SEPSIS 3.0新定義，新標(biāo)準(zhǔn)，新思考,SEPSIS已高度重視死亡率無(wú)明顯減少 20% 70%發(fā)病率仍不斷增加 2倍，4倍臨床治療無(wú)革命性突破重大威脅和挑戰(zhàn),達(dá)摩克利斯之劍,Epidemiology and microbiology of sepsis in mainland China in the first decade of the 21st century,International Journal of Infectious Diseases.2015,31:914,SEPSIS定義不斷更新,1991,1904,初級(jí)認(rèn)識(shí),SEPSIS 1.0 (ACCP/SCCM),Sepsis（INF+SIRS)Severe sepsisSeptic Shock,SEPSIS 2.0 (ACCP/ESICM/SCCM/ATS/SIS),2001,symptom+signs 標(biāo)準(zhǔn)復(fù)雜 未廣泛應(yīng)用,2016,organ dysfunctionassociated with infection,SEPSIS 3.0 (ESICM/SCCM),膿毒癥新定義： Sepsis is life-threatening organ dysfunction caused by a dysregulated host response to infection. 感染引起的宿主反應(yīng)失調(diào)所導(dǎo)致的致命性器官功能障礙。,膿毒癥休克新定義： Septic shock is a subset of sepsis in which underlying circulatory and cellular/metabolic abnormalities are profound enough to substantially increase mortality. 膿毒癥的組成部分，表現(xiàn)為循環(huán)和細(xì)胞/代謝異常，足以顯著增加死亡率。,sepsis-related organ failure assessment（SOFA),膿毒癥新的診斷標(biāo)準(zhǔn)： SOFA 2分（ICU） qSOFA R22,GCS13，SB100mmHg（非ICU,快速床旁)膿毒癥休克新的診斷標(biāo)準(zhǔn)： 積極容量復(fù)蘇后，需要血管收縮藥維持MAP65mmHg,血乳酸2mmol/L,SEPSIS治療指南不斷完善,2012,2002,2003,2008,對(duì)SEPSIS本質(zhì)認(rèn)識(shí)，只看到冰山一角,SIRS，SIRS,SEPSIS 不僅僅是炎癥 根本問(wèn)題：內(nèi)穩(wěn)態(tài)紊亂，功能障礙,SIRS 能說(shuō)再見(jiàn)嗎？NO對(duì)感染產(chǎn)生的適應(yīng)性反應(yīng)，無(wú)損傷性存在，但不作為SEPSIS診斷標(biāo)準(zhǔn)在發(fā)生炎性風(fēng)暴同時(shí)，激活人體靶向免疫SEPSIS新定義中宿主反應(yīng)失調(diào)包含了炎癥反應(yīng)的失衡,全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS） 促炎介質(zhì)：TNF、IFN、IL-1、IL-6、IL-8、PAF、 ADP、 LTB4、TXA2、PF3-4、P選擇素、L選擇素等代償性抗炎反應(yīng)綜合征（CARS） 抑炎介質(zhì)：IL-4、IL-10、IL-11、可溶性TNF- 受體、TGF-、NO 單核細(xì)胞HLA-DR表達(dá)率30%可診斷失代償性炎癥反應(yīng)綜合征（MARS） 持續(xù)性炎癥、免疫抑制及高分解代謝綜合癥 （PICS）,炎癥反應(yīng)的幾個(gè)概念,免疫抑制,免疫失衡,早期MOD,SURGICAL INFECTIONS, 2016,17(2):167,PICS是MOF新的表現(xiàn)形式,J Adv Nutr Hum Metab. 2015 ， 1(1):19,PICS標(biāo)準(zhǔn),Pathogenic Microbesinfection,dysregulated host response,septic shock MODS,acute stage,Persistent InammationImmunosuppressionCatabolism,PICS,SEPSIS:存在持續(xù)炎癥反應(yīng)、免疫、代謝失衡,MitochondriaCoagulationImmuneEndotheliumMicrocirculation,dysfunction,Excessive inflammation,Immune suppression,Immune suppression,Imbalance,organ dysfunction,Crit Care Med 2014; 42:771780,CD4、CD8 T淋巴細(xì)胞變化,CD4、CD8 T淋巴細(xì)胞隨著膿毒癥的發(fā)展，逐漸減少,Crit Care Med 2014; 42:771780,IL-6逐日減少（7.8pg/ml/day）IL-10逐日增加（4pg/ml/day）,Crit Care Med 2014; 42:771780,炎癥介質(zhì)IL-6和IL-10的變化,炎癥-凝血回路是SEPSIS發(fā)展的重要環(huán)節(jié),關(guān)鍵的5個(gè)環(huán)節(jié)：1.內(nèi)毒素誘導(dǎo) 2.炎性介質(zhì)釋放 3.內(nèi)皮細(xì)胞損傷 4.凝血功能障礙 5.