要求；b.適用的法律法規要求；c.適用時，以往類似的設計信息；d.設計和開發必需的其他要求。應評審輸入的充分性。要求應完整清楚，并且不能自相矛盾。7.3.3 設計和開發輸

45、出：設計和開發輸出應以依據設計和開發的輸入進行驗證的方式進行，并應在放行前得到批準。設計和開發輸出應：a.滿足設計和開發輸入要求；b.給出采購、生產和服務提供的適當信息；c.包含或引用產品接收標準；d.規定產品安全和正常使用所必需的產品特征。7.3.4 設計和開發評審：在適當的階段，應按照策劃安排，對設計和開發進行系統的評審。以便：a.評審設計和開發結果滿足要求的能力；b.識別任何問題并提出必要的措施。參與評審者應包括與被評審的設計和開發階段有關的職能部門的代表。應保持評審結果和任何必要措施的記錄。7.3.5 設計和開發驗證應按照策劃安排執行確認，確保最終產品有能力滿足規定的使用要求或預期用途

46、的要求，只要可行，應在產品交付或實施之前完成確認。應保持確認結果及任何必要措施的記錄。7.3.6 設計和開發確認應按照策劃安排執行確認，確保最終產品有能力滿足規定的使用要求或預期用途的要求，只要可行，應在產品交付或實施之前完成確認。應保持確認結果及任何必要措施的記錄。7.3.7 設計和開發更改的控制應識別設計和開發更改，并保持記錄。適當時應評審、驗證和確認變更，并在實施前得到批準。應評審包括評價更改對產品組成部分和已交付產品的影響。應保持更改的評審結果及任何必要措施的記錄。7.3.7.1 通告/通知如組織直接向監管當局提供一個及時文件/主文件時，應通知客戶任何影響提供的數據的變更。7.3.7.

47、2 設計變更當執行變更時，應對受影響的確認和文件進行評審和修改，適當時，應對人員進行再培訓。注1：設計和開發輸出可包括記錄（規范、生產程序、工程圖紙、工程和研究日志），和其他適當的記錄。注2：機密的科學和技術信息可以以文檔的方式直接提供給監管當局，如技術文件和/或主文件。7.4 采購7.4.1 采購過程組織應確保采購的產品符合規定的采購要求。對供應商和采購的產品的所采購控制類型和程度取決于采購產品對隨后的產品實現或成品的影響。組織應根據供方按組織要求提供產品的能力評價和選擇供方。應建立選擇的標準、評價和再評價機制。應保持評價結果及產生的任何必要措施的記錄。7.4.1.1 組織應批準如下供方：a

48、.原料；b.質量關鍵過程助劑；c.潔凈室內使用的包裝材料。7.4.1.2 組織應在外包任何生產過程前通知客戶。7.4.1.3 應按照所設計的風險程度控制所有影響產品質量的外包服務，包括原始來源、實驗室毒物、滅菌、校準服務和質量服務、保養、清潔、運輸、害蟲控制和廢棄物承包商。7.4.1.4 應把提供建議的顧問看做供應商。7.4.1.5 質量關鍵材料和服務應由質量部門或其指定的人員批準。7.4.1.6 組織應評價和記錄執行質量關鍵活動的實驗室的能力。組織應僅使用合格的實驗室。7.4.1.7 如外包滅菌過程，組織應確保此過程符合7.5.1和7.5.2的要求。7.4.1.8 應按照變更控制實施質量關鍵

49、原料來源的變更即更換供方。7.4.2 采購信息采購信息應描述擬采購的產品，適當時應包括：a.產品、程序、過程和設備的批準要求；b.人員資質的要求；c. QMS的要求。組織應確保在同供應商溝通前應有組后的指定的采購要求。7.4.2.1 根據7.5.3中給出的可追溯的要求，組織應保留采購信息，例如 文件和記錄7.4.3 采購產品的驗證組織應建立和執行檢驗或其他必要的活動以確保：采購的產品滿足規定的采購要求。當組織或其客戶擬在供方的現場實施驗證時，組織應在采購信息中對擬采用的驗證安排和產品放行的方法進行規定。7.4.3.1 在放行使用前，應對來料進行檢疫。注：在例外情況下，可以使用測試中的材料，但應

50、當在適當的地方提供自動防止故障的裝置，知道這些材料的狀態得到確認前避免放行包藥材。7.4.3.2 應保持記錄（4.2.4）7.4.3.3 應按照取樣方法要求實施取樣活動，所使用的方法、程序、設施和設備應以避免污染的方式設計。7.5 產品和服務提供7.5.1 產品和服務提供的控制組織應在可控的條件下策劃和執行生產和服務提供。適用時，如下：a.獲得產品特征描述的信息；b.必要時，獲得操作指導書；c.使用合適的設備；d.獲得和使用監視和測量儀器；e.執行監視和測量；f.實施放行、交付和交付后活動。g.考慮所涉及的制造過程的日期定義。h.為避免差錯，應特別注意標記、貼標和包裝操作。i.一個定義過程偏差

