1、整理課件整理課件1整理課件整理課件2l病毒性肝炎（病毒性肝炎（viral hepatitis）由多種嗜肝）由多種嗜肝病毒引起病毒引起l以肝臟炎癥和壞死病變為主的一組傳染病以肝臟炎癥和壞死病變為主的一組傳染病l主要通過口或體液而傳播主要通過口或體液而傳播l主要表現：疲乏、食欲減退、肝腫大、肝主要表現：疲乏、食欲減退、肝腫大、肝功能異常功能異常l部分病例：黃疸，無癥狀感染常見部分病例：黃疸，無癥狀感染常見l甲肝和戊肝主要表現為急性肝炎甲肝和戊肝主要表現為急性肝炎l乙、丙、丁肝：慢性肝炎乙、丙、丁肝：慢性肝炎肝硬化肝硬化重肝重肝/細胞癌細胞癌整理課件整理課件3G?整理課件整理課件4u 微小微小RNA

2、病毒病毒全球只有一個血清型全球只有一個血清型一般只導致急性和無癥狀感染，而一般只導致急性和無癥狀感染，而無慢性感染無慢性感染其抗體具終身免疫力其抗體具終身免疫力整理課件整理課件5HAV掃描電鏡圖掃描電鏡圖整理課件整理課件6整理課件整理課件7電子顯微鏡下的乙肝病毒顆粒電子顯微鏡下的乙肝病毒顆粒整理課件整理課件8整理課件整理課件9HBV基因結構圖基因結構圖pre-S1 pre-S1pre-S2 pre-S2S HBsAgpre-C/C HBeAgC HBcAgP DNAPX HBxAgHBsAgpre-S2pre-S1整理課件整理課件10lmRNA中間體進行逆轉錄缺乏校對酶中間體進行逆轉錄缺乏校對

3、酶lHBV DNA序列易發生突變序列易發生突變lS區突變區突變：HBsAg亞型轉變及血清亞型轉變及血清HBsAg陰性乙肝陰性乙肝lP區突變區突變：HBV復制停止復制停止lX區突變區突變：HBxAg合成障礙合成障礙l前前C區突變區突變：HBeAg陰性抗陰性抗-HBe陽性陽性乙肝乙肝整理課件整理課件11HBsAg envelopePartial double-strand DNAA(n)Infectious HBV particle(-)-DNAmRNAcccDNADNA polymerasereverse transcriptase Envelopedpregenome mRNAInfectio

4、us HBV particle整理課件整理課件12整理課件整理課件13HCV模擬結構圖模擬結構圖整理課件整理課件14HCV 基因結構圖基因結構圖整理課件整理課件15Quasispecies:closely related but nevertheless heterogeneous genomesHCV基因的異質性：準種的概念基因的異質性：準種的概念整理課件整理課件16RNA整理課件整理課件17整理課件整理課件18Epidemiology整理課件整理課件19Source:Viral Hepatitis and Liver Disease 1984;9-22J Infect Dis 1989;1

5、60:887-890FecesSerumSalivaUrine1001021041061081010Body FluidsInfectious Doses per mL整理課件整理課件20EndemicityDiseaseRatePeak Ageof InfectionTransmission PatternsEarly childhood Late childhood/ young adultsYoung adultsHighModerateLowVery lowLow to high HighLowVery lowAdultsPerson to person;outbreaks uncom

6、monPerson to person;food and waterborne outbreaksPerson to person;food and waterborne outbreaksTravelers; outbreaks uncommonHAV的傳播方式的傳播方式整理課件整理課件21 密切生活接觸密切生活接觸(e.g., household contact, sex contact, child day-care centers) 受污染的食物或水源受污染的食物或水源(e.g., infected food handlers) 血液暴露血液暴露 (少見少見)(e.g., inject

7、ion drug use, rarely by transfusion)HAV 傳播方式傳播方式整理課件整理課件22Unknown46%Contact of day-carechild/employee6%Other Contact8%Child/employee inday-care 2%Food- orwaterborneoutbreak 4%Injection drug use6%Sexual orHouseholdContact 14%Men who havesex with men10%Internationaltravel 5%RISK FACTORS ASSOCIATED WIT