組織氧化應(yīng)激缺血損傷,Crit Care 2010;5(suppl2):S7-S12,炎癥和凝血，天生一對(duì)，不可分割,SEPSIS:微循環(huán)功能失調(diào),CCM 2009;37:291-304,Key Point,Critical Care 2006, 10:221,Healthy volunteer,Sepsis,Complete stasis,Stasis / high flow,1.為什么如此多的藥物及治療方法對(duì)SEPSIS無(wú)效？SSC指南還管用嗎？2.有無(wú)新的有效治療策略？3.未來(lái)在增加SEPSIS救治成功機(jī)會(huì)上能做點(diǎn)什么？,New Strategies for Effective Therapeutics in Critically Ill Patients. JAMA.2016;315(8):747-748.,膿毒癥新定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)是優(yōu)化臨床診治的必然要求，能否推動(dòng)治療策略上的新思考？,SEPSIS是一個(gè)病理生理極為復(fù)雜的綜合癥 如何早期診斷和評(píng)估宿主的反應(yīng)性十分重要可用的實(shí)驗(yàn)室診斷和床旁診斷炎癥的評(píng)估免疫的評(píng)估凝血的評(píng)估內(nèi)皮細(xì)胞功能的評(píng)估微循環(huán)的評(píng)估,新的思考,炎癥對(duì)傳統(tǒng)凝血相關(guān)檢測(cè)的影響ACT 延長(zhǎng)抗凝血酶 減少D-二聚體 升高纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP) 升高纖維蛋白原 升高,炎癥的評(píng)估全血細(xì)胞纖維蛋白原CRPACTPCTTNF-、IL-1、IL-6、IL-4、IL-10內(nèi)毒素,免疫的評(píng)估淋巴細(xì)胞總數(shù)單核細(xì)胞HLA-DRCD4、CD8、CD4/CD8,內(nèi)皮細(xì)胞功能評(píng)估游離血栓調(diào)節(jié)蛋白 sTM游離組織因子 sTF游離E選擇素循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞多糖包被,發(fā)生膿毒癥后1-3天。數(shù)周之后（PICS）。,Immunosuppression in sepsis: a novel understanding of thedisorder and a new therapeutic approach.Lancet Infect Dis. 2013 March ;13(3): 260268.,趁“ ”,膿毒癥死亡高峰,免疫調(diào)理治療,患者免疫狀態(tài),尋找免疫治療時(shí)機(jī),合適的藥物進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)的治療,早期？后期？,抗炎反應(yīng)為主？抑炎反應(yīng)為主？,增強(qiáng)免疫？抑制免疫？,？,患者時(shí)機(jī)藥物劑量療程,抑制早期SIRS是否能減少死亡率？,早期感染更加難以控制；延長(zhǎng)后期免疫受抑制的時(shí)間；增加院內(nèi)二重感染的發(fā)生率；抑制SIRS后，死于免疫抑制發(fā)生率升高；,針對(duì)SIRS還是CARS?,Crit Care Med 2014; 42:771780,結(jié)論：針對(duì)CARS，可能可以減少住院天數(shù)和降低死亡率。,早期針對(duì)CARS，增強(qiáng)免疫改善預(yù)后,常用增強(qiáng)免疫藥物GM-CSF（粒細(xì)胞集落刺激因子） 明顯增加TNFa水平Thymosin alpha-1（胸腺肽a-1） 快速恢復(fù)mHLA-DRInterleukin 7 (IL-7)Anti-programmed death-1（Anti-PD-1）,Application of Antibiotic Pharmacodynamics and Dosing Principles inPatients With Sepsis. CriticalCareNurse ，2016，l 36（2）：22,抗生素治療,抗生素不能清除內(nèi)毒素，甚至誘導(dǎo)炎性介質(zhì),中醫(yī)“菌毒炎”并治的學(xué)說(shuō)是膿毒癥治療的辯證思維,39,本研究表明：血必凈注射液能夠有效治療嚴(yán)重膿毒癥引起的彌散性血管內(nèi)凝血，并可改善嚴(yán)重膿毒癥合并彌散性血管內(nèi)凝血患者的短期預(yù)后，其機(jī)制可以用內(nèi)皮保護(hù)作用來(lái)解釋?zhuān)⑶抑饕Q于增加血小板數(shù)量和降低凝血酶原時(shí)間。,Genfa L, Jiang Z, et al. The screening and isolation of an effective anti-endotoxin monomer from Radix Paeoniae Rubra using affinity biosensor technology. Int J Immunopharmacol. 2005; 5: 1007-101718. 呂根法等 以類(lèi)脂A為靶點(diǎn)應(yīng)用生物傳感器技術(shù)篩選抗內(nèi)毒素中草藥 河南科技大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版) 2010; 28(1): 1-4,1、血必凈能拮抗內(nèi)毒素,張萃 丹參酮A等活血化瘀類(lèi)中藥抗內(nèi)毒素作用的篩選 山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào) 2010; 41(7): 621-623許鋒等 丹參及丹參素對(duì)內(nèi)毒素刺激下肝巨噬細(xì)胞分泌細(xì)胞因子影響的動(dòng)態(tài)觀察 中國(guó)危重病急救醫(yī)學(xué) 1996; 8(5): 262-265Wang-Lin J, et al. Paeoniflorin inhibits systemic inflammation and improves survival in experimental sepsis. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology. 2009; 105: 64-71,血必凈有效抑制炎性細(xì)胞的炎癥因子釋放丹參酮能抑制由內(nèi)毒素誘導(dǎo)的TNF-、IL-1的產(chǎn)生【19】丹參素對(duì)內(nèi)毒素刺激分泌的炎性介質(zhì)IL-1、IL-6、TNF-有明顯抑制作用【20】赤芍苷能降低I B激酶活性，從而抑制對(duì)LPS反應(yīng)中的NF-B 通路活性【21】,2、血必凈能抑制炎性介質(zhì),偉等 羥基紅花黃色素A緩解脂多糖誘導(dǎo)家兔白細(xì)胞活化的作用 藥學(xué)學(xué)報(bào) 2011;46 (2): 153157沈傳陸等 丹參對(duì)內(nèi)毒素影響內(nèi)皮細(xì)胞凝血和纖溶功能的作用 中華血液學(xué)雜志 1993; 14(10): 54024. 趙燕等 丹參對(duì)內(nèi)毒素血癥早期中性粒細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞粘附作用的影響 四川大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版) 2004;35(3):320-322,血必凈有效阻止炎性介質(zhì)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的損傷紅花黃色素A抑制PMN活化，阻止白細(xì)胞黏附于內(nèi)皮細(xì)胞誘導(dǎo)其形態(tài)的改變【22】丹參與內(nèi)毒素一起作用于內(nèi)皮細(xì)胞后，內(nèi)皮細(xì)胞表面TF活性和分泌的PAI活性明顯減少， PA 活性顯著增加，而PGI2分泌量無(wú)顯著變化【23】丹參具有抑制內(nèi)毒素血癥早期中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞粘附的作用【24】,3、血必凈能保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞,趙金明等 紅花黃色素抗凝血作用及對(duì)血小板聚集影響的研究 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物科學(xué) 2009; 26(6): 30-32楊銳等 川芎嗪對(duì)凝血-纖溶系統(tǒng)酶活性的影響 同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào) 1995; 24(5): 362-364楊鐵虹等 當(dāng)歸多糖對(duì)凝血和血小板聚集的影響 中藥材 2002; 25(5): 344-345,血必凈有效改善凝血功能紅花黃色素A明顯延長(zhǎng)大鼠血漿TT、PT、APTT，明顯降低Fib含量，顯著抑制由ADP引起的血小板聚集【25】川芎嗪對(duì)凝血過(guò)程中的凝血活酶和凝血酶的生成及活性有明顯抑制作用，能加速或增加尿激酶對(duì)纖溶酶原的激活作用或者增強(qiáng)纖溶酶對(duì)纖維蛋白的降解作用【26】當(dāng)歸多糖能顯著延長(zhǎng)凝血時(shí)間，顯著延長(zhǎng)TT和APTT 【27】,4、血必凈能改善凝血功能,張宇等 紅花黃素抗氧化作用在缺血再灌注損傷中的保護(hù)機(jī)制 中華中醫(yī)藥雜志 2011; 26(10): 2325-2328匡培根等 局灶性缺血再灌注時(shí)丹參對(duì)熱休克蛋白70的影響-免疫細(xì)胞化學(xué)及病理學(xué)研究 卒中與神經(jīng)疾病 1996; 3(2): 61-64肖健等 羥基紅花黃色素A對(duì)大鼠急性腦缺血再灌注后白細(xì)胞介素-1和白細(xì)胞介素-6表 的影響 廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào) 2007; 24(6): 898-899李莉華等 兔腎缺血再灌注損傷時(shí)TNF-、IL-6和bFGF的變化及當(dāng)歸的影響 中國(guó)病理生理雜志 2002; 18(9): 1119-1121,血必凈有效改善缺血損傷，抑制應(yīng)激炎癥反應(yīng)紅花黃色素A主要通過(guò)清除氧自由基、對(duì)NO的調(diào)節(jié)、介導(dǎo)N-甲基-D-天門(mén)冬氨酸受體表達(dá)等途徑實(shí)現(xiàn)抗缺血再灌注損傷的保護(hù)作用【28】丹參可誘導(dǎo)缺血再灌注后組織的HSP70表達(dá)能力【29】紅花黃色素A 能降低再灌注后組織中IL-1、IL-6的表達(dá)【30】當(dāng)歸減輕組織缺血損傷而使TNF-、IL-6產(chǎn)生減少【31】,5、血必凈能改善缺血損傷,張宇等 紅花黃素抗氧化作用在缺血再灌注損傷中的保護(hù)機(jī)制 中華中醫(yī)藥雜志 2011; 26(10): 2325-2328匡培根等 局灶性缺血再灌注時(shí)丹參對(duì)熱休克蛋白70的影響-免疫細(xì)胞化學(xué)及病理學(xué)研究 卒中與神經(jīng)疾病 1996; 3(2): 61-64肖健等 羥基紅花黃色素A對(duì)大鼠急性腦缺血再灌注后白細(xì)胞介素-1和白細(xì)胞介素-6表 的影響 廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào) 2007; 24(6): 898-899李莉華等 兔腎缺血再灌注損傷時(shí)TNF-、IL-6和bFGF