1、學 員： 朱 焱專 業： 心血管同型半胱氨酸代謝與基因多態性使用數據庫：CNKI，PUBMED檢索詞：同型半胱氨酸，高同型半胱氨酸血癥，代謝酶，基因多態性，葉酸，homocysteine，Risk factors檢索年限：2000年-2013年檢索文獻數目：45篇使用文獻數目： 7篇Hcy的代謝同型半胱氨酸 （Hcy）概述Hcy代謝酶的基 因多態性 小 結目錄同型半胱氨酸（Hcy）概述 同型半胱氨酸（Hcy）是一種含硫氨基酸，是蛋氨酸循環的中間產物。蛋氨酸循環(食物)一碳單位 參與人體內重要物質的合成S-腺苷甲硫氨酸脫甲基S-腺苷同型半胱氨酸脫腺苷Hcy同型半胱氨酸（Hcy）概述 Hcy代謝障

2、礙，在體內蓄積，使得Hcy濃度持續高于正常值高限，即稱為高同型半光酸血癥（即HHcy）。Hcy的正常參考值隨測定方法和種族人群的不同而有所不同，目前普遍接受成人正常空腹血漿Hcy濃度： 正常值：515mol/L，平均值為10mol/L 輕度HHcy： 1530mol/L 中度HHcy：30100mol/L 重度HHcy：大于100mol/L同型半胱氨酸（Hcy）概述 損傷血管內皮功能 致血栓的作用 致脂肪、糖、蛋白質代謝紊亂 參與炎性反應，引起動脈粥樣硬化發展 參與免疫反應 今年來國內外大量研究表明，HHcy是心血管系統的獨立危險因素。Hcy是心血管危險的始動因子，Hcy水平和心血管病嚴重程度

3、呈正相關，HHcy致心血管病的機制1。1王玫,李霞.高同型半胱氨酸血癥與心腦血管疾病關系的研究進展J.醫學綜述,2010,16(22):3444-3447.思 考同型半胱氨酸為什么會在體內蓄積？主要涉及到遺傳、營養、藥物、種族、性別與年齡、腎功能等因素。 Hcy代謝障礙代謝障礙代謝酶的基 因多態性葉酸和維生素 B12 的缺乏HHcy2Ducloux,Motte G,Laws ER,et al. Serum total homocysteine and cardiovascular disease occurrence in chronic, stable renal transplant re

4、cipients: a prospective studyJ.AM Soc Nephrol,2000,11(1):134-137. Hcy的代謝同型半胱氨酸（Hcy）概述Hcy代謝酶的基 因多態性 小 結目錄Hcy代謝酶的基因多態性 多態性（polymorphism）是指在一個生物群體中，同時和經常存在兩種或多種不連續的變異型或基因型（genotype）或等位基因（allele），亦稱遺傳多態性（genetic polymorphism）或基因多態性。基因背景不僅在決定個體對疾病的易感上起重要作用，而且還與疾病的發生、發展有著密切的關系。 正常人體內Hcy含量很少，多種原因可引起Hcy在體內的

5、蓄積，其中遺傳因素主要是由于Hcy代謝過程中幾種關鍵酶： 二甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR） 蛋氨酸合成酶（MS） 蛋氨酸合成還原酶（MTRR） 胱硫醚-合成酶（CBS）這些酶的缺陷或基因突變使其活性下降，引起HHcy。 Hcy代謝酶的基因多態性Hcy代謝酶的基因多態性代謝酶基因突變位點對血漿Hcy濃度的影響HHcy與疾病的相關性二甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）MTHFR677位點C/T突變較為常見升高代謝酶發生C667T基因位點突變與心肌梗死的發生有密切關系蛋氨酸合成酶（MS）第2756位堿基A/G較為常見升高MS基因多態性與神經管缺陷、腦卒中、冠心病等多種疾病的發生、發展有一定的相關性蛋

6、氨酸合成還原酶 （MTRR）A66G位點的突變，產生AA，AG，GG基因型升高該代謝酶的基因多態性與心血管系統疾病相關，并有明顯的種族差異胱硫醚-合成酶（CBS）C883T，G929A兩個位點突變較常見升高冠狀動脈粥樣硬化3盧冬.同型半胱氨酸及其代謝酶基因多態性與心血管病關系的研究進展J.臨床醫學與臨床,2012,9(7):844,845. Hcy代謝酶的基因多態性 二甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）：迄今共報道了16種突變類型，最常見的突變是MTHFR677位點C/T突變。影響Hcy的最主要的代謝途徑再甲基化途徑。此過程中需要5-甲基四氫葉酸作為甲基供體，而5-甲基四氫葉酸要由5，10-甲基