8、H REPORTED HEPATITIS A(1990-2000, UNITED STATES)Source: NNDSS/VHSP整理課件整理課件23HBsAg Prevalence8% - High 2-7% - Intermediate 5 years整理課件整理課件33有癥狀的急性感染有癥狀的急性感染慢性感染慢性感染Age at InfectionChronic Infection (%)Symptomatic Infection (%)Birth1-6 months7-12 months1-4 yearsOlder Childrenand Adults0204060801001008

9、06040200HBV感染年齡與臨床結局間的關系感染年齡與臨床結局間的關系整理課件整理課件34Epidemiology整理課件整理課件351a, 1b 2a, 2b, 3a1a, 1b 2a, 2b, 2c, 3a45a1b1b, 61b, 3a1b, 3a3b4Fang JWS et al. Clin Liver Dis. 1997;1:493-514.1a, 1b, 2b, 3a2a最近研究發現：我國HCV流行基因型主要為1，2，3和6型，沒有發現4和5型。大陸地區最常見的為1b和2a，流行率為73.1%和18.5%，其次為3a，6a，3b，6n和1a。3型和6型的地理分布越來越廣。整理課

10、件整理課件3605101520253019651970197519801985199019952000Year% of Recipients InfectedAll volunteer donorsHBsAgDonor Screening for HIV Risk FactorsAnti-HIVALT/Anti-HBcAnti-HCVImproved HCV TestsAdapted from HJ Alter and Tobler and Busch, Clin Chem 1997整理課件整理課件38HDV PrevalenceHighIntermediateLowVery LowNo Da

11、taTaiwanPacific IslandsEpidemiology整理課件整理課件39Epidemiology整理課件整理課件40 大多數爆發流行與被糞便污染的水源有大多數爆發流行與被糞便污染的水源有關關 人與人之間很少傳播人與人之間很少傳播 發達國家的病例往往與跨國旅行有關發達國家的病例往往與跨國旅行有關 Epidemiology整理課件整理課件41Source ofvirusfecesblood/blood-derivedbody fluidsblood/blood-derivedbody fluidsblood/blood-derivedbody fluidsfecesRoute o

12、ftransmissionfecal-oralpercutaneouspermucosalpercutaneouspermucosalpercutaneouspermucosalfecal-oralChronicinfectionnoyesyesyesnoPreventionpre/post-exposureimmunizationpre/post-exposureimmunizationblood donorscreening;risk behaviormodificationpre/post-exposureimmunization;risk behaviormodificationens

13、ure safedrinkingwaterEpidemiology整理課件整理課件42: 起病急起病急;發熱乏力象感冒發熱乏力象感冒;消化癥狀更突消化癥狀更突出出; 納差、厭油、惡心、嘔吐、上腹痛、肝區痛、納差、厭油、惡心、嘔吐、上腹痛、肝區痛、腹瀉、尿色加深腹瀉、尿色加深; 本期持續本期持續121日，平均日，平均57日日 : 熱退黃疸現，癥狀有所減，肝大有壓痛熱退黃疸現，癥狀有所減，肝大有壓痛l持續持續26周周:黃疸消退，癥狀減輕或消失，肝、脾回黃疸消退，癥狀減輕或消失，肝、脾回縮縮,肝功能恢復正常肝功能恢復正常l持續持續2周至周至4個月個月;總病程約總病程約24個月個月整理課件整理課件43

14、整理課件整理課件44整理課件整理課件45整理課件整理課件46整理課件整理課件47整理課件整理課件48整理課件整理課件49l輕度輕度：病情較輕，癥狀不明顯：病情較輕，癥狀不明顯,生化指標生化指標僅僅1-2項輕度異常項輕度異常l中度中度：癥狀、體征、實驗室檢查居于輕：癥狀、體征、實驗室檢查居于輕度和重度之間度和重度之間l重度重度：有明顯或持續的肝炎癥狀，伴有：有明顯或持續的肝炎癥狀，伴有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣或肝脾腫大肝病面容、肝掌、蜘蛛痣或肝脾腫大,無無門脈高壓門脈高壓,白蛋白白蛋白32g/L、膽紅素、膽紅素、PTA40%-60%(三項之一三項之一) 整理課件整理課件50l4個期，即免疫耐受期、