51、管理的文件化的程序。應調查質量關鍵偏差，并記錄結果。7.5.1.1 產品潔凈度和污染控制7.5.1.1.1 組織應建立并保持對藥包材文件化的要求和程序，以避免對設備或產品的污染。任何材料或過程助劑的潛在風險可能會對患者安全帶來風險，應對評價如TSE（傳染性海綿腦病）。7.5.1.1.2 所有在潔凈區域或控制區域的生產過程，包含環境控制、生產、過程控制和包裝應遵從規定的區域條件和操作標準。潔凈室應有氣鎖裝置。7.5.1.1.3 在控制的環境條件下的生產過程應在組織和客戶間達成一致。7.5.1.1.4組織也應建立文件化的清潔要求，當a.藥包材由組織在滅菌前和或使用前清潔；b.以無菌方式提供的藥包材

52、和其清潔度對使用有顯著作用的；c.在產品制造過程中被移除的過程試劑。7.5.1.1.5 應識別儲存容器和他們伴隨的歧管、灌裝和卸載管線。7.5.1.1.6 在卸載大容量容器前應特別注意如身份、安全、清潔度等的控制。7.5.1.1.7 應建立藥包材生產設備的清潔程序。應保持關鍵設備的清潔記錄。7.5.1.1.8 應對生產設備/區域的容量和清潔狀態進行識別。7.5.1.1.9 一些材料的制造過程中會加入返工料，如玻璃、鋁、紙、熱塑性塑料。應同客戶就返工參數達成一致。7.5.1.1.10 除非客戶同意，熱塑性塑料可再研磨并再使用到藥包材中。7.5.1.1.11 在批與批之間進行清場檢查，已移除所有下

53、批生產沒有要求的物料和文件。應記錄此活動。7.5.1.2 變更控制7.5.1.2.1 組織應執行一個有效的過程并高效的控制變更，確保不會對產品質量產生不利影響和滿足相關方的需要和期望。7.5.1.2.2 應識別、記錄、評價、審核和控制變更，以了解對其他過程所造成的影響。7.5.1.2.3 應確定變更起始審核好批準的職責和批準的職責，以維持控制。7.5.1.3 對于無菌藥包材的特殊要求組織應保持每一個滅菌批的滅菌過程記錄。記錄應能追溯到每個滅菌批。7.5.2 產品和服務提供過程的確認當生產和服務提供的過程的輸出不能由后續的監視或測量進行驗證，使問題在產品使用后或服務交付后才顯現時，組織以逆光對任

54、何這樣的過程實施確認。應確認證明這些過程能達到策劃的結果。適當時，組織應對這些過程建立如下安排：a.用來審核和批準這些過程所規定的標準；b.設備和人員資質的鑒定；c.特定方法和程序的使用；d.記錄的要求；e.再確認。7.5.2.1 組織應識別關鍵質量過程，即影響藥包材的過程。對任何其結果不能后續的監視和測量證實的過程都應該控制，并以確認和文件化的方式證明。7.5.2.2 應用風險評估確定關鍵質量過程，并確定所需要的確認工作的程度，以證明對這些過程的控制。風險分析應與產品質量特征有關。7.5.2.3 應按照風險評估文件對制造藥包材的技術系統，如設備產線、結構的生產元件等進行驗證和/或確認。7.5

55、.2.4 當可能影響產品質量的設施設備和過程的重大變更發生時應進行驗證和/或確認。注：確認過程的變更控制是組織變更控制方針的一部分。7.5.2.5 適當時，對個別產品確認應按同客戶所達成的協議實施。7.5.2.6 應記錄確認結果。并保持在設備和過程的整個生命周期內的和退役后兩年，或同客戶達成一致的時間內的確認記錄。7.5.2.7 關鍵質量過程所用的軟件，功能測試，驗證其追溯性，應保留足夠傳輸準確性和保持數據，并在適當的條件下。應檢查系統，如輸入正確和不正確的數據，以檢查可追溯性、傳輸準確度和數據或記錄的保持。7.5.2.8 應檢查并記錄7.5.2.9 應安全的保存電子記錄，避免丟失和意外損壞，并以可以再現的方式保存。不能實現，應保存到硬件退役兩年后或與客戶協商一致的期限。注：更進一步的關于數據安全、管理和軟件確認的細節，請見IEC 60601-1-1-4，the GAMPGuide and CFR 21 PART 11.7.5.2.10如外包任何關鍵質量過程，組織應確保過程符合此ISO的要求。如有無菌要求，組織應建立文件化的關于滅菌過程的程序，并在初始使用前對其進行確認。應保持此記錄。請見ISO11135 or ISO 111377.5.2.11 如有無菌要求，組織應使藥包材按照一個驗證