7、四氫葉酸在MTHFR的作用下生成。 有文獻報道，當引起高Hcy血癥的病因存在，最佳治療為去除病因。當HHcy病因是由于患者攜帶亞甲基四氫葉酸還原酶677TT基因型時，后者活性的下降導致Hcy水平升高，口服5-甲基四氫葉酸是比較好的選擇，因為該藥物不需要亞甲基四氫葉酸還原酶來激活發揮作用3。4丁躍有.高同型半胱氨酸血癥的葉酸干預J.國際心血管病雜志,2009,36(6):379-381. Hcy的代謝同型半胱氨酸（Hcy）概述Hcy代謝酶的基 因多態性 小 結目錄Hcy的代謝 葉酸又稱蝶酰谷氨酸，是一種水溶性的B族維生素，人體自身不能合成，需要外源補充，只能通過小腸上端吸收。 葉酸主要的生理功能

8、是生化反應中轉移一碳單位，即某些氨基酸在分解過程中產生的含有一個碳原子的基團，如甲基、亞甲基、次甲基等，為核苷酸單位合成DNA和RNA提供一碳單位4。在葉酸還原酶的作用下葉酸甲基化生成二氫葉酸，再甲基化后生成四氫葉酸，四氫葉酸是葉酸的活性形式，是一碳單位的載體，參與DNA和RNA的嘌呤、嘧啶的合成。 5薛琴.葉酸及一碳單位代謝與疾病關系的研究進展J.醫學綜述, 2013,19(16):2883-2886. Hcy的代謝 Hcy在細胞內的代謝主要通過3種途徑，需要MTHFR、MS、MTRR和CBS等酶的參與，具體代謝途徑為： 絲氨酸在CBS催化下，以維生素B6為輔因子，生成胱硫醚和水，胱硫醚進一

9、步裂解為胱氨酸和-丁酮酸。 在MS催化下，以維生素B12為輔酶，5-甲基四氫葉酸為甲基供體，生成甲硫氨酸，但5-甲基四氫葉酸必須在MTHFR的作用下由四氫葉酸還原而來 直接釋放到細胞基質外。 Hcy的代謝 葉酸參與到Hcy的代謝過程，各種原因所致的葉酸缺乏都可以使同型半胱氨酸水平升高，血管內皮功能紊亂，使心腦血管疾病的發病風險升高，最終導致心腦血管疾病的發生。 流行病學資料證實血漿Hcy是心血管疾病的獨立危險因素。目前共識是中、重度HHcy與動脈粥樣硬化血栓形成及血栓事件密切相關，應該給予葉酸和維生素B12積極治療。 但也有反對的聲音，國內有人對葉酸、B族維生素干預血漿同型半胱氨酸水平對心血管

10、事件影響進行了綜述，得出結論顯示葉酸（無論是大劑量還是小劑量）、維生素B6和維生素B12可以降低Hcy的水平，但并不能逆轉動脈粥樣硬化的發展，而且不能降低主要心血管事件的發生率。相反，對已經有心臟病發作史的患者可能有害5。 6趙剛,齊超.葉酸、B族維生素干預血漿同型半胱氨酸水平對心血管事件影響的研究進展J.中國當代醫藥,2010,17(18):19-21. Hcy的代謝Hcy的代謝 2010年中國卒中一級預防指南中提出6：HHcy的防治推薦意見： （1）普通人群（非妊娠、非哺乳期）應通過使用蔬菜、水果、豆類、肉類、魚類和加工過的強化谷類滿足每日推薦攝入量葉酸（400g/L），維生素B6（1.7

11、mg/L），維生素B12（2.4g /d），可能有助于降低卒中的發病風險（級推薦，C類證據）。（2）已診斷為高同型半胱氨酸血癥的患者，可給予葉酸和B族維生素治療預防缺血性卒中，但有效性尚未得到充分證實（級推薦，B類證據）7中華醫學會神經病學分會血管病學組.中國卒中一級預防指南2010版J.中華神經科雜志,2011,44(4):282-288. Hcy的代謝同型半胱氨酸（Hcy）概述Hcy代謝酶的基 因多態性 小 結目錄小 結 Hcy的代謝需要葉酸、維生素B12等物質的參與，當這些物質缺乏時，代謝途徑發生障礙，Hcy就會在體內堆積，表現為血漿Hcy濃度升高；另外，Hcy代謝相關酶的基因發生突變或遺傳缺陷產生基因多態性時，可導致酶活性的降低，影響Hcy在體內的代謝途徑，減少Hcy清除，造成HHcy。