15、免疫清除期、非活動或低（非）復制期和再活動期。整理課件整理課件51整理課件整理課件52整理課件整理課件53整理課件整理課件54l乙肝乙肝/丙肝起病緩，常無發熱丙肝起病緩，常無發熱l丙肝黃疸發生率及丙肝黃疸發生率及ALT升高程度較乙肝為低，但慢升高程度較乙肝為低，但慢性化達性化達70- 80,常見肝外表現常見肝外表現l甲肝甲肝/戊肝發熱常見戊肝發熱常見l戊肝淤膽癥狀及病情較甲肝重，尤其是妊娠后期戊肝淤膽癥狀及病情較甲肝重，尤其是妊娠后期戊肝部分病例可轉變為慢性肝炎？戊肝部分病例可轉變為慢性肝炎？l丁肝丁肝協同感染協同感染: 少見，與少見，與HBV同時感染，病情輕，同時感染，病情輕，5%轉轉為慢性

16、為慢性重疊感染：在重疊感染：在HBV感染基礎上感染感染基礎上感染HDV，病情重，病情重,70轉為慢性轉為慢性 整理課件整理課件55黃疸黃疸 JAUNDICE整理課件整理課件56整理課件整理課件57蜘蛛痣蜘蛛痣 spider angioma 整理課件整理課件58慢性肝炎的實驗室檢查指標慢性肝炎的實驗室檢查指標:Feature mild moderate severeALTand/or AST(IU/L) 3 3 3BIL(umol/L) 2 25 5ALB(g/L) 35 3532 32A/G 1.4 -EP(%) 21 2126 26PTA(%) 70 7060 6040CHE (U/L) 5

17、400 54005400 4500整理課件整理課件59l急重肝急重肝(暴發性肝炎暴發性肝炎):急黃肝起病，于發急黃肝起病，于發病病10日內發生明顯肝性腦病日內發生明顯肝性腦病(II度度)黃疸急劇加深、肝界縮小、腦水腫及明黃疸急劇加深、肝界縮小、腦水腫及明顯出血傾向，一般無腹水顯出血傾向，一般無腹水l亞重肝：亞重肝：急黃肝起病，于發病急黃肝起病，于發病11日日-8周陷周陷入肝衰竭入肝衰竭l慢重肝：慢重肝：擬似亞急重肝，在慢肝或活動擬似亞急重肝，在慢肝或活動性肝硬化基礎上惡化而成性肝硬化基礎上惡化而成整理課件整理課件60l國外國外: PTA40%、膽紅素、膽紅素171mol/L, 肝肝性腦病性腦病

18、度度l急性肝衰竭急性肝衰竭（AHF）：起病后）：起病后4周內出現周內出現的肝衰竭的肝衰竭l亞急性肝衰竭亞急性肝衰竭（SHF）:起病后起病后4周于周于6個個月發生的肝衰竭月發生的肝衰竭整理課件整理課件61l較長期（較長期（24個月）肝內梗個月）肝內梗阻性黃疸阻性黃疸l皮膚瘙癢、糞便顏色變淺、肝皮膚瘙癢、糞便顏色變淺、肝腫大、腫大、ALP及及GGT 整理課件整理課件62整理課件整理課件63實驗室檢查分析實驗室檢查分析:THE LAB整理課件整理課件64lALT(GPT)存在于細胞漿存在于細胞漿升高升高2倍有診斷價值倍有診斷價值l酶膽分離酶膽分離：重肝黃疸迅速加深而：重肝黃疸迅速加深而ALT反而下降

19、反而下降機理：肝細胞大量壞死，機理：肝細胞大量壞死，ALT生成生成耗竭耗竭lAST(GOT)存在于細胞器存在于細胞器(線粒體線粒體),特異性較特異性較ALT為低為低 整理課件整理課件65l凝血酶原主要由肝合成凝血酶原主要由肝合成l肝損害程度判斷最特異的指標肝損害程度判斷最特異的指標l凝血酶原活動度凝血酶原活動度(PTA) 40提提示重肝或肝衰竭示重肝或肝衰竭lPTA如何計算如何計算?整理課件整理課件66l肝臟合成白蛋白功能下降致其濃度下降肝臟合成白蛋白功能下降致其濃度下降l肝臟對來自門靜脈的抗原性物質處理能力降低肝臟對來自門靜脈的抗原性物質處理能力降低 后者刺激免疫系統產生大量后者刺激免疫系統

20、產生大量Ig而導致球蛋白而導致球蛋白l結果：結果：白球（白球（AG）比值下降，甚至倒置）比值下降，甚至倒置l蛋白電泳可印證蛋白電泳可印證AG比值，靈敏反映比值，靈敏反映球蛋白球蛋白百分比百分比l有助于慢性肝炎和肝硬化診斷有助于慢性肝炎和肝硬化診斷l重肝發病重肝發病2周內白蛋白低常不明顯，為什么？周內白蛋白低常不明顯，為什么？ 整理課件整理課件671 IU/mL5.6 copies/mL整理課件整理課件68Chen CJ et al JAMA 2006;295:整理課件整理課件69 012345678910111213WeekResponseClinical illnessALTIgMIgGHA

21、V in stoolInfectionViremiaHAV感染過程中臨床指標的變化感染過程中臨床指標的變化整理課件整理課件70SymptomsHBeAganti-HBeTotal anti-HBcIgM anti-HBcanti-HBsHBsAg0481216202428323652100急性急性HBV感染過程中臨床指標的變化感染過程中臨床指標的變化weeks after exposureTiter整理課件整理課件71IgM anti-HBcTotal anti-HBcHBsAgAcute(6 months)HBeAgChronic(Years)anti-HBe048 12 16 20 24

22、28 32 3652Years慢性慢性HBV感染過程中臨床指標的變化感染過程中臨床指標的變化weeks after exposureTiterSymptoms +/-Time after xposureTiteranti-HCVALTNormal01234561234YearsMonthsHCV RNA 急性急性HCV感染過程中臨床指標的變化感染過程中臨床指標的變化Symptoms +/-Time after xposureTiteranti-HCVALTNormal01234561234YearsMonthsHCV RNA 慢性慢性HCV感染過程中臨床指標的變化感染過程中臨床指標的變化整理課

23、件整理課件74anti-HBsSymptomsALT ElevatedTotal anti-HDVIgM anti-HDVHDV RNAHBsAgTypical Serologic CourseTime after Exposure整理課件整理課件75TiterJaundiceSymptomsALTTotal anti-HDVIgM anti-HDVHDV RNAHBsAgTime after Exposure整理課件整理課件76TiterSymptomsALTIgG anti-HEVIgM anti-HEVVirus in stool012345678910111213Weeks after

24、 Exposure急性急性HEV感染過程中臨床指標的變化感染過程中臨床指標的變化整理課件整理課件77影像學資料影像學資料: : 超聲成像超聲成像整理課件整理課件78with no contrast enhancementwith arterial phase contrast enhancement with venous phase contrast enhancement影像學資料影像學資料: CT: CT整理課件整理課件79慢性病毒性肝炎慢性病毒性肝炎肝活檢與病理學資料肝活檢與病理學資料整理課件整理課件80整理課件整理課件81肝活檢與病理學資料肝活檢與病理學資料整理課件整理課件82l尚缺

25、乏特效治療尚缺乏特效治療l以適當休息、合理營養為主、以適當休息、合理營養為主、藥物療法為輔藥物療法為輔l避免飲酒及使用對肝臟有害的避免飲酒及使用對肝臟有害的藥物藥物l用藥宜簡不宜繁用藥宜簡不宜繁 整理課件整理課件83整理課件整理課件84 HBV ReplicationTimeDetectionLevel(60 Iu/mL)APASL guideline 2008.Short-term treatment goalinitial response-HBV DNA suppression- HBeAg seroconversion-ALT normalizationLong-term treatm

26、ent goaldurable response-Prevent hepatic decompensation-Reduce or prevent progression to cirrhosis and/or HCC-Prolong survival整理課件整理課件85l單一抗病毒作用單一抗病毒作用l維持緩解維持緩解l免疫調節和抗病免疫調節和抗病毒雙重模式毒雙重模式l有限的療程有限的療程抗病毒為主治療抗病毒為主治療拉米夫定拉米夫定阿德福韋阿德福韋恩替卡韋恩替卡韋替比夫定替比夫定替諾福韋替諾福韋基于免疫調節的治療基于免疫調節的治療普通普通IFN聚乙二醇干擾素聚乙二醇干擾素alfa-2a (40

27、KD)Interferon alfa: 300500 MU ,qod or 3x/wk,IH, for 612 monthesPEG-IFN alfa: 180ug/week for at least 6 monthes Lamivudine : 100mg qd for at least 2 yearAdefovir dipivoxil :10mg qd at least 2 yearEntecavir :0.5mg qd at least 2 yearTelbivudine: 600mg qd at least 2 year整理課件整理課件87慢性乙肝治療策略慢性乙肝治療策略Strateg

28、y according to stage & immunoreactivityChronic hepatitis(慢性肝炎慢性肝炎)Early Cirrhosis(早期肝硬化早期肝硬化)Chronic hepatitis,HIV, Dialysis, Transplants(慢性肝炎慢性肝炎,HIV,透析透析,移植移植)Advanced cirrhosis(晚期肝硬化晚期肝硬化)IFN (干擾素干擾素)Nucleoside analogues(核苷類似物核苷類似物)整理課件整理課件88Adapted from Liaw. Semin Liver Dis 2005; 25:4047; L

29、iaw et al. N Eng J Med 2004; 351:15211531Wild-type (n = 221)Time after randomisation (months)0510152025061218243036Percentage of patients with disease progressionPlacebo (n = 215)5%21%M204I/V mutations (n = 209, 49%) 13%整理課件整理課件89l病程短者優于病程長者病程短者優于病程長者l肝炎活動（肝炎活動（ALT異常）優于肝炎靜息者異常）優于肝炎靜息者lHBV DNA低水平優于高水

30、平者低水平優于高水平者l女性優于男性女性優于男性l成年期感染優于幼兒期感染成年期感染優于幼兒期感染l無肝硬化者優于已有肝硬化者無肝硬化者優于已有肝硬化者l抗抗-HBe陽性慢肝療效差，宜加大劑量陽性慢肝療效差，宜加大劑量l主張聯合療法（主張聯合療法（IFN+日達仙、日達仙、IFN+單單磷酸阿糖腺苷、磷酸阿糖腺苷、IFN+拉米夫定）拉米夫定） 整理課件整理課件90PEG-IFN 5 MIU subcutaneouslyRIBAVIRIN 1000 or 1200 mg/day 888治療原則的患者，即堅持治療原則的患者，即堅持80%以上佩樂以上佩樂能推薦劑量、能推薦劑量、80%以上以上RBV的初始

31、劑量及的初始劑量及80%以上的推薦療程，以上的推薦療程，PPV和和NPV分別為分別為80%和和100%。中國大陸丙肝患者，和干擾素高應答相關的中國大陸丙肝患者，和干擾素高應答相關的IL-28B基因型主要是基因型主要是rs12979860CC亞型，占亞型，占85。提示提示PEG-干擾素聯合利巴韋林可獲得很高干擾素聯合利巴韋林可獲得很高SVR。 整理課件整理課件91（RGT原則）原則）整理課件整理課件92l抗病毒治療是基礎抗病毒治療是基礎l治療首選強效、快速藥物治療首選強效、快速藥物整理課件整理課件93l早期治療是提高存活率的關鍵早期治療是提高存活率的關鍵l新鮮冰凍血漿（新鮮冰凍血漿（FFP）、白

32、蛋白或）、白蛋白或冷沉淀（含凝血因子及纖維連接蛋冷沉淀（含凝血因子及纖維連接蛋白）白）l保證營養供給：保證營養供給：1 500-2 000大卡大卡/日日, 中長鏈脂肪乳劑靜滴中長鏈脂肪乳劑靜滴?l糾正低血糖、低鈉、低鉀、缺氧及糾正低血糖、低鈉、低鉀、缺氧及堿中毒等堿中毒等 整理課件整理課件94l門冬氨酸鉀鎂門冬氨酸鉀鎂促進肝細胞代謝，改促進肝細胞代謝，改善肝功能、降低膽紅善肝功能、降低膽紅素及維持電解質平衡素及維持電解質平衡l還原型谷胱甘肽還原型谷胱甘肽（泰（泰特、古拉定）特、古拉定）活性基團活性基團SH鍵可參鍵可參與解毒和抗氧化反應與解毒和抗氧化反應l前列腺素前列腺素E1（PGE1）提高肝細

33、胞內提高肝細胞內cAMP水水平而抑制磷酸脂酶對平而抑制磷酸脂酶對肝細胞的破壞肝細胞的破壞抑制內毒素誘導單核抑制內毒素誘導單核巨噬細胞釋放巨噬細胞釋放TNF通過蛋白激酶系統解通過蛋白激酶系統解除核內組蛋白對除核內組蛋白對DNA合成的阻遏，促進肝合成的阻遏，促進肝細胞再生細胞再生拮抗血栓素，擴張小拮抗血栓素，擴張小血管，改善肝、腎循血管，改善肝、腎循環環整理課件整理課件95l人胎肝細胞（人胎肝細胞（FLC）懸液）懸液l肝細胞生長因子肝細胞生長因子(HGF)和肝細胞生長刺激物和肝細胞生長刺激物質（質（HSS） 通過刺激通過刺激DNA合成而促進肝細胞再生合成而促進肝細胞再生抑制內毒素誘導單核巨噬細胞釋

34、放抑制內毒素誘導單核巨噬細胞釋放TNFl免疫調節劑免疫調節劑:胸腺肽胸腺肽1（日達仙）（日達仙）l抗病毒藥物抗病毒藥物:拉米夫定等拉米夫定等 試用于重型肝炎試用于重型肝炎HBV復制活躍者獲初步療效復制活躍者獲初步療效 整理課件整理課件96l降低血氨降低血氨l口服乳果糖漿或氟哌酸口服乳果糖漿或氟哌酸l谷氨酸鹽不易透過血腦屏障，且易堿化血液谷氨酸鹽不易透過血腦屏障，且易堿化血液,趨趨于不用于不用l氫氯精氨酸解氨的能力有限，但可糾正堿中毒氫氯精氨酸解氨的能力有限，但可糾正堿中毒l乙酰谷氨酰胺易透過血腦屏障乙酰谷氨酰胺易透過血腦屏障l對抗假性神經遞質對抗假性神經遞質 左旋多巴對肝性腦病有效左旋多巴對肝性腦病有效而對預后無改善，現已少用而對預后無改善，現已少用l富含支鏈氨基酸制劑富含支鏈氨基酸制劑: 早期應用療效較佳早期應用療效較佳l防治腦水腫防治腦水腫l限制水的輸入量限制水的輸入量l用用20%甘露醇甘露醇整理課件整理課件97l氫離子受體拮抗劑甲氰咪胍、雷尼替丁，氫離子受體拮抗劑甲氰咪胍、雷尼替丁，或氫泵抑制劑洛賽克或氫泵抑制劑洛賽克l靜注維生素靜注維生素K1、凝血酶原復合物和多、凝血酶原復合物和多次輸新鮮血液次輸新鮮血液l冰鹽水洗胃冰鹽水洗胃l去甲腎上腺素去甲腎上腺素8mg溶于溶于10%GS中持續中持續胃管滴入胃管滴入l